（有机化学专业论文）新型似芪类木脂素化合物的合成及生物活性研究.pdf

s y n t h e s i s 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取 得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其 他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个 人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果 由本人承担。 作者签名：可碧 吼训年占月。日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查 阅和借阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关 数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位 论文。 本学位论文属于 l 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密团。 ( 请在以上相应方框内打“) 作者签名： 导师签名： 笛。l 句 日期：勿f 1 年6 月2 日 日期：加，年易月乙日 硕士学位论文 摘要 新木脂素类化合物具有抗肿瘤、抗病毒、调节免疫、延缓衰老等效用，并在 农业生产上应用广泛，由于结构简单，生物活性多样，且毒副作用低，其发展越 来越受到人们的关注。 其合成通常采用苯乙烯类衍生物之间c c 键的二聚反应来实现，目前为止， 主流催化体系为过渡金属及其混合物( 如p d 、n i 等) ，但存在价格昂贵，催化剂回 收技术不成熟，毒性巨大、后处理复杂等缺点，因此本文设计研究一种新型催化 体系，通过发现烷基苯基亚磷酸酯的良好催化性能，从而避免过渡金属的使用， 以寻求构建一种环境友好、资源节约型的化学反应模式。 基于上述设计思想，本文完成了以下工作： 首先开展了以a 细辛脑为底物的二聚模型探究反应。通过对催化剂的选择、 催化剂的用量、反应温度、分子氧的影响及溶剂等5 个因素的考察，建立了一种 以苯基丁基亚磷酸酯盐酸为主催化物，反应温度为3 0 ，反应时间为2 小时， 苯基丁基亚磷酸酯与底物的摩尔量比为2 ：1 的无溶剂敞开体系作为苯乙烯衍生物 系列自身二聚反应的新型催化体系。该催化体系的最大亮点在于以较简便的反应 条件获得较高的收率。通过选择若干不同溶剂进行对比实验发现，当有溶剂存在 时，收率较低且产率不稳定，最高的为使用d m s o 时所得的8 2 ，而在无溶剂存 在时收率却可高达9 5 ，且平行性较好。 其次开展了在新型催化体系下的底物适合范围的筛选工作，以期通过分析构 效关系，进一步探索该类二聚反应的影响因素及反应机理。第三章中，在本实验 室已有相关苯乙烯类衍生物合成经验的基础上，一共合成了5 个苯乙烯类衍生物 和两个苯丙烯类衍生物5 2 a 一5 2 9 ，并最终选定9 种取代基种类、数量或位置不同的 底物，进行其在新型催化体系下自身的二聚反应，得到7 种二聚产物5 3 a 5 3 9 ，产 物结构均已通过核磁氢谱及质谱确认。结果发现当底物含富电子取代基团时，其 产物收率高达9 5 ，而当底物( 5 2 h ) 含硝基等吸电子基团时，几乎监测不到反应产 物的生成。 最后将所合成的部分目标化合物进行了生物抗癌活性研究，以探索产物与抗 癌活性问的构效关系。采用m t t 法对5 个二聚产物( 5 3 a 一5 3 d 和5 3 9 ) 进行了体外 细胞活性测试，供试瘤株为人子宫颈癌细胞( h e l a ) 、人乳腺癌细胞( m c f 7 ) 、人肝 癌细胞( b e l 7 4 0 2 ) 、人肺癌细胞( a 5 4 9 ) ，测试结果显示5 个化合物对癌细胞均有一 定的抑制生长活性作用，且以b e l 7 4 0 2 效果最为显著( i c 5 0 ( 1 a g m l ) 范围在 1 8 9 0 1 0 1 4 0 之间) 。据数据显示，甲氧基数量越多，产物抗癌活性越高，且当取 代基种类与数目相同时，其位置离主链越远，抗癌活性越高，但对h e l a 细胞的作 新型似芪类木脂素化合物的合成及生物活性研究 用效果均不在上述规律之列。随后单独对人体正常肝细胞( l 0 2 ) 进行了细胞毒活性 的测试，发现5 个新木脂素类化合物对l 0 2 也具有一定的毒作用，尤以5 3 a 最甚。 总而言之，经过系统研究，开发出了一种新型的苯乙烯类衍生物的催化体系 一烷基苯基亚磷酸酯在酸性条件下的催化体系，这种体系可有效地催化苯乙烯类 化合物自身的二聚反应，收率在6 8 9 5 之间，并且经生物活性测试，所合成的 新木脂素类化合物均具有良好的抗癌活性。 关键词：似芪类；二聚；丁基苯基亚磷酸酯；合成；抗癌活性 i i i 【。_ - - _ _ _ _ _ - _ - - 。_ 。_ _ _ - 。- _ _ _ _ _ _ _ _ 。_ - 。_ _ 。_ _ _ _ 。