（植物学专业论文）由苯甘氨酸合成手性亚磺酰胺的研究及氨基酸的保护合成研究.pdf

独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究 ：作及取得的研究 成果。尽我所知，除了文中特另u d i ：i 以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人 已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得两南科技大学或其它教育机构的 学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对奉研究所做的任何贡献均已 在论文中作了明确的说明并表示了i 勇 意。 签名： 同期：彩肜多t d - 关于论文使用和授权的说明 本人完全了解两南科技大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留学位沦文的复e | j 件，允许该论文破查阅和借阅：学校可以公布该论文的全部 或部分内容，可以采i l j 影印、缩e | j 或其他复制手段保存论文。 ( 保密的学位论文在蟛密后应遵守此规定) 签名： 剥f i 签名彳参 搠矽 西南科技大学硕士研究生学位论文第1 页 摘要 本论文的研究内容由两部分组成：第一部分主要研究了由苯甘氨酸为原 料设计合成了( r ) ( s ) 叔丁基叔戊基亚磺酰胺和( r ) ( s ) 对甲基苯 基亚磺酰胺等不同构型的六种化合物；第二部分是一苯丙氨酸上的氨基，苯 环上的活泼氢的保护合成研究，以及一酩氨酸类似物的氨基和羟基的保护合 成研究。 本文概括介绍了近年来手性亚磺酰胺在不对称合成领域的研究进展及意 义，并总结了几年来有关手性亚磺酰胺的合成方法。本研究受逆向合成思维 的启发，从氨基茚醇一去甲基麻黄碱一氨基醇，然后将氨基醇上的氨基和羟 基互换位置之后，发现此时所得到的氨基醇氧化之后变成苯甘氨酸，继而再由 苯甘氨酸为起始原料，经六步反应最终合成不同取代基团的手性亚磺酰胺， 并对所合成的化合物测定其e e ，其结果均 9 9 ，其结构经1 hn m r 确证。 苯丙氨酸是人体内一种必需氨基酸，在多肽合成的研究中，对苯丙 氨酸结构中的氨基、羧基以及苯环上的活泼氢等基团进行保护则具有着重要 意义。本研究以苯丙氨酸为原料，经硝化、酯化等8 步反应，最终生成目 标化合物，其结构经1 h n m r 确证正确。该合成路线步骤较长，但每一单步反 应均条件温和，操作简单。 l 酪氨酸是人体内一种非必需氨基酸，当酪氨酸的羧基参与成肽时，为 了尽可能少的生成副产物，将酪氨酸的氨基和苯环上的酚羟基进行保护具有 着重要意义。本研究选择以一酪氨酸类似物为起始原料，经酯化等四步反应， 最终生成目标化合物，其结构经1 h n m r 、m s 、i r 确证后正确。该合成路线中 引入叔丁基基团保护间位羟基的方法具有一定新颖性，且操作安全，条件温 和，单步收率较高。 关键词：苯甘氨酸手性亚磺酰胺一苯丙氨酸 一酪氨酸类似物 保护合成 西南科技大学硕士研究生学位论文第1 i 页 a b s t r a c t t h em a i nr e s e a r c hc o n t e n t so ft h i sd i s s e r t a t i o ni n c l u d e st w op a r t s t h e f i r s tp a r tm a i n l yd e s i g n e da n ds y n t h e s i z e ds i xd i f f e r e n t c o n f i g u r a t i o nc o m p o u n d sb yp h e n y l g l y c i n ea sm a t e r i as u c ha s ( r ) ( s ) 一t e r t b u t y l ( t e r t - a m y l ) ( p m e t h y l - p h e n y l ) - s u l f i n a m i d e t h es e c o n dp a r tm a i n l ys t u d i e st h ep r o t e c t i o n a n ds y n t h e s i sa b o u tt h ea m i n og r o u po fl - p h e n y l a l a n i n ea n dt h ea c t i v eh y d r o g e ng r o u po fb e n z e n er i n g ，t h ea m i n og r o u pa n dt h eh y d r o x y lg r o u po f l t y r o s i n ea n a l o g u e t h ep a p e rr e s u m p t i v e l yi n t r o d u c e st h er e s e a r c h p r o g r e s sa