（有机化学专业论文）卤代苯腈与醇盐的亲核取代反应及氰基苯酚的合成研究.pdf

独创声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取 得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中 不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得 ( 注：如没有其他需要特别声明的，本栏可空) 或其他教育机构的学位或证 书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文 中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：盏镰彖 导师签字：膨勿经 签字日期：2 0 0 4 年争月2 寥日签字目期：20 0 4 年中月龟 山东师范大学硕上学位论文 中文摘要 苯腈类化合物是一类重要的合成中间体并广泛的应用于制备药物，染料，杀 虫剂和杂环化合物，因此研究有关它的反应是非常重要的。本论文研究了卤代苯 腈与醇钠，醇钾，酚钠，丙酮肟钠在不同条件下的亲核取代反应及氰基苯酚的制备。 用卤代苯甲醛与盐酸羟胺反应制得所用的2 , 4 一二氯苯膪，邻对氯苯腈，对溴苯腈， 对氟苯腈，及用2 , 4 二氯苯腈与无水氟化钾制得了2 , 4 一二氟苯腈，用2 ，4 - 二氟苯腈 与甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，丁醇钠，叔丁醇钠在不同的溶剂醇，四氢呋哺，n , n - 二甲基甲酰胺l ：l 反应的条件下反应得到了不同的烷氧基苯腈的同分异构体，并 对各反应进行了详细的研究。以甲醇钠为例对原料和甲醇钠的比例为1 ：1 3 ，l ：2 5 进行了研究。 2 , 4 二氯苯腈与甲醇钠，乙醇钠，酚钠，肟钠在以上三种溶剂条件下l ：l 反应 得到了同分异构体。后又对邻对氯苯腈，对溴苯腈，对氟苯腈与甲醇钠在不同溶 剂下的反应进行了比较。对邻对氯代三氟甲苯与甲醇钠在甲醇，四氢呋喃，n ，n 二甲基甲酰胺溶剂下的反应及与苯甲醇钠的反应得到了甲氧基三氟甲苯，苯甲氧 基三氟甲苯，后又对溴苯，对溴甲苯与甲醇钠在四氢呋喃，n ，n 二甲基甲酰胺条 件下反应的亲核取代进行了研究得到了各化合物，又对对氯，溴，氟苯甲醛与对 氯苯酚的反应进行了探讨。 最后我们通过2 , 4 二氟苯腈与甲醇钠的亲核取代反应生成烷氧基同分异构体， 再用三氯化铝脱甲基化，后对生成的苯酚异构体用氢氧化钠溶液处理得到3 氟一4 一氰 基苯酚，并对反应温度，催化剂的用量，溶剂等条件进行了探讨并用同样的方法我 们合成了对氰基苯酚，5 氟2 氰基苯酚和2 , 4 一二羟基苯腈。通过i r ，。h n m r ，元素分 析及高压液相色谱等进行结构表征。 此类反应主要是利用苯环上有强吸电子基团c n ，c f 3 ，c h o 易发生亲核取代， 使苯环上的卤素原子被亲核试剂取代，并对f , o ，b r 原子的活性及亲核试剂的亲核 能力和溶剂对反应的影响进行了系统的研究，而且还对无吸电子的卤代苯，甲苯 进行了探讨，得到了一系列的产品。 关键词：卤代苯腈，氯代三氟甲苯，亲核取代，苯酚，氰基苯酚 分类号：0 6 2 3 7 6 1 0 6 2 5 6 7 山东师范大学硕上学位论文 a b s t r a c t b e n z o n i t r i l e sa r ev e r yi m p o r t a n ts y s n t h e t i ci n t e r m e d i a t ea n d a r eu s e d w i d e l yi nt h e p r e p a r a t i o n o f p h a r m a c e u t i c a l s d y e s p e s t i c i d e s a n d h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s ，i t i s t h e r e f o r ei m p o r t a n tf o rt h er e a c t i o no fb e n z o n i t r i l e s i nt h i sd i s s e r t a t i o n n u c l e o p h i l i c d i s p l a c e m e n tr e a c t i o n o fh a l o b e n z o n i t r i l ea n ds o d i u ma l k o x i d e ，s o d i u m p h e n o x i d e ， s o d i u ma c e t a l o x i d eh a s b e e n d i s c u s