_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ - 一 一 一 硕士学位论文 a b s t r a c t n e o l i g n a n sa n dl i g n a n sa r ek n o w nf o rt h e i rw i d er a n g eo fb i o l o g i c a la c t i v i t i e s i n c l u d i n ga n t i t u m o r ，a n t i - v i r a l ，t h ea d j u s t m e n to fi m m u n i t y , a n t i a g e i n ga n dw i d e l y u s ei nt h ea g r i c u l t u r a lp r o d u c t i o n t h e yh a v eb e e nm o r ea n dm o r ei n t e r e s t e db e c a u s e o ft h e i rs i m p l es t r u c t u r e s ，d i v e r s eb i o l o g i c a la c t i v i t i e sa n dl o wp o i s o n o u ss i d ee f f e c t s t h e ya r eal a r g eg r o u po fn a t u r a lp r o d u c t sc h a r a c t e r i z e db yt h ec o u p l i n go ft w o c 6 c 3 u n i t sw h i c hf i r ed e r i v e df r o mc i n n a m i ca c i dd e r i v a t i v e s t r a n s i t i o n m e t a l c a t a l y e d d i m e r i z a t i o no fs t y r e n ed e r i v a t i v e sh a v e b e e nr e p o r t e de x t e n s i v e l y t h e s ey e a r s ，s u c ha sc o b a l t c a t a l y z e dd i m e r i z a t i o no fa l k e n e s ，p a l l a d i u m - c a t a l y z e d d i m e r i z a t i o n o f s t y r e n e s ，a s y m m e t r i cs t y r e n e d i m e r i s a t i o n u s i n g m i x e d p a l l a d i u m i n d i u mc a t a l y s t s a n ds oo n w h e r e a s ，t h et o x i c i t i e sa r eh i g h l ya n d a f t e r - t r e a t m e n t p r o c e s s e s i nt h em e t h o d sm e n t i o n e da b o v ea r ec o m p l e x ，a n df o r e c o n o m i cr e a s o n s ，t h er e c o v e r ya n dr e c y c l i n go ft h ee x p e n s i v em e t a lc a t a l y s tb e c a m e a n o t h e ri s s u e a sar e s u l t w ew e r ei n t e r e s t e dt or e s e a r c hf o rak i n d o fn e wc a t a l y z e d s y s t e mw i t h o u tt r a n s i t i o n m e t a lw h i c hi sw e l lt oe n v i r o n m e n t a n d a w a r e n e s so f r e s o u r c ec o n s e r v a t i o no nt h eb a s i so fu s i n go r g a n o p h o s p h o n a t e b a s eo nt h ed e s i g na b o v e ，t h ep a p e rh a sc o m p l e t e dt h ef o l l o w i n gw o r k s ： i nt h es e c o n dc h a p t e ro ft h i sp a p e r ，c a t a l y s i so fo b u t y l p h e n y l p h o s p h i t ee s t e ro n t h ed i m e r i s a t i o no fa - a s a r o n eb e e n i n gu s e ds i n g l y w ei n v e s t i g a t e df i v e f a c t o r s i n c l u d i n gt h ec h o i c eo fc a t a l y z e r , t h ev o l u m eo fc a t a l y z e r , t e m