n ds i g n i f ic a n c eo ft h ec h i r a ls u l f e n a m i d ei nr e c e n t y e a r so nt h ef i e l do ft h ea s y m m e t r i cs y n t h e s i s ，a n d s u m m a r i z e st h es y n t h e s i sm e t h o d so ft h ec h i r a ls u l f e n a m i d ei nn o w d a y s t h es t u d yo ft h ep a p e ri s i n s p i r e do fe n l i g h t e n m e n tb a s e do nt h ea c h i e v e m e n t sa n de x p e r i e n c e so fp r e d e c e s s o r s f i r s t l y , t h e s t u d y c a r r i e do u tt h ea m i n og r o u pa n dh y d r o x y lg r o u pp o s i t i o n e x c h a n g eo fa m i n oa l c o h o l ，f r o ma m i n oi n d e n ea l c o h 0 1t o d e m e t h y l e p h e d r i n e a n dt oa m i n o a l c o h o l ，t h e r ea r ea m i n oa l c o h o lw h i c hb e c a m et op h e n y l g l y c i n ea f t e ro x i d a t i o n s e c o n d l y , t h es t u d ys y n t h e s i z e dd i f f e r e n ts u b s t i t u e n tg r o u pc h i r a ls u l f i n a m i d ea f t e rs i x s t e pp r o c e s su s i n gp h e n y l g l y c i n ea s s t a r t i n gm a t e r i a l f i n a l l y ，t h es t r u c t u r ew a sc o n f i r m e db ye e a n d 1 h n m r ，i t se e g e th i g h 9 9 l p h e n y l a l a n i n e i so n eo ft h ee s s e n t i a le i g h tk i n d sa m i n oi nh u m a n b o d y , i ti sv e r yi m p o r t a n tt op r o t e c tt h ea m i n og r o u pa n dt h ea c t i v eh y d r o g e no fb e n z e n er i n g l p h e n y l a l a n i n ei ns t r u c t u r eo fl p h e n y l a l a n i n ew h e n s t u d y i n gt h er e s e a r c hs y n t h e s i so fp e p t i d e t h es t u d ys y n t h e s i z e dt a r g e t c o m p o u n da f t e rn i t r a t i o n ，e s t e r i f i c a t i o ne i g h t s t e p sr e a c t i o nu s i n gl - p h e n y l a l a n i n ea sr a wm a t e r i a l t h es t r u c t u r ew a sc o n f i r m e db y1 hn m r a l t h o u g h t h i s s y n t h e s i sr o u t eh a sm o r es t e p s ，o n e s t e pr e a c t i o nh a ss i m p l i c i t ya n dm - i l dc o n d i t i o n s 三一t y r o s i n ei sn o n e s s e n t i a la m i n oa c i di nh u m a nb o d y , i th a si m p o r t a n ts i g n i f i c a n c ef o rt h ep r o t e c t i o no ft h ea m i n og r o u po ft h