s e d f r i s t l y2 , 4 - d i c h o l o b e n z o n i t r i l e 4 - c h o l o b e n z o n i t r i l e ，4 - b r o m o b e n z o n i t r i l e ，4 一f l u o r o b e n z o n i t r i l e h a v e b e e n s y n t h e s i z e d t h r o u g ht h er e a c t i o nb e t w e e n4 - c h l o r o b e n z a l d e h y d e ，4 - b r o m o b e n z a l d e h y d e ， 4 - f l u o r o b e n z a l d e h y d e a n d h y d r o c h l o r o h y d r o x y l a m i n e 2 ，4 - f l u o r o b e n z o n i t r i l e h a v e b e e ns y n t h e s i z e dt h r o u g ht h er e a c t i o nb e t w e e n2 4 - c h l o r o b e n z o n i t r i l ea n da n h y d r o u s p o t a s s i u mf l u o r i d e s e c o n d l yd i f f e r e n ta i k o x y b e n z o n i t r i l ew e r ep r e p a r e dt h r o u g ht h e r e a c t i o n 2 ，4 d i f l u o r o b e n z o n i t r i l ea n ds o d i u mm e t h o x i d e ，e t h o x i d e ，p r o p o x i d e ，b u t o x i d e ， p h e n o x i d e ，a c e t l o x i m ei nv a v i o u ss o l v e n t ss u c ha sa l c h o t h f , d m f t h e ns t u d i e dw h e n t h e m e t h o x i d e ：2 4 - f l u o r o b e n z o n i t r i l er a t i ow a s1 3 ：l a n dg r e a t e rt h a n1 ：2 as i m i l a ri n v e s t i g a t i o no f2 4 一c h l o r o b e n z o n i t r i l ew i t hs o d i u m m e t h o x i d e ，e t h o x i d e p h e n o x i d e ，a c e t l o x i m e ，h a v ea l s ob e e nm a d ei nt h e s et h r e es o l v e n t ss y s t e m s t h e nt h e r e a c t i o no fo - a n d p - c h l o r o b e n z o n i t f i l e ，p - b r o m o b e n z o n i t r i l e ，p f l u o r o b e n z o n i t r i l e a n d o a n dp - c h l o r o b e n z o t r i f l u o i d ew i t hm e t h o i d ei nt h e s et h r e es o l v e n t sw e r ed i s c u s s e d w e h a v em a d et h er e a c t i o no fp - f l u o r o a n dp - b r o m o b e n z a l d e h y d ew i t hp - c h o l o p h e n o la n d o b t a i n e dc o m p o u n d si ng o o d y i e l d s a tl a s tw e d i s c u s s e dt h er e a c t i o no fb r o 抽o b e n z e n e p - b r o m o t o u l e n ew i t hs o d i u m m e t h o i d ei nd m f s y s t e m a tl a s t3 - f l u