p e r a t u r e ，t h ei n f l u e n c e o fo x y g e na n ds o l v e n t ，a n dt h e nw ef o u n d e dan e wc a t a l y t i cs y s t e mt oc a t a l y z et h e d i m e r i s a t i o n o f s t y r e n e d e r i v a t i v e sw i t hn o s o l v e n t ，t h e m i x t u r eo f o b u t y l p h e n y l p h o s p h i t ee s t e ra n dh y d r o c h l o r i ca c i d ，3 0 ，2ha n dt h e r a t i oo f 0 一b u t y l p h e n y l p h o s p h i t ee s t e rt os u b s t r a t ew a s2t o1 t h eg r e a ti n n o v a t i o np o i n to f t h i s c a t a l y t i cs y s t e mi st h eh i g hy i e l du n d e rc o n v e n i e n tr e a c t i o nc o n d i t i o n s c o m p a r e dt h e y i e l do fn os o l v e n tw i t ho fs o l v e n t ，t h ey i e l do f f o r m e rw a s9 5 w i t hg r e a tp a r a l l e l i s m b u tt h el a t t e rw a s8 2 w h e nd m s oe x i s t e dw i t hb a dp a r a l l e l i s m i nt h et h i r d c h a p t e r o ft h i s p a p e r , w et r i e d t o a n a l y s i ss t r u c t u r e a c t i v i t y r e l a t i o n s h i pb ys c r e e n i n gt h es u b s t r a t e si no r d e rt oe x p l o r et h ei n f l u e n c i n gf a c t o ro f t h i sk i n do fd i m e r i z a t i o nr e a c t i o n a n dt h er e a c t i o nm e c h a n i s m s e v e n s i m i l a r s t i l b e n o l i g n a n sn a m e d5 2 a - 5 2 9w e r es y n t h e s i z e do nt h eb a s i so fe x p e r i e n c ei n o u 工l a b ，a n df i n a l l yw ec h o s e dar a n g eo fs t y r e n ed e r i v a t i v e s ( 5 2 a 5 2 i ) w i t hd i f f e r e n t s u b s t i t u e n t so nt h ea r o m a t i cr i n g sa ss u b s t r a t e su n d e rt h es a m ec o n d i t i o n s e v e n p r o d u c t s ( 5 3 a 5 3 9 ) o fc o u p l i n gr e a c t i o nw e r es y n t h e s i z e di nt h en e wc a t a l y t i cs y s t e m 新型似芪类木脂素化合物的合成及生物活性研究 t h e i rs t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db y 1h n m ra n dm st e c h n i q u e s t h ey i e l dw a sh i g h l y t o9 5 w h e nt h es u b s t r a t eh a ds u b s t i t u t i n gg r o u p so fe l e c t r o n - r i c h ，o nt h ec o n t r a s t ，w e c o u l d n tm o n i t o rt h ea p p e a r a n c eo fp r o d u c tw h e nt h es u b s t r a t eh a ds u b s t i t u t i n gg r o u p s o fe l e c t r o n - w i t h d r a w i n g i nt h e f o u r t hc h a p t e ro ft h i sp a p e r , t h ec