el t y r o s i n e a n dt h ep h e n o l i ch y d r o x y lg r o u po fb e n z e n er i n g ，i no r d e rt or e d u c eb y p r o d u c ta sm u c ha sp o s s i b l e t h es t u d ys y n t h e s i z e dt a r g e tc o m p o u n da f t e r 西南科技大学硕士研究生学位论文第1 i i 页 e s t e r i f i c a t i o nf o u rs t e p sr e a c t i o nu s i n gl t y r o s i n ea n a l o g u ea sr a wm a t e r i a 1 t h es t r u c t u r ew a sc o n f i r m e db y1 h n m r ，i ra n dm ss p e c t r a t h i sm e t h o dw h i c hi st e r t b u t y lg r o u pw a si n t r o d u c e db yb o c 2 0g r o u pf o rt h ep r - o t e c t i o no fi n t e r o p o s i t i o nh y d r o x yg r o u pi n t h i s s y n t h e s i sr o u t e ，i t h a ss o m en o v e l t y , a n do p e r a t i o n a ls a f e t y , m i l dc o n d i t i o n s ，s i m p l es t e p g e t sh i g h y i e l d k e yw o r d s ：p h e n y l g l y c i n e ；c h i r a ls u l f o n a m i d e ；l - p h e n y l a l a m i n e ；l t y r o s i n e a n a l o g u e s ；p r o t e c t i o n ；s y n t h e s i s 西南科技大学硕士研究生学位论文第页 目录 1 绪论。1 1 1手性亚磺酰胺的合成及其在不对称合成中的应用1 1 1 1手性的概念2 1 1 2手性亚磺酰胺的结构特点及其在不对称合成中的应用3 1 1 3手性亚磺酰胺的合成方法：1 4 1 2三一苯丙氨酸及一酪氨酸类似物保护合成的研究进展及意义1 7 1 2 1一苯丙氨酸保护合成的研究进展及意义1 8 1 2 2 一酪氨酸类似物保护合成的研究进展及意义1 9 2 本课题的立题依据和路线设计2 1 2 1由苯甘氨酸合成手性亚磺酰胺课题设计思路的提出与合成路线的设 计2 1 2 1 1由苯甘氨酸出发合成( r ) ( s ) 一叔丁基叔戊基对甲基苯基亚 磺酰胺的合成路线2 2 2 2氨基酸保护合成的路线设计2 4 2 2 1一苯丙氨酸保护合成的路线设计2 4 2 2 2一酪氨酸类似物保护合成的路线设计2 6 3 实验部分2 7 3 1 实验仪器和试剂2 7 3 1 1 实验仪器2 7 3 1 2 实验试剂2 7 3 2英文缩写目录表2 7 3 3实验步骤和实验数据2 8 ( r ) ( s ) 一氨基醇7 a ( 7 b ) 的合成2 8 ( r ) ( s ) 氨基醇关环产物8 a ( 8 b ) 的合成3 0 ( r ) ( s ) 一叔丁基格式试剂开环产物9 a ( 9 b ) 的合成3 1 ( r ) ( s ) 一叔丁基亚磺酰胺l o a ( 1 0 b ) 的合成3 2 ( r ) ( s ) 一叔戊基格式试剂开环产物9 c ( 9 d ) 的合成3 3 ( r ) ( s ) 叔戊基亚磺酰胺1o c ( 1 0 d ) 的合成3 5 ( r ) ( s ) 一对甲基苯基格式试剂开环产物9 e ( 9 f ) 的合成3 6 ( r ) ( s ) 一对甲基苯基亚磺酰胺1 0 e ( 1 0 f ) 的合成3 7 9 一芴甲氧羰基一对甲磺酰氨一( ) 一苯丙氨酸1 8 的合成3 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 3 3 c y u 口) 0 u o o 口u 0 u c v u 3 3 3 3 3 3 3 3 3 西南科技大学硕士研究生学位论文第v 页 3 3 1 09 一芴甲氧羰基一沪叔丁基一一酪氨酸类似物2 2 的合成4 1 3 4结果与讨论4 3 3 4 1以苯甘氨酸合成手性亚磺酰胺的结果与讨论4 3 3 4 2氨基酸保护合成部分的结果与讨论4 4 结论4 7 参考文献4 9 致谢5 4 附录5 5 攻读硕士学位期间发表的学术论文及研究成果7 3 西南科技大学硕士研究生学位论文第1 页 1 绪论 1 1 手性亚磺酰胺的合成及其在不对称合成中的应用 1 1 1 手性的概念 手性( c h i r a l i t y ) 是用来表达化合物分子结构不对称性的术语，手性是自 然界的属性。