o r o - 4 - c y a n o p h e n o lw a s s y n t h e s i z e d v i at h e n u c l e o p h i l i es u b s t i t u t i o no f 2 ，4 - d i f l u o r o b e n z o n i t r i l ea n ds o d i u mm e t h o x i d e ，f o l l o w e db yd e m e t h y l a t i o nr e a c t i o no f a l k o x y f l u o r o b e n z o n i t r i l e t o y i e l d m i x e d p h e n o l s w i t ha l u m i n u mt r i c h l o r i d e ，a n d s u b s e q u e n t l yo b t a i n t e dp r o d u c t i o nt h r o u g h ts o d i u mh y d r o x ys o l u t i o n ，t h e nd i s c u s s e d t h ei n f l u e n e c eo f t e m p e r a t u r e ，c a t a l y s t ，s o l v a t i o n i n t h es a m e w a y , p - c y a n o p h e n o l ， 5 - f l u o r o - 2 一c y a n o p h e n o l ，d i h y d r o x y l b e n z o n i t r i l ew e r es y n t h e s i z e d t h e t h es t r u c t u r e s o f t h ec o m p o u n d sw e r et e s t e db yi r 、。h n m r 、h p l ca n d e l e m e n ta n a l y s i s t h es e r i e so fr e a c t i o ni n t r o d u c e dt h ea c t i v a t i n gp o w e r so fc n ，c f 3 ，c h og r o u p s ，s o 3 山东师范大学硕上学位论文 h a l o b e n z o n i t r i l e c h l o r o b e n z o n t r i f l o r i d eo c c u rt h e n u c l e p h i l i cd i s p l a c e m e n t r e a c t i o n e a s i l y i na r o m a t i cn u c l e p h i l i cs u b s t i t u t i o nf l u o r i d ec h l o r i d eb r o m i d ew e r ed i s p l a c e d b yv a r i o u sn u c l e p h i l e s t h e nw ed i s c u s s e dt h ea c t i v a t i n gp o w e r so f d i f f e r e n th a l oa t o m f l u o r i d ec h l o r i d eb r o m i d ea n d n u c l e p h i l e sa n ds o l v e n ta n dt e m p e r a t u r e t ot h ei n f l u e n e c e o fr e a c t i o n ， k e y w o r d s ：b e n z o n i t r i l e c h l o r o b e n z o n t r i f l o r i d e n u c l e p h i l i cd i s p l a c e m e n t p h e n o lc y a n o p h e n o l c l a s sl i t i t l m b e r ：0 6 2 3 7 6 l 0 6 2 5 6 7 4 山东师范大学硕上学位论文 第一章概述 卤代苯腈是一类重要的工业原料，它可用于合成医药，农药，染 料，液晶材料等，在精细化工方面应用非常广泛。由于苯环上氰基强烈 吸电子作用，而卤素又是好的离去基团，所以易发生亲核取代反应。 1 1 芳香化合物的亲核取代反应的研究概况 亲核取代反应是指亲核试剂对带正电荷的碳上进行的攻击，用s w 表示，反应 的一般式为： r x + n u ：+ r n u - i - ：x 对于芳香族化合物而言最易发生亲核取代反应，即环上已有的官能团被取代， 实质是一种官能团的置换，在有机合成中常常需要通过这种官能团的置换在芳环 上引入诸如羟基，烷氧基。