y t o t o x i ca c t i v i t i e so ff i v eo ft h e m ( 5 3 a - 5 3 da n d5 3 9 ) w e r ed e t e r m i n e d i nv i t r o b ym t ta s s a y t o e x p l o r e t h e s t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h es t r u c t u r eo fs u b s t r a t e sa n dc y t o a c t i v e s f i v e k i n d so fc e l ll i n e sw e r ec h o s ew h i c hw e r eh u m a nc e r v i xc a n c e rc e l ll i n e ( h e l a ) ，h u m a n b r e a s tc a n c e rc e l ll i n e ( m c f - 7 ) ，h u m a nl i v e rc e l ll i n e ( b e l 7 4 0 2 ) a n dh u m a nl u n g c a n c e rc e l ll i n e ( a 5 4 9 ) r e s u l t si n d i c a t e dt h a ta l lo ft h ec o m p o u n d se x h i b i t e dc y t o t o x i c a c t i v i t i e sa g a i n s tc a n c e rc e l l s ，e s p e c i a l l ya g a i n s tb e l 7 4 2 0 ( t h es c o p eo ft h ev a l u eo f i c s o ( i - t g m l ) w a s18 9 0t o1 0 1 4 0 ) t h es c r e e n i n gd a t ar e v e a l e dt h a tt h em a i nc h a i n w i t hm o r em e t h o x yg r o u p sh a dg r e a t e ri n f l u e n c eo nt h ea n t i c a n c e ra c t i v i t yo fc e l l s t h ea n t i c a n c e ra c t i v i t yo fc e l l sw a sb e t t e rw i t ht h ef a r t h e rd i s t a n c eo fs u b s t i t u t i n g g r o u pt om a i nc h a i nw h e nt h ek i n da n dn u m b e ro fs u b s t i t u t i n gg r o u pw e r et h es a m e t h er u l ea b o v ea p p l i e dt oa l lc e l ll i n e sc h o s e ni nt h ee x p e r i m e n te x c e p tf o rb e l - 7 4 0 2 a tt h es a m et i m e ，t h ec o m p o u n d sa l s oe x h i b i t e dc y t o t o x i ca c t i v i t i e sa g a i n s th u m a n n o r m a ll i v e rc e l ll i n e ( l 0 2 ) ，e x p e c i a l l yb y5 3 a i nc o n c l u s i o n ，w ef o u n d e dan e wc a t a l y z e ds y s t e mw i t ho - b u t y l p h e n y l p h o s p h i t e e s t e ri nt h ea c i d i cc o n d i t i o nt oc a t a l y z et h ed i m e r i s a t i o no fs t y r e n ed e r i v a t i v e s ，t h ey i e l d s w e r eb e t w e e n6 8 a n d9 5 a n df i v eo ft h e mw e r es e l e c t e dt ot e s tb ym t t a s s a yo n g r o w t ho ff o u rd i f f e r e n tt u m o rc e l ll i n e s ( m c f 7 ，b e l - 7 4 0 2 ，a 5 4 9a n dh e l a ) t h e r e s u l t sr e v e a l e dt h a tt h e s ec o m p o u n d ss h o w e ds t r o n gp o t e n t i a la n t i t u m o ra c t i v i t i e s k e y w o