比如说人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是 实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两 个物体互为“对映体”。 在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，例如自 然界中，氨基酸为构型，糖的构型为d 构型，d n a 和蛋白质的螺旋构象 又都是右旋的。而在生物体的调控和代谢过程中所涉及到的，诸如细胞表面 的受体和酶等物质也都具有手性；并且在生命体中所发生的各种生化学反应 过程都与手性构型的识别和变化有关【，】。由此可见：生命体中大分子的手性在 自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身也依赖于手性识别， 比如人们对d 构型的糖类和构型的氨基酸能够很好的消化吸收，但是对其 对映体而言，却对人类没有多大的营养价值。而这些具有手性的化合物，它 的手性是与其空间结构有关的，因为化合物分子中的原子排列是三维的。例 如乳酸分子的结构式( 如图1 1 所示) ： c o o h 拶产o h h c o o h h o 气，c h 3 h 图卜1乳酸分子结构式 s c h e m e1 1 t h es tr u c t u r eo fia c t i ca c i dm o ie c u i a r 由于连接在中心碳原子上的h ，c o o h ，o h 和c h 3 四个基团的空间走 向不一样，虽然它们所含的基团一样，但是它们仍属于不同构型的化合物， 这就好像我们左手和右手的关系一样，互为对映体【2 】。 我们生活在一个充满手性的世界里，除了天然化合物如氨基酸、糖类、 d n a 以及蛋白质等均为手性大分子，还有许多药物以及昆虫信息素等也都属 西南科技大学硕士研究生学位论文第2 页 于手性化合物。1 8 7 4 年第一位化学诺贝尔奖获得者j h v a n 开始了人类对手性 领域的研究，他提出了一个具有革命性的理论化学分子的结构是一个三维 的结构，一些化合物存在两种构象，并且两者互为镜像【s 】。1 8 8 6 年，科学家 报道了氨基酸类对映体引起人们味觉感受的差别。到1 9 5 6 年有研究者根据对 映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体 之间的药理活性差异就越大，也就是说在光学异构体中，活性高的异构体与 活性低的异构体之间活性比例也就越大，同时作用于某一受体或酶的专一性 就越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。 我们自然而然从自然界的手性属性联系到化合物的手性属性，也就产生 了对药物手性问题的研究。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格 的手性识别和匹配而实现的，手性药物就是指药物的分子结构中存在手性因 素，并且由具有药理活性的手性化合物所组成。2 0 世纪5 0 年代中期，反应 停( 沙里度胺，t h a l i d o m i d e ) 作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被 广泛应用，结果在欧洲导致1 2 万例胎儿致残，即海豹婴儿，于是1 9 6 1 年 该药从市场上撤消。后来发现沙里度胺的r 型结构具有镇静作用，而s 型结 构却是致畸的罪魁祸首。再如非甾体类消炎镇痛药萘普生，它的s 构型体的 药效为r 构型体的2 8 倍。 1 9 8 4 年荷兰药理学家a r i e n s 极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击 以消旋体形式进行药理研究以及上市。欧洲、美国和日本的部门均作出相应 的规定：对于具有手性因素的药物，对其不同的异构体须分别给出药理和毒 性数据，并倾向于以单一异构体出售。这就使得医药、农药和食品添加剂等 的生产逐渐向光学纯的方向发展。据统计资料，在2 0 0 0 年，手性药物的销售 已超过1 2 0 0 亿美元。由于市场巨大，已经引起了学术界和工业界的极大重视， 并在国际上兴起了手性技术的热潮。2 0 0 1 年诺贝尔化学奖授予了3 位美日科 学家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大 贡献。据统计，当今世界常用的化学药物约为1 8 5 0 种而手性药物占据了6 0 左右，现在市场上只有五六十种药物是以单对映体形式存在，进而手性药物 的合成已经成为化学和医药工作者最迫切的任务之一。 般地获得光学纯手性化合物的途径主要有3 条：( 1 ) 从动植物体中分 离出天然的手性化合物；( 2 ) 从合成所得的外消旋体中进行拆分；( 3 ) 利用 不对称合成技术直接合成特定构型的手性化合物。