氨基等亲核类的官能团。 1 反应机理 在离去基的邻对位有强吸电子基( 如c n 一n 0 2 等) ，亲核试剂首先加成产生苯 环负离子中间体，由于邻对位有吸电子基反应得以稳定，然后离去基消去，故为 加成一消去机理。 其反应机理如下： 睾百x 旦丁弋爿 g e w g x 反应分两步进行：一步生成带负电荷的活性中间体( m e i s e n h e i m e r 中间体) 此步需活 化能通常为速控步骤，第二步c x 键断裂x 离去，属非速控步骤。 x 可为：e n 0 2 ，o r s ，s o p h ，c i ，b r , i ，n 3 ，n r 3 ，o a r s r ，o r ，s o z r ，n h 2 e w g 可为：n 0 2 ，c n ，c f 3 ，c h o ，c o r ，c 0 2 h ，n 0 n ( 杂环) ，s 0 2 r ，s 0 3 。 2 吸电子基团 ( 1 ) 含硝基的芳香化合物的研究情况 自1 9 0 2 年对苦味酸乙酯和甲氧离子之间反应的中间体1 分离出来，这类中 间体是稳定的盐叫m e i s e n h e i m e r 盐【2 1 ，后来又分离出许多这样的盐，中间体的结 构已被n m r 谱和x 衍射结晶学所证实。更多的证据来自离去基团对反应的效应的 5 山东师范大学硕上学位论文 研究。在这个反应中 n 0 2 0 2 i + o 只 n 吣广 、 n 0 2 + x 一 当x 是c i ，b r , l ，s o p h ，s 0 2 p h 或对硝基苯氧基时速率仅差5 倍p j 这种行为在决定速率步骤是a r - x 键破裂的反应中x 的性质影响y 进攻的速 率，x 电负性的增加，引起底物碳的周围电子密度的减少，造成亲核试剂的更快 进攻，于是在刚提到的反应中，当x = f 时相对速率是3 3 0 0 ( 和i = l 比较) 。在大 多数芳香族亲核取代中氟是最好的离去基。 在多数情况中分子内只有一个潜离子基团，所以我们把注意力集中在不同分 子的反应性比较上，而不是集中在同一分子内不同的位置的反应性比较上，然而 关于后一问题已经研究了【4 j 。例如通过观察用氨出理五氟硝基苯产生9 5 的2 一硝 基3 ，4 ，5 ，6 四氟苯胺和4 一硝基一2 ，3 ，5 ，6 四氟苯胺的混合物口】。 对于胺作为亲核试剂，硝基为吸电子基进行亲核取代反应有多方面的报道近来 在高压状态下活性的卤代芳香化合物与伯胺，仲胺化合物的反应进行了研究1 6 - 7 1 如： n 0 1 0 e q u i vb un h 2t h f 5 0 c 7 2 k b a r2 0 h “。文y x + h q b u o k d m s o 。2 5 w 。文y +x 还有文献报道了对于邻，对位氟，氯硝基苯与甲氧基，乙氧基，异丙氧 基离子反应的速率并对邻对位速率之比进行了检测8 1 。问位取代一般 很难进行但在相转移催化剂下得到相应的产品如：间二硝基苯与甲醇 钠在氯苯为溶剂的，季铵盐为催化剂得到8 1 的产品【”。 o 帅峨 l 山东师范大学硕上学位论文 ( 2 ) 卤代含氮六元芳杂环的亲核取代反应 氮杂原子也是强活化的( 尤其在a 和y 位) ，当它是季铵盐时更是如此。例如 2 一和4 一氯毗啶常用作基质。杂环的n 一氧化物的2 位和4 位被亲核试剂进攻，但 在这些反应中一般失去氧，最普通的活化基团是硝基，最普通的基质是2 ，4 - 二硝 基苯基卤和2 ，4 ，6 - 三硝基苯基卤多氟苯。如c 。r 也发生相当满意的芳香亲核取代 反应”卤代含氮六元芳杂环在亲核取代反应方面的性质和卤代硝基苯在不少方 面是类似的。为了比较不同位置卤素取代的吡啶和硝基苯进行亲核取代反应的难 易，m l i v e r i s 等人测定了它们与甲醇钠进行反应的相对反应速率常数i 。 表a r c i + c h 3 0 。_ a r o c h 3 - i - c i 。 上表的事实和其他事实都表明了在氮杂原子的2 位和4 位的卤素和卤代硝基 苯中的2 位和4 位的卤素的性质是雷同的，它们都易为氨，胺，肼，醇钠等亲核 试剂所取代。当连结卤素碳的a 和y 位有多个氮杂原子时，也象在多硝基卤代苯 中的卤素一样，极易为亲核试剂取代。用很便宜的2 ，4 ，6 - 三氯均三嗪就是利用这 种性质先和染料作用生成活性染料，在和纤维中的羟基作用，使染料通过均三嗪 和纤维牢固地连接起来。 山东师范大学硕上学位论文 v i n 蟛n c i 却一鲨。料 d 染粗b 染 b 还有关于二溴代毗啶在二甲酰胺中的亲核反应挖i 如下 o 4 e q u i v n a o m ed m f 8 0 c ，n 22 h 8 6 町n 、n 、o m e 3 一卤代呲啶和3 一卤代硝基苯一样很难进行亲核取代，有关报道很少，这种反应往 往要在剧烈的条件下进行。