慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展-.ppt

慢性丙型肝炎抗病毒治疗的现状与进展,四川大学华西医院唐红教授,主要内容,慢性丙肝抗病毒治疗的现状慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望,慢性丙肝是可以临床治愈的疾病,主要目标=“治愈”无病毒1无症状阻止疾病进展（坏死/纤维化）,次要目标=延缓/预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2,1.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.,治疗对象,只要确证为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCVRNA阳性也应治疗（需用PEG-IFN）,中国丙肝防治指南,目前临床治疗丙肝的药物,干扰素普通干扰素（IFN）聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素-2b(12KD)聚乙二醇化干扰素-2a(40KD)利巴韦林,联合治疗优于单药治疗PEG-IFN优于普通IFN利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFN或IFN治疗,药物选择,PEG-IFN与利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案,中国丙肝防治指南,各种治疗应答的定义,RVR（快速病毒学应答，4周）、EVR（早期病毒学应答，12周）、治疗结束时病毒学应答（EOT）在治疗结束时检测不出HCVRNA持续性病毒学应答（SVR）在治疗结束随访24周结束时仍旧检测不出HCVRNA反跳在治疗期间检测不出HCVRNA，但是后来又检测出HCVRNA复发在治疗结束时HCVRNA阴性，但是在随访期HCVRNA阳性生化应答血清ALT恢复正常组织学应答随访期结束时组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善2分,1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.,IFN24周8%-12%,PEGIFN48周39%-42%,IFN48周15%-22%,IFN/RBV48周41%-44%,PEGIFN/RBV888原则72%,PEGIFN+RBV61%-66%,PEG干扰素联合利巴韦林是目前的标准治疗方案,丙肝临床研究进展,基因1型患者需要治疗48周,29%,41%,0,20,40,60,SVR(%),80,42%,52%,100,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,n=101118250271,HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346,LD=利巴韦林800mg/天;SD=利巴韦林10001200mg/天,派罗欣180g+利巴韦林10001200mg/天治疗48周是最优化的方案,基因2/3型患者需要治疗24周,84%,79%,81%,80%,n=9614499153,HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,0,20,40,60,SVR(%),80,100,LD=利巴韦林800mg/天;SD=利巴韦林10001200mg/天,基因2/3型患者只要24周疗程，800mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效,86%(n=390),75%(n=184),SVR,“完全剂量”(n=245),65%(n=253),所有患者,14%(n=63),3%(n=3),独特的治疗12周时疗效预测,所有患者*(n=453),阴性预测值=97%,*PCR检测HCVRNA阴性或下降大等于2log,早期病毒学应答*（EVR）,Friedetal.NEJM,2002,347:975-982,Yes,No,治疗12周时的预测结论,12周时的早期病毒学应答科研预测SVR如果取得12周的早期病毒学应答，并保持全量治疗，预期的SVR75%基因1型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治疗或新的方案,聚乙二醇干扰素+利巴韦林800mg/天治疗24周,HCV基因2/3型,治疗48周或RGT,停药或对治疗重新评估,HCVRNA转阴或下降2log,下降97%,80-97%,60-80%,0-60%,总体n=427,EOT率,SVR率,复发率,ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007,利巴韦林累积暴露剂量,P=0.0006,慢性丙型肝炎抗病毒治疗利巴韦林临床用药关键,起始足量争取保量全程使用小幅度减量,主要内容,慢性丙肝抗病毒治疗的现状慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望,RGT个体化治疗策略,RGT-ResponseGuideTherapy应答指导的治疗-对已经开始干扰素抗病毒治疗的患者进行评价和管理,患者的个体差异需要个体化的治疗方案,FerenciP.SeminLiverDis.2004;24:25-31.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Gastroenterology.2002;123:2082-2099.,病毒因素：基因型病毒载量,治疗因素：药物类型患者依从性不良反应处理,宿主因素：应答情况应答快慢应答程度身体状况肥胖肝硬化合并症其他,治疗应答的定义,*RVR=快速病毒学应答*EVR=早期病毒学应答,治疗过程中病毒学应答情况证实了个体差异存在,时间(周),病毒载量,4,8,12,RVR,RVR=快速病毒学应答cEVR=完全早期病毒学应答pEVR=部分早期病毒学应答,HCVRNA阴性(2log10,PEVR,无应答,24,Shiffmanetal,AASLD2008,4.0%,24.0%,26.0%,5.0%,56.0%,62.0%,68.0%,88.0%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,RVR患者,cEVR患者,缓慢病毒应答患者,无EVR应答患者,复发,SVR,HCV-RNA转阴越慢,SVR率越低，复发率越高,个体差异直接影响治疗效果,RGT个体化治疗策略的意义是,SVR是我们追求的治疗目标早期应答模式可以预测SVR固定疗程是导致复发的原因之一,根据不同应答模式采用不同的疗程/不同的剂量以达到更高SVR率,HCVRNA,病毒基因型,治疗应答的病毒预测因素,基线,治疗节点,快速病毒学应答RVR完全早期病毒学应答cEVR,部分早期病毒学应答pEVR其它：第2周第4周第24周,RGT个体化策略基因1型,基因1型12周HCVRNA转阴的意义,MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.,(90/569)16%,(240/569)42%,RVR4周时HCVRNA(),cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,cEVR,87,90,100,基因1型12周HCVRNA转阴的意义,12周内HCVRNA转阴(RVR和cEVR)是获得SVR可靠的预测因子,MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.,(90/569)16%,(240/569)42%,RVR4周时HCVRNA(),cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,cEVR,87,90,100,1、选择合适药物2、保证用药剂量3、维持足够疗程,怎样使更多的患者获得RVR/CEVR？