在不对称合成反应中，不 对称催化是获得手性化合物的最有效方法之一。治疗帕金森综合症的特效药， 三左旋多巴、杀虫剂除虫菊酯和香料薄荷醇等不对称催化合成的工业化生 西南科技大学硕士研究生学位论文第3 页 产成功，充分说明不对称催化反应具有广阔的应用前景。 不对称催化合成的核心问题是设计与合成高催化活性和高立体选择性的 催化体系。其中，手性配体是手性催化剂产生不对称诱导的源泉。手性配体 在催化中心周围形成一个特定的空间环境，从而调整反应物分子的空间取向， 形成特定的反应通道，控制反应进程，达到立体选择反应的目的。 如前所述，手性合成研究具有重要的理论意义和广阔的应用前景，是当 今世界性的研究热点。其中不对称氢化催化、不对称胺化、不对称烷基化等 在手性药物合成中的广泛应用，使这些研究空前活跃，目前已合成的手性配 体中，包括手性膦、手性胺、手性醇和手性亚砜等。合成高催化活性、高立 体选择性的手性配体一直并且永远是人们苦苦追求的目标，对每一个反应体 系都有特定的要求，新型手性配体的不断研制成功，将使更多的不对称催化 反应应用到工业生产中，造福人类。而手性亚磺酰胺的结构实质上是属于手 性亚砜的范畴，且近年来有关由手性亚磺酰胺作为起始合成手性胺的报道日 渐增多，因此研究手性亚磺酰胺的合成对于不对称催化合成具有着重要的意 义。下面将主要综述近年来国内外有关手性亚磺酰胺的研究进展及其在不对 称合成领域的应用。 1 1 2手性亚磺酰胺的结构特点及其在不对称合成中的应用 手性亚磺酰胺的结构是属于手性亚砜中的一类，而亚砜具有孤电子对， 呈锥形结构，当连接基团r 1 ，r 2 不同时，便可呈现光学活性( 如图1 2 所示) ： ：心r 2 r 1 2 0 0 r 2 吁： r 1 图卜2手性亚砜类化合物的结构式 s c h e m e1 - 2 t h es t r u c t u r eo fc h ir a is u i f o x id e s 所以当亚砜结构中的r 1 或者r 2 基团中一个基团为n h 2 ，另一个为不同于 n h 2 的取代基团时就为手性亚磺酰胺的结构( 如图1 3 所示) ： 西南科技大学硕士研究生学位论文第4 页 o - ，歹s 。r n h 2 o y - ，歹s 。r n h 2 图1 - 3手性亚磺酰胺类化合物的结构式 s c h e m e1 - 3 t h es t r u c t u r eo f c hir ais ul f e n a m id e s 由于手性亚砜结构中消旋化的能量为1 4 6 17 6k j m o l 1 ( 3 5 4 2k c a l m l 1 ) ， 消旋温度约需2 0 0 左右，在反应过程中手性亚砜是比较稳定的。而由此推 断出手性亚磺酰胺在反应过程中也是很稳定的。也正是基于手性亚磺酰胺的 结构特点，决定了它在一定条件下表现出了良好的手性诱导作用。 1 1 2 1由手性叔丁基亚磺酰胺合成醛亚胺和酮亚胺 e l l m a n 教授于19 9 7 年发现了亚磺酰胺可作为手性胺的等价物。这一发 现，引起了许多有机化学家的兴趣，且对此新型手性源进行了详细深入的研 究。而后大量研究表明，手性叔丁基亚磺酰胺在很多不对称合成反应中，表 现出了良好的手性诱导作用。较之其它胺类化合物，它具有手性诱导能力强， 亚磺酰基易于脱除，形成的亚胺类化合物稳定等诸多优点。 e l l m a n 小组首先报道了叔丁基磺酰胺与醛和酮可直接缩合并高产率地得 到叔丁基亚磺酰醛亚胺( 合成路线如图1 4 a 所示) 【5 】和叔丁基亚磺酰酮亚胺 ( 合成路线如图1 4 b 所示) 【6 】所示。合成醛亚胺的最简单的方法是将醛和叔 丁基亚磺酰胺在无水硫酸镁或无水硫酸铜催化下，在二氯甲烷做溶剂的环境 下进行缩合，反应中所用硫酸镁或硫酸铜既作为干燥剂又可作为路易斯酸催 化反应，此类反应的后处理简单，一般经过滤萃取就可以得到醛亚胺( a ) 。 e l l m a n 小组还发现t i ( o e t ) 4 做催化剂，催化酮和叔丁基亚磺酰胺的缩合反应 中能较高收率的得到酮亚胺( b ) ，t i ( o e t ) 4 在这里的作用不仅是催化缩合反应 生成亚胺，它还作为路易斯酸提高还原反应的速度与非对映选择性。此方法 简单易行，产率和非对映选择性都很高。 西南科技大学硕士研究生学位论文第5 页 s c h e m e1 4 图卜4 m g s 0 4 c u s 0 4 ，c h 2 c 1 2 r 2 q 璺! t i ( o e t ) 4 叔丁基亚磺酰胺醛亚胺和酮亚胺的合成 t h es y n t h e s iso ft e r t b u r y i - s u i e n a m id ea i d i m ir l e 钔a n dk e t i m in e 6 】 s h u h e i t t 】等人于2 0 0 4 年报道了另一种制备亚磺酰胺醛亚胺的方法，即在 c s 2 c 0 3 催化下，叔丁基亚磺酰胺与醛发生缩合反应( 合成路线如图1 5 所示) ， 实验结果如表1 1 所示，当醛为对硝基苯甲醛和吡啶甲醛时，反应收率可达 9 9 以上。