如3 一溴吡啶和氨水的反应： 町+ n h 。h 2 0 c u s 0 41 业， + 31 ：= ， 1 8 2 m p a 1 8 h ( 3 ) 含氰基化合物的亲核取代反应研究 心 腈类化合物是一类重要的中间体，并广泛用于合成药物、染料、杀虫剂和杂 环化合物，因此研究有关于它的反应是非常重要的。文献少量的报道了有关于它 的反应：氟代苯腈与胺类化合物的反应3 。邻、间、对氟苯腈与吗啉的反应生 成了不同产率的取代产物。 r f 1 8 h ，1 0 0 1 3 k 2 c 0 3 d m s o 。n r + o n h ( 山东师范大学硕上学位论文 f ：焱c n 一 一h + 下 而3 ，5 - 二氟苯腈与吗啉的反应得到较高产率的取代产物。 。d m s o ，6 0 h ，i o o 。c n p 腈类化含物与邻二苯酚的反应“4 6 2 d m f ，1 3 0 c c n 瓦而- ( a ，i c n ，2 , 3 一f b i - c n ，3 ，4 一f ) 卤代苯腈与肟盐的反应 f + n o h k o b u t h f 5 5 。c 1 2 1 1 f + c n 】 2 一c n 6 一f 4 一c n , 2 一f ) 此反应表明在四氢呋喃加热条件下2 ，4 - 氟苯腈与对硝基二苯酮肟聚苯乙烯脂 的取代反应，生成的邻位取代物较纠。5 】 9 _ l _ h 点聂 ， 洲 旷 洲 洲 颐 山东师范大学硕上学位论文 卤代苯腈与哌啶盐的反应 2 ，4 - 二氟苯腈与kn b o c 一4 一p i p e r i d i n o x i d e ，在低温溶剂为四氢呋哺的条件下亲核 取代反应的区域选择性很高，生成对位取代产物1 6 i 。 o k n c 5 r ， + l ，j 一。 f l b o c 。丫、1 ) k 。 l b o c2 ) n a o h h o c 上述研究表明卤代苯腈易发生亲核取代反应 试剂反应，生成了不同比例的异构体。 。丫、 n b o c o m e 二卤代苯腈在不同的溶剂中与亲核 ( 4 ) 含三氟甲基的芳香化合物的亲核取代情况 近年来随着生物和药物化学的发展，越来越多的有机氟化物引起了人们的注 意。三氟甲基具有氟化物的一般共性，即生物活性，所以取代的三氟甲苯是一种 重要的中问体，在医药、农药、生命科学等方面有着广泛的用途。目前以对氯三 氟甲苯为原料合成三氟甲基苯胺” 凤 巳弋一广d + n h 3 c u 2 c 1 2 k f 1 8 0 1 2 c h 3 c h 2 0 hf 卜h ： 还有关于通过三氟甲基氯，溴苯的亲核取代反应，并进一步反应，制得三 氟甲基苯酚1 1 8 1 。以及与甲硫醇钠在h m p a 中的反应，得到了高达8 6 产率的产 品1 1 9 l 。 3 试剂的亲核性 亲核性是指碱在过渡态对碳原子的亲核力，在亲核取代反应中亲核试剂提供 一对电子，与底物的碳原子成键，试剂给电子的能力强，成键快即亲核性强，一 般来说试剂的碱性愈强，亲核能力愈强，试剂的电负性高，碱性和亲核性均下降。 亲核试剂的亲和力是由两个因素决定的。一个是碱性，另一个是可极化性。碱性 与溶剂关系很大。因此亲核性易受溶剂的影响。但是可极化性很少受溶剂的影响。 如f _ c l _ b r 这些离子是碱性很强而可极化性较低的试剂，它们在质子溶剂中与质子 形成氢键的力量强( f 一 c r b r i 。 r o s h ) 也就是溶剂化作用大，在反应时需要 去溶剂化的能量。故使反应性降低，但在偶极溶剂中这些试剂不被溶剂分子包围， 以裸露的状态存在，碱性呈现出来，所以反应性高。在质子溶剂中一些常见亲核 0 山东师范大学硕上学位论文 试剂的亲核性大概顺序是 r s 一，a r s c n 一 i n h 3 ( r n h 2 ) r o ，o h 一 b r 一 p h o - c i h 2 0 f 在偶极溶剂中这些顺序是相反的 f 一 c i - b r 一 i 一 亲核试剂也往往呈现出一定的空间效应，如烷氧基负离子的碱性顺序为： ( c h 3 ) 3 c o 一 c 2 h s o ) c h 3 0 但它们在s n 2 反应中亲核能力的强弱顺序则与此相反这是由于第三丁氧基有 效体积较大，进攻碳原子受阻也较大。不易进行亲核取代反应，而较易作为一个 碱去进攻一个质子。较常见的亲核试剂基有以下几种： ( 1 ) 取代基被o r 或o a r 置换 对于此反应，一般需要活化的基质， 在h m p a 中从不活泼的氯化物用m e o 对于不活泼的基质以副反应为主，虽然 处理已经制备了芳香醚2 0 1 。这个反应给 出较好的产率，往往用的较多。除卤化物外，离去基可以是n 0 2 ，n r 3 + 等，对于芳 氧化物的亲核试剂，反应被铜盐所促进，当使用铜盐时，活化基团也不必存在制 备芳醚这一方法叫u l l m a n n 醚合成法1 2 1 1 ，u i i m a n n 醚合成最好在吡啶或在含有杂 原子的某些溶剂中进行【2 2 l 。 ( 2 ) 被n h 2 ，n h r 或n r 2 的置换 a r x + n h 3 _ a r n h 2 a r x + r n h 2 a r n h r a r x + r 2 n h _ a r n r 2 活化的芳基卤与氨，伯胺和仲胺的反应相当好，给出对应的芳胺，伯胺和仲 胺通常给出比氨更好的结果。哌啶尤其容易发生反应。间三硝基苯基氯常被用于 制备胺的衍生物，2 , 4 一二硝基氟苯常被用来连接肽链或蛋白质的尾端胺基，这个反 应的其它的离去基可以为n 0 2 ，n 3 ，o s 0 2 r ，o r 和s r 。 4 溶剂效应 溶剂和分子或离子通过静电力而结合的作用叫做溶剂化效应。溶剂在反应中 的作用是不同的，在亲核取代中。质子溶剂中的质子，可以与反应中产生负离子 特别由氧与氮形成的负离子通过氢键溶剂化。这样使负电荷分散，使负离子稳定。 山东师范大学硕上学位论文 因此有利于离解反应，有利于s n l 反应的进行，但是在质子溶剂中进行s w 2 反应 时。亲核试剂可以被溶剂分子包围。因此必须付出能量先在亲核试剂周围除掉一 部分溶剂分子才能使试剂接触底物而进行反应。 偶极溶剂中由于偶极正端于分子内部，对于负离子很少溶剂化，故亲核试剂 一般不受偶极溶剂分子包围。因此s w 2 反应在偶极溶剂中进行比在质子溶剂中快。 在s n 2 反应中增加溶剂的极刑对s n 2 反应并没有利，因为s n 2 机制在形成过渡态 时。由原来电荷比较集中的亲核试剂变成比较分散的过渡态 r x + n u 一【n u i rx 】r n u + x n u 。的一部分负电荷通过r 传给了x 因此s n 2 机制过渡态的负电荷比较分散， 不如亲核试剂集中，因而过渡态的极性不如亲核试剂大，即极性由大变小，故增 加溶剂的极性反而使极性大的亲核试剂溶剂化，而不利于s n 2 过渡态的形成。极 性分子在非极性溶剂中不易溶解，因此分子不能均匀分散而以缔合状态存在，如 果要进行反应，必须付出能量，克服这种吸引力，因此反应性能降低。 5 离去基的活性 在芳香族亲核取代反应中的一般离去基团卤化物，硫酸酯，磺酸酯，+ n r 3 等， 但当原子团n 0 2 ，o r ，o a r , s 0 2 r 和s r 连接于芳香环时也为离去基团，且n 0 2 是特 别好的离去基团这些离去基团的大约离去能力顺序为： f n 0 2 o t s s o p h c i ，b r , i n 3 + n r 3 o a r , s r o r ，s 0 2 r ，n h 2 然而这个顺序在很大程度上取决于亲核试剂的性质，如c 6 c 1 5 0 c h 3 用n h 2 处理主要得到c 6 c 1 5 n h 2 ，即一个甲氧基优先于五个氯而被取代，在卤素，中氟一般 比其他卤素为更好的离去基团，其他的活性相差不大，通常顺序为c i b r - i 一 卤族离去基的活性及一般解释驯： 卤族原子x ( x = f , c l ，b r , 1 ) 是各类亲核取代反应中常见的离去基( 其中c l ，b r 最 常见) ，故人们对其研究的较多，x 作为离去基的几个亲核取代反应的实例由下表 给出： 山东师范大学硕上学位论文 编号作用物反应条件相对反应速率 c h x 1 c h 3 c 2 h 5 0 h h 2 0 5 0 * ( 2 1 01 03 99 9 ：旺：呸吣呲邺邮。：，吣。 。x d ：0 2 c 啪脚：。 在脂肪族的亲核取代反应中，离去基的离去能力对反应的影响是非常达的， 无论s n l 或s n 2 哪一种历程进行，速控步骤中均涉及c l 的断裂，l 带着它的成 键电子离去。因此x 对反应速度影响的大小的顺序总是：f c i b r i 例如对硝基卤苯与甲醇钠的反应： x i a l 一+ o c h s l n o ， 坐6 x x 相对活性：f ( 3 1 2 ) c i ( i ) b r ( 0 7 4 ) i ( 0 3 6 ) ，活性顺序与x 电负性大小顺序一致。 山东师范大学硕上学位论文 1 2 立题的依据及课题设计 在合成染料医药等精细化工领域内，芳环取代衍生物是非常重要的中间体， 而且这类物质的合成及相互转化都是非常重要的反应。因此要合成某种特定的中 间体，预先选择一定的苯环取代衍生物，确定适当的反应试剂，研究反应性能， 优化其反应条件等是不可缺少的工作。芳醚是一类重要的药物中问体，对于它的 合成有多方面的研究，常用的方法是用一价铜作催化剂，取代的卤代苯与醇反应 需要在高温和过量的醇的条件下，且反应物有限和用h m p a ，d m s o 或d m f 作溶剂， 这些方法难以进行大量生产。曾有文献”报道了用p d ：( d b a ) ，和t o l b i n a p 作催化 剂得到了较高产率的芳醚。 