,RGT个体化策略管理:基因1型,RGT个体化策略管理基因1型pEVR/延迟应答患者,12周HCVRNA未转阴的pEVR/延迟应答患者，SVR率将明显下降,(128/569)22%,pEVR无RVR，12周时HCVRNA下降2.0log，但仍为(+),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,27,pEVR,cEVR,87,90,100,(90/569)16%,(240/569)42%,RVR4周时HCVRNA(),cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(),MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.,SVR率,如何提高基因1型pEVR患者的SVR率,复发率升高导致SVR率降低应对策略延长疗程,将基因1型pEVR患者的疗程延长至72周,12,48,72,4,0,Ferencietal.基因1/4型利巴韦林1000/1200mg,48周,72周,48周,72周,48周,72周,RVR,RVR,无应答,周,Bergetal.仅有基因1型利巴韦林800mg,TeraVic-4所有基因型利巴韦林800mg,随机分组,1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10862.Snchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:4513.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390,31,25,pEVR=未达到EVR，在治疗12周时，HCVRNA下降2log10，但HCVRNA水平50IU/mL,25,16,46,46,SVR(%),16%,44%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,TeraVic-4利巴韦林800mg/天,33%,46%,Bergetal利巴韦林800mg/天,52%,69%,Ferencietal利巴韦林1000/1200mg/天,48周,72周,1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086.2.Snchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:451.3.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390,结果,基因1型pEVR患者延长疗程提高SVR率,*包括少量基因4型患者(10%),48周,32%,18%,Ferencietal.*RBV1000/1200mg/天,复发率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,72周,n=170154101998562,29%,21%,Bergetal.RBV800mg/天,48%,26%,TeraVic-4RBV800mg/天,基因1型pEVR患者延长疗程能明显降低复发率,1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086.2.Snchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:451.3.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390,RGT个体化策略管理基因1型无应答患者,1.MacellinP,etal.EASL.April11-15,2007,Spain,Poster613.2.Rochedataonfile.,(90/569)16%,(240/569)42%,(128/569)22%,(111/569)20%,RVR4周时HCVRNA(),12周时HCVRNA下降2.0log，但仍为(+),cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(),SVR率(%),5,0,10,20,30,40,50,60,70,12周下降800000IU/mL),SVR率(%),49,0,10,20,30,40,50,60,70,4周时HCVRNA(+),80,94,88,RVR,HVL,RVR,LVL,90,100,4周时HCVRNA(+)，SVR率有明显的下降,105/215,141/150,229/260,(260/625)42%,(150/625)24%,ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340.,RGT策略：对未获RVR基因2/3型患者延长疗程可提高SVR，降低复发,65,76,24,4,ITT；派罗欣+利巴韦林1000/1200mg/天,SVR,复发,24周,48周,RVR=治疗第4周时，HCVRNA50IU/mL,WillemsB,etal.42ndEASL2007;Abstract8,0,20,40,60,80,100,患者(%),n=,34,37,29,27,RGT个体化策略路线图,延长疗程至72周,RVR、cEVRHCVRNA(),HCV基因型检测,HCV-基因1型,HCV-基因2/3型,聚乙二醇干扰素+利巴韦林800mg/天治疗,聚乙二醇干扰素+利巴韦林800/10001200mg/天治疗,非EVR下降2log,pEVR下降2log，HCVRNA(+),治疗48周,基线时,RVR检测(4周),EVR检测(12周),使用强化方案或新的化合物,RVRHCVRNA(),非RVRHCVRNA(+),治疗24周,延长疗程至48周,RVR检测(4周),目前的RGT治疗原则,G1/4,G2/3,48周疗程,24周疗程,48周疗程,48周疗程,72周疗程,48疗程,中止常规治疗,中止常规治疗,RVR,cEVR,pEVR,非EVR,治疗应答的宿主预测因素,年龄性别肝病严重程度,种族胰岛素抵抗,体重肝脂肪变性,免疫状态依从性,近年：药物基因组研究-宿主遗传多态性,药物基因组研究,组学技术,应答者,不良反应,无应答者,有依据的为患者选择不同的治疗方案,基因组检测已得到应用,病毒TruGeneHIV1,CervistaHPV16/18,乳腺癌预后Mammoprint*,OncotypeDx,格列卫BCRAbl*,赫赛汀HER2/neu*,免疫抑制治疗Allomap,华法林CYP299*461:399401.,IL28B:多个独立报道和数据确认,SuppiahV,etal.NatGenetics.2009;41:11001104.,ThomasDL,etal.Nature.2009;461:798802.,TanakaY,etal.NatGenetics.2009;41:11051109.,SNPrs12979860C/T等位基因的全球流行情况或可解释SVR的地区差异性,ThomasDL,etal.Nature.2009;461:798802.,IL28B预测应答：与其它基线因素相比,OR,95%可信区间,P值,CC基因型vs.非CC基因型,5.2,