此法简单直接，不需要过量的催化剂和干燥剂就可以高收率地得 到醛亚胺。 t - e u 兰s ， t b u 二s 、 s c h e m e1 5 图1 5 c s 2 c 0 3 c h 2 c 1 2 伸u 迄发r 手性亚磺酰胺醛亚胺的合成 3 t h es y n t h e siso fc hir ais uif e n a m id eadm in e 7 】 表卜1 手性亚磺酰胺醛亚胺的制备 t a be1 _ 1t h ep r e p ar a to r lo f c hir ais uf e n a m id ealdim ir e 【7 ) 民 h 火 n 口 o 叉 幻 r 2 、火 n ” o 趴 协 西南科技大学硕士研究生学位论文第6 页 国内有研究报道了一种合成叔丁基亚磺酰醛亚胺的方法，在无水k h s 0 4 的催化下，叔丁基亚磺酰胺与醛发生缩合反应【8 】( 合成路线如图1 6 所示) ： r c h o o n苎 丰，。n h 2 k h s 0 4 t o l u e n e o 甚胗r l 图卜6硫酸氢钾催化合成手性亚磺酰胺醛亚胺哺3 s c h e m e1 6t h es y n t h e siso f c hir als uif e n a m id eadim in eviap o t a s su m b is u i f a t ec a t a i y s is 【8 】 芳香族醛使用本方法都能够高收率( 8 0 ) 的得到叔丁基亚磺酰胺醛亚 胺，且研究者还通过平行实验比较发现，此方法所用的催化剂k h s 0 4 普遍优 于s h u h e i t ，】等人用的催化剂c s = c 0 3 。 1 1 2 2以醛亚胺和酮亚胺为合成前体合成胺类化合物、氨基酸、氨基醇等 的研究进展 由于亚磺酰基团中的硫原子具有手性，并且它与反应中心的距离较近， 因此常常可以获得较好的非对映选择性，当新的手性中心形成后，亚磺酰基 团就很容易用酸处理掉并且可以回收，而这一过程中依然保持光学活性不变。 也正是由于亚磺酰基团的这一特性，上文中所介绍的反应中所合成的手性亚 磺酰醛亚胺或酮亚胺又常常被用作胺类化合物的合成前体。因此研究发现利 用手性叔丁基磺酰亚胺进行一系列诸如亲核试剂加成的转变，然后消除亚磺 酰基部分，可以高对映选择性和高产率地得到目标胺类化合物。诸如生成手 性仲胺、手性烷烃、。 6 c 双取代的氨基酸、氨基酸、以及1 ，2 氨基醇和1 ， 3 氨基醇等等。 ( 1 ) 合成手性胺 手性胺类化合物在天然产物、催化剂、原料以及合成药物中都有着非常 重要的意义，然而过去人们对它的合成却知之甚少。 e l l m a n 小组报道了叔丁基亚磺酰亚胺和格氏试剂在二氯甲烷或乙醚中发 生亲核加成反应，经过一个六元环的中间体过渡态，其中镁原子与氧原子配 位，最终生成化合物a ，后再经酸化去掉叔丁基亚磺酰基，手性仲胺的盐酸 盐经重结晶后就可得到光学纯产品1 9 。此方法可以高收率、高立体选择性的得 里堕堡燮堑篁塑堡窒竺兰垡笙塞 篁! 枣 到手性仲胺类化合物b 。( 合成路线如图1 7 所示：) o 尚酱l 醛卜世斜 r 2 爿 c i h 3 n 7 k 1 b 图卜7 格式试剂加成合成手性伸胺 s c h e m e1 7 t h es y n t h e sis 。fc h ir ai s e c 。n d a r ya m in e via g rig n a r dr e a g e n t a d d i t i 0 1 1r e a c t i o n 【9 e l l m a n 小组1 9 9 9 年报道了从酮出发“一锅合成手性胺类化合物的方 法町，此方法是合成手性仲胺的另一方法。合成路线如图1 8 所示，酮与叔 丁基亚磺酰胺经t i ( o z t ) 4 催化缩合得到叔丁基亚磺酰亚胺，然后在4 8 ； 加入n a b h 4 ，此法简单易行，可较高收率和立体选择性得到目标产物c 。 t ，i ( o e t ) 4这罩的作用不仅是催化缩合反应生成亚胺，它还作为路易斯酸提高 斗量n 叁一十量n 史r ：拦卜斗星斟天r 1 图卜8 “一锅法，合成手性仲胺】 c s c h e m e1 8 t h es y n t h e s is 。fc h ir a i s e c 。n d a r ya m i n ev i a o n e - p o t m e t h o d 1 。 一。，爹勇课题组2 0 0 6 年报道了用n i ( a c a c ) 2 催化叔丁基亚磺亚胺二乙基锌还 璺堂曼应，可以高收率和高立体选择性得到a ，及双取代的胺类化合物f ，h o ：蕃 成路线如图1 。9 所示) ： 0r 1 0 0 斗型i 十墨一r ：蚤十墨筒戈r ： 图卜9 n i ( a c a c ) z 催化合成手性仲胺】 s c h e m e1 9 t h es y n t h e s is 。fc h ir a is e c 。