而卤代苯腈是其中一类重要的工业原料，由于苯环上氰基强烈吸电子作用， 而卤素又是好的离去基团，所以易发生亲核取代反应。目前报道1 2 5 1 的卤代苯腈的 反应有2 ，4 二氟苯甲腈与醇盐在醇溶液中以及在醚中反应，苯，异丙醚中的溶液 反应，生成2 氟4 烷氧基苯甲腈和4 氟2 烷氧基的比例不同。及2 ，4 一氟苯甲腈 与kn b o c 4 一p i p e r i d i n o x i d e ，在低温溶剂为四氢呋喃的条件下亲核取代反应的区域 选择性很高，生成对位取代产物。以及它在四氢呋喃加热条件下与对硝基二苯酮 肟聚苯乙烯脂的取代反应，生成的邻位取代物多。它与2 ，4 一二氯苯酚的取代反 应生成对位取代物，以及2 ，6 一二氯苯甲腈与苯硫酚单取代反应1 2 6 1 0 有关于氯代 苯睛与2 ，2 ，2 一三氟乙醇钠在h m p a 中的反应，得到了较高产率的邻，间，对 取代产物1 2 7 1 以上的研究说明卤代苯甲腈与不同物质的在不同的溶剂和不同温度 下其反应活性是不同的。 由此，我们根据以上资料想研究卤代苯甲腈及三氟甲基氯苯亲核取代反应的 反应活性，由于苯环上氰基，三氟甲基强烈吸电子作用，卤素原子作为离去基活 性很强，所以当亲核试剂进攻时易发生取代反应。因此想系统的研究卤代苯甲腈 及三氟甲基氯苯的反应活性即它与同一种醇盐在不同的条件下以及与不同的醇盐 反应生成的异构体的比例不同，这样可以根据想要的物质用不同反应和不同的条 件。其反应过程简单，生成的物质是一些具有生物活性物质的中间体。由于文献 对卤苯甲腈的亲核取代反应较少，因此我们想做这方面的工作。并对其生成的甲 氧基苯腈进一步脱烷基化反应，得到了药物中间体氰基苯酚。 山东师范大学硕上学位论文 1 3 本论文的主要研究工作： 1 合成所需要的原料 通过卤代苯甲醛与盐酸羟胺反应合成所用的原料：邻、对氯苯腈，对溴、 对氟苯腈，2 , 4 二氟苯腈，2 , 6 二氟苯腈。 2 单取代的卤代苯腈与钠盐及氯代三氟甲苯与酚钠反应研究 ( 1 ) 研究邻、对氯苯腈及对溴、对氟苯腈与醇钠在三种溶剂：醇、t h f 、d m f 中反应及与酚钠在d m f 中的反应，合成甲氧基苯腈，苯氧基苯腈。 ( 2 ) 研究邻、对氯三氟甲苯与醇钠在d m f 中的反应，合成烷氧基三氟甲苯。 3 2 , 4 二氟苯腈和2 , 4 一二氯苯腈与钠盐的反应研究 ( 1 ) 研究2 4 二氟苯腈与醇钠( 甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇) 及与酚钠、肟 钠在不同溶剂中的反应。 ( 2 ) 研究2 , 4 二氯苯腈与醇钠( 甲醇、乙醇) 及与酚钠、肟钠在不同溶剂中 的反应。 4 研究卤代苯甲醛与酚钠及卤代苯、甲苯与甲醇钠的反应。 5 用2 , 4 一二氟苯腈做原料通过与甲醇钠的亲核取代生成烷氧基同分异构体，再用 三氯化铝脱甲基化，后对生成的苯酚异构体用氢氧化钠溶液处理得到3 一氟一4 一氰 基苯酚，并对反应温度，催化剂的用量，溶剂等条件进行了探讨并用同样的方法 我们合成了对氰基苯酚，5 氟2 氰基苯酚和2 , 4 二羟基苯腈。 通过u v 、1 hn m r 、元素分析及高效液相色谱对合成的物质进行了表征，并 对反应溶剂、温度、反应时间，催化剂的用量等条件进行了讨论。 山东师范大学硕上学位论文 第二章卤代苯腈及氯代三氟甲苯与醇钠的反应研究 2 1 试剂与仪器 1 主要试剂及处理 ( 1 ) 四氢呋喃，乙醚，苯：市售分析纯，用前均用金属钠加热回流干燥处 理。 ( 2 ) 甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，苯酚，丙酮肟，苯甲醇，对氯 苯酚：市售分析纯 ( 3 ) n ，n 二甲基甲酰胺，环丁砜，n 一甲基吡咯烷酮：用前用硫酸镁干燥，再 蒸馏处理。 ( 4 ) 2 ，4 一二氟苯甲腈，2 ，4 一二氯苯甲醛，邻氯苯甲醛，对氯苯甲醛，邻氯三 氟甲苯，对氯三氟甲苯，对溴甲苯，溴苯，对溴苯甲醛，对氟苯甲醛：工业 品 2 主要仪器设备 ( 1 )红外光谱：b r u k e r 红外光谱仪( 溴化钾压片或液膜) ：或i r 一4 0 8 型 红外分析仪( 溴化钾压片) ( 2 )元素分析：p e l i 一2 4 0 0 型元素分析仪。 ( 3 )。h n m r 谱j e o l f x 9 0 q 核磁共振仪；或b r u k e r a v a n c e 4 0 0 核磁 共振仪( 内标均采用t m s ) 。 ( 4 )熔点：m p 2 1 型显微熔点仪( 熔点未校正) 。 ( 5 )高压液相色谱仪：日本岛津 2 2 卤代苯腈的合成 2 2 1 实验步骤： 1 卤代苯腈的制各”： 在2 5 0 m l 的三口瓶中加入0 1 m o l 卤代苯甲醛和0 1 2 m o i ( 8 5 9 ) 盐酸羟胺 1 5 0 m l 甲酸，1 2 6 9 甲酸钠加热回流2 小时，冷却后倒入水中有固体析出抽率得产 品，用乙醇和水重结晶得白色晶体。