n d a r ya m in ev ian i ( a c a c ) 2c a t a l y s i s 1 1 西南科技大学硕士研究生学位论文第8 页 手性亚磺酰胺酮亚胺经亲核试剂进行l ，2 加成的反应将极可能成为一种 直接合成手性胺的重要方法。1 9 9 9 年e l l m a n 小组首先报道了一种可广泛合成 大多数手性胺的方法u 2 】。( 合成路线如下图1 1 0 所示) ： o i | x s n h 2 、 r 2 o 一r 1 图1 - 10 菅 卜b 融r 卜揩 该方法主要是用有机锂试剂对亚磺酰胺酮亚胺进行1 ，2 加成，在该反应 中所添加的m e 3 a 1 起到了路易斯酸的作用，它不仅提高了反应的产率还提高 了反应的非对映选择性。这一实验结果验证了e l l m a n 提出的可能的六元环过 渡态的反应机理理论。e l l m a n 同时也指出添加物m e 3 a 1 是必需的，因为m e 3 a 1 要先与底物络合，才能进一步和有机锂试剂形成六元环的过渡态，如果没有 m e ，a 1 的加入，该反应将无法发生。该方法直接简单，反应产率和立体选择 性都很好。 ( 2 ) 合成a ，反双取代的氨基酸 e l l m a n 小组通过研究发现，从手性亚磺酰胺酮亚胺出发还可高收率的合 成n 原子被叔丁基磺酰基保护的6 c ，仅双取代的氨基酸【1 3 】。( 合成路线如图1 1l 所示) ： 斗n 支r 葛 r u c l 3 ，n a l 0 4 o 苹k 趟匙：h i 图1 - 11口，口一双取代的氨基酸的合成m 1 s c h e m e 卜1 1 t h es y n t h e s iso f 仅a - d o u b ies u b s t i t u t i o no fa m in oa c i d 【1 3 】 此合成方法首先是呋喃锂试剂做亲核试剂，对亚磺酰胺酮亚胺进行l ，2 亲核加成，而后用高碘酸钠做氧化剂，通过氧化反应得到n 原子被叔丁基亚 磺酰基保护的仅，a 双取代的氨基酸，而后水解叔丁基亚磺酰基基团就可得到 a ，仅双取代的氨基酸。此合成方法不仅简单直接，并且反应产率和立体选择 艮 心土 。=矿 丫 西南科技大学硕士研究生学位论文第9 页 性也不错。 ( 3 ) 合成多取代的氨基酸 由于氨基酸独特的结构特点，目前氨基酸已成为众多天然产物和药物 的结构组成中的重要部分。且近年来氨基酸的低聚物也开始倍受关注，虽 然已经有许多氨基酸的合成方法，但是多取代的氨基酸衍生物却一直很难 人工合成。 e l l m a n d x 组于19 9 9 年报道了一种新方法，利用亚磺酰胺醛亚胺或酮亚胺和 含钛的烯醇化合物进行不对称加成反应，可以高效制备氨基酸衍生物d t a 】。 ( 合成路线如下图1 1 2 所示) ： t h f ，7 8 r也 i ： i ； i o t 7 睾i 一： l 。鼢2 l r 义v 贝 o m e r 1j j 1 图卜1 2夕一氨基酸衍生物的合成3 s c h e m e1 - 12t h es y n t h e siso f 一a min o a cidd eriv a tiv e $ 钔 后来e l l m a n 小组又发现，叔丁基亚磺酰基团在合成氨基酯的反应过程 中，不仅是一种理想的手性辅剂，还起了类似b o c 保护基的作用。由于叔丁 基亚磺酰基团的性质稳定，继而氮原子被叔丁基亚磺酰基团保护的一氨基酸 可以经过酯化反应成功得到n 亚磺酰氨基酯。而要使反应可以顺利进行，并 且最终得到目标化合物，那么对氮原子的保护就起着相当重要的作用，而用 叔丁基亚磺酰基，和用b o c 保护基保护一样易于脱除。n 亚磺酰胺酯在质子 性的溶剂中，用盐酸可以很容易成功脱掉叔丁基亚磺酰基，从而得到相应的 胺，生成的胺类化合物可以进一步进行酰化反应。( 合成路线如下图1 13 所 示) ： 体 o v s 丫 西南科技大学硕士研究生学位论文第10 页 二翼e h c i e t o h t h e nn h 4 0 h ，n h 4 c h 2 n n h 。g 彳气叫喘器一 科影化。 图卜1 3夕一氨基酸酯的合成1 s c h e m e 卜1 3t h es y n t h e siso f 一a m in oa cde s t e r n 们 k a w e c k i t l 5 研究了用光学活性亚磺酰亚胺与烯醇硅醚加成制备一氨基酸 的反应( 合成路线如图1 1 4 所示) ，研究结果表明：路易斯酸对于反应的非 对映选择性有很大的影响，当所添加的酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯( t m s o t f ) 时最有利于反应的化学产率和立体选择性。 盯卜0 崩凡嚣 ( 4 ) 合成l ，2 氨基醇 1 ，2 氨基醇不仅是合成手性催化剂配体的重要原料，而且它在药物和天 e 吼 c 八 u ，1 -q 础 匝o八nh 国 n 骘 一 竺型 等 嚣 1 产 o 八 q袱8 萨墨，zh 彳 西南科技大学硕士研究生学位论文第11 页 然产物中的应用也非常广泛。e l l m a n d x 组等人研究发现f 1 6 】：有机金属试剂与仅 位有烷氧取代的亚磺酰亚胺进行1 ，2 不对称加成反应可以得到l ，2 氨基醇。