其结果见表一 山东师范大学硕上学位论文 2 2 ，4 一二氟苯甲腈的制备”： 在2 5 0 m 1 的四口瓶中加入7 9 2 ，4 - 二氯苯甲腈和9 9 无水氟化钾5 5 m l 环丁砜加热 至1 7 0 1 8 5 搅拌保温1 5 小时后升温至2 5 5 - - 2 6 5 c 保温4 小时冷却后，减压蒸 馏收集7 4 7 8 2 0 m m h g 馏分，冷却得白色固体。其结果见表一 2 2 2 结果与讨论 本实验反应所用的原料有对氯苯甲醛，邻氯苯甲醛，对溴苯甲醛，对氟苯甲 醛，2 ，4 一二氯苯甲醛共5 中。实验结果见表一 表一卤代苯腈类化合物 产物熔点( 文献值) ( )颜色收率( ) c l 鼻c n 9 l 一9 2 ( 9 1 9 3 ) 2 8 1白色晶体 8 5 蚶 c - c n 4 3 4 5 ( 4 3 4 6 ) 3 0 1 白色晶体8 7 、c i e r 弋c w 1 1 0 1 1 2 ( 1 1 0 1 1 2 ) 3 0 1白色晶体 8 9 f 再c n 3 5 3 7 ( 3 5 3 7 ) 3 0 白色晶体 8 5 u c i c 6 0 6 1 ( 6 1 ) 咖白色晶体 8 4 3 c l r 弋删 4 6 4 8 ( 4 7 4 9 ) 2 9 1白色晶体 7 8 f ( 1 ) 卤代苯腈类化合物的合成方法较多t 3 1 - 3 3 | 但多数在制备过程中使用特殊的试 剂，步骤多，反应条件苛刻，环境污染大，难于放大进行工业化。而我们采用了 卤代苯甲醛在8 5 的甲酸中与盐酸羟胺反应直接转化为相应的苯腈，步骤短，反 应条件温和，收率高。其机理认为【盐酸羟胺先与甲酸反应，放出氯化氢，生成羟 胺甲酸盐，继而离解生成的羟胺再与醛生成肟后，经甲酸酯化，发生消去反应生 成腈，反应式如下： x 冉坐毁x 哥c h = 删h c o o h u h c o o h u o x 彳c h = - n - - o - c i l h x c 1 ，b r ，其活性顺 序与卤素的电负性大小顺序一致，主要是在作用物中电负性大的离去基氟可使与 其相连的碳的电正性增加，从而加快了亲核试剂的进攻的速度。 2 3 2 2 结构表征 通过元素分析，红外光谱和氢谱来进行化合物的表征，见表五 表五烷氧基苯腈及烷氧基三氟甲苯的相关数据 元素分析，理论值 产物chn i r ( c m 。) 1 h n m r 2 2i5 ( c - - - - - - n ) 1 6 0 6 1 5 0 9 ( 苯7 5 7 ( 2 h ，d ) c m c 心c n 7 2 10 7 2 1 85 _ 3 5 ，5 2 61 0 4 8 1 l o 5 3 环) 6 9 3 ( 2 h ，d ) i2 5 9 ( c = c - o ) 3 8 4 ( 3 h ，s ) 8 2 9 ( c ，h 对位 取代) 2 2 2 0 ( c = n ) 1 5 8 6 1 4 9 0 ( 苯7 5 3 ( i h ，d ) 卟n 7 9 3 0 1 7 9 4 44 6 5 4 5 34 7 9 4 8 8 环1 6 5 7 ( 2 h ，d ) 1 2 6 i ( a r - o a 0 7 0 - 7 4 ( i5 h ，n 1 ) 8 4 6 ，7 4 0 ( c - h ， 苯环取代) 2 2 2 5 ( c i n ) 7 9 8 8 8 0 0 04 7 0 4 6 27 1 0 1 7 1 8 1 5 9 i 1 4 8 2 ( 苯7 6 5 ( 4 h d ) 山东师范大学硕上学位论文 帅弋一c n 环1 6 9 5 ( 5 i | ，i t i ) i2 6 0 ( c - o c 1 i 3 3 4 ( 一c f 3 ) 1 6 1 9 1 5 2 0 ( 苯7 5 8 ( 2 1 t d 1 c h ，心c n 5 4 4 8 5 4 5 54 0 5 1 3 9 8环1 6 9 8 ( 2 h d ) 1 2 6 i ( c - o - c )3 8 7 ( 3 ii ，s ) 8 3 7 ( c - h ，对位 取代) i3 2 3 ( 一c f 0 1 6 0 9 15 0 0 ( 苯 7 5 6 ( ih ，d ) 兮c r ， 5 4 4 5 5 4 5 54 1o 3 9 8环) 7 4 9 ( ih 1 1 、o c h t i2 6 9 ( c - o - c ) 6 9 8 ( 2 h ，m ) 7 5 8 ，6 4 9 ( c - h ，3 ，8 8 ( 3 h ，s ) 邻位取代) 13 3 4 ( - c f 3 ) 7 5 5 ( 2 h d ) 6 6 5 4 6 6 6 74 4 2 4 3 61 6 1 4 1 5 1 8 ( 苯 7 2 5 - 7 4 4 (