( 合 成路线如图1 - 1 5 所示) ： 0 0 8 彳兰、p 骂t o l u e n e彳兰、筒p j h e l l m a n d x 组等人通过研究还发现，有机金属试剂也可以对化合物e 进行加 成反应，从而生成l ，2 氨基醇( 合成路线如图1 1 6 所示) ： 摹n 如t b s 型竺垒：擎斗喜导磷 乎n 如t b 嘤t o l u e n e 彳婴渺磷 l h 图卜161 ，2 二氨基醇的合成( 二) 3 s c h e m e 卜1 6 t h es y n t h e s iso f1 2 一a m in oa i c o h o i ( 二) 1 6 1 ( 5 ) 合成1 ，3 氨基醇 2 0 0 2 年e l l m a n 小组报道了通过亲电试剂使叔丁基亚磺酰亚胺去质子，再 与醛发生反应可以高收率，高立体选择性的得到羟基n 叔丁基亚磺酰酮亚 胺。口羟基n 叔丁基亚磺酰酮亚胺是合成顺式或反式的l ，3 氨基醇的重要中 间体。它与l i b h e t 3 进行还原反应可以高收率且高立体选择性地得到反式 ( a n t i ) 1 ，3 氨基醇；当与邻苯二酚硼烷发生还原反应时，可以高收率且高 立体选择性得到顺式( s y n ) 1 ，3 氨基醇【1 7 】。( 合成路线如下图1 1 7 所示) ： 西南科技大学硕士研究生学位论文第12 页 a ) l d a ( 1 1e q ) n ，s ! 竺旦! ! ：! ! 墅呈 p h 火裟| c i 船 n l | s = o ，、。h p h v r 渊一 t h f 10 r 七 十 l p h 定尹h 旷l p 建f 铽一 p h 川- rl h 譬7 s 2 7 、。h p h 沙r 图卜171 ，3 一氨基醇的合成m 1 s c h e m e 卜17t h es y n t h e s iso f1 3 一a m in oa i c o h o | 【7 3 ( 6 ) 合成抗帕金森病的辅助药物雷莎吉兰 雷莎吉兰( r a s a g i l i n e ) ，是2 0 0 5 年2 月经美国f d a 批准在欧洲上市的 一种不可逆的选择性单胺氧化酶b ( m a o b ) 抑制剂，由以色列t e v a 公司和 丹麦l u n d b e c k 公司联合研制，可作为左旋多巴的辅助药物，用于帕金森病的 治疗。与同类药物司立吉兰( s e l e g i l i n e ) 相比，该药不良反应小，药效高， 选择性好，是一种很有前景的抗帕金森新药0s 。有文献【2 1 1 报道了一种合成r 1 氨基茚的方法，将1 茚酮与手性试剂r 叔丁基亚磺酰胺作用生成亚胺，再在 t h f h 2 0 体系中用n a n h 4 加以还原，最后生成雷莎吉兰，其非对映选择性高 达9 6 。郭舜民1 1 9 1 等人参考文献【2 0 】【2 】的合成方法，采用“一锅法”，将1 茚 酮与叔丁基亚磺酰胺进行反应生成亚胺，随即用n a b h 4 还原，分离得到胺， 再成盐酸盐。碱化后得到r 1 氨基茚再与丙炔氯反应，甲磺酸成盐后得到光 学纯的雷莎吉兰。( 合成路线如图1 18 所示) ： 西南科技大学硕士研究生学位论文第13 页 o 斗。 ( 1 ) t i ( o e t ) 4t h f ( 2 ) n a b h 4 i 。k 2 c 0 3 乙腈 c h 3 s 0 3 h 异丙醇 n h 2 c h 3 s o ，h h n l 一 。 ； | | 图卜1 8由叔丁基亚磺酰胺合成雷莎吉兰n 9 1 s c h e m e1 - 1 8t h es y n t h e s iso fr a s a g ii in ev i at e r t b u r y i - - s u i f e n a m i d e 【1 9 】 ( 7 ) 合成紫杉醇侧链 2 0 0 6 年，秦勇课题组报道了利用烯醇锂与光学纯叔丁基亚磺酰胺烯夫碱 进行不对称加成反应高效制备紫杉醇直链型侧链的方法【2 2 】。他们通过对不同 羟基保护基的化合物碱进行筛选后，得出反应的最佳条件为：当底物是f ， l i h m d s 作碱，反应的最佳温度为7 8 时，进而以高收率和高立体选择性合 成紫杉醇及其类似物侧链关键前体苯基异丝氨酸甲酯化合物g 。然后由化 合物g 出发，经两步反应可以合成光学纯的b 内酰胺型紫杉醇侧链位具有不同 取代基的紫杉醇侧链类似物h ( 如图1 1 9 所示) 。这是目前合成光学纯紫杉醇 侧链及其类似物方法中较为简单和直接的一种方法。 争0 + p h 品熹彳p s 繁h n h0 b n 笑贝 p h ，yo m e o h p h a n ho p 从m e o h h 图卜1 9由叔丁基亚磺酰胺烯夫碱合成紫杉醇侧链旺2 1 s c h e m e1 1 9t h es y n t h e s iso ft a x o is id ec h a inv iat e r t b u r y i s u l f e n a m i d e e n e m