r d s ：s i m i l a r - s t i i b e n o l i g n a n ；d i m e r ；0 - b u r y l p h e n y l p h o s p h i t ee s t e r ；s y n t h e s i s ； c y t o t o x i ca c t i v i t y v 硕士学位论文 目录 学位论文原创性声明与学位论文版权使用授权书i 摘要i i a b s t r a c t i v 第1 章绪论1 1 1 木脂素概述l 1 1 1 木脂素l 1 1 2 新木脂素：4 1 1 3 偶联反应简介：9 1 1 4 偶联反应分类一9 1 2 本文研究思路及研究内容1 3 第2 章酸性条件下烷基苯基亚磷酸酯催化体系的建立1 5 2 1 引言15 2 1 1 有机磷化学发展综述1 5 2 1 2 亚磷酸酯参与反应的形式1 6 2 2 实验设计1 7 2 3 结果与讨论1 8 2 3 1 催化体系中各参数对反应的影响1 8 2 3 2 机理探索2 2 2 4 实验部分2 3 2 4 1 试剂与仪器2 3 2 4 2o 苯基丁基亚磷酸酯的合成2 4 2 4 3 底物a 细辛脑的合成2 4 2 4 4 二聚产物5 3 a 的合成2 5 2 5 本章小结一2 5 第3 章酸性条件下烷基苯基亚磷酸酯催化苯乙烯衍生物的自身二聚反应2 6 3 1 引言2 6 3 1 1 苯乙烯类衍生物的自身二聚反应催化体系研究进展2 6 3 2 底物苯乙烯类衍生物的合成3 0 v 1 新型似芪类木脂素化合物的合成及生物活性研究 3 3 结果与讨论3 0 3 4 实验部分3 2 3 4 1 仪器与试剂3 2 3 4 2 实验步骤3 2 3 5 本章小结3 4 第4 章新型似芪类木脂素化合物的抗癌活性研究3 5 4 1 引言3 5 4 1 1 抗肿瘤药物的现状及分类3 5 4 1 2 抗肿瘤药物的筛选方法3 6 4 2 实验部分3 9 4 2 1 仪器与试剂3 9 4 2 2 瘤株3 9 4 2 3 实验样本3 9 4 2 4m t t 法检测细胞增值活性( 以m c f 一7 为例) 4 0 4 3 结果与讨论4 l 4 4 本章小结4 2 结论4 3 参考文献4 4 附录a 攻读学位期间所发表的学术论文5 4 附录b 合成新木脂素类化合物结构一览表5 5 致 射5 6 v 硕：学位论文 1 1 木脂素概述 第1 章绪论 1 1 1 木脂素 木脂素( 1 i g n a n s ) 又称木脂体，是一类植物小分子量次生代谢物，在动物体内多 以游离态形式存在，在植物内则多呈脂状态以糖苷形式存在。常见于夹竹桃科、 爵床科、马兜铃科等植物中，广泛分布于根、茎、叶、花、果实和种子以及木质 部等部位，因为从木质部和树脂中发现较早，故名木脂素。经过有机化学家的 研究，发现其基本骨架为c 6 c 3 结构，由苯丙素分子通过d 位碳聚合而成，多以二 聚体形式存在，少数以三聚体、四聚体及多聚体形式存在。近年来人工合成木脂 素的种类越来越多，令人目不暇接。 苯丙素单元主要包括以下几种类型：芥子醇( s i n a p y la l c o h 0 1 ) ，松柏醇 ( c o n i f e r 0 1 ) ，咖啡酸( c a f f e i ca c i d ) ，丁子香酚( e u g e n 0 1 ) ，异丁子香酚( i s o e u g e n 0 1 ) ， 黄樟醚( s a f e r o l e ) ，异黄樟醚( i s o s a f e r o l e ) ，对羟基肉桂醇p h y d r o x y c i n n a m y l a l c o h 0 1 ) 等，见图1 1 。 h 3 c oo c h 3 c h 2 0 h s i n a p y la l c o h o l o c h 3 c h 2 0 h c o ni f e r o i 妒寻 o h h i s o s a f e r o l e c h 3 图1 1 苯丙素单元的基本类型 根据来源的不同，木脂素可分为植物木脂素和动物木脂素。植物木脂素分布 于植物体内。动物木脂素是植物木脂素在肠道菌群作用下的代谢产物，分布于动 物的血清、血浆、尿液和粪便中，主要为肠二醇( e n d ) 和肠内脂( e n l ) 2 9 1 。 根据结构的不同，其又可大致分为以下几大类，基本骨架结构见图1 2 ： 洲它 俐潞 刚叩、c篇一心x c 篇 o a ， ；l弋r厂黛守 新型似芪类木脂素化合物的合成及生物活性研究 图1 2 常见木脂素类化合物结构 ( 1 ) 芳基萘类；根据萘环的不饱和程度又可以分为芳基萘( 最具代表性的为 鬼臼毒素类化合物，包含lj 与四氢萘环2 ，3 位胼合的丫一丁内酯环) 、芳基二氢萘和 芳基四氢萘三种类型。如台湾脂素c ( t a i w a n i nc ) 1 ，索马榆脂酸( t h o m a s i ca c i d ) 2 ， 奥托肉豆蔻脂素( o t o b a i n ) 3 乏 o m e o h o o h 1 23 ( 2 ) 二苄基丁内酯类；此类化合物是最早发现具有抗h i v 活性的一类，在结构 上接近于二芳基丁烷类木脂素，如络石苷元4 和牛蒡子苷元5 。 o c h 3 o h 4 5 ( 3 ) 四氢呋喃类：根据氧环连接的方式不同，又可分为7 o 7 ，7 o 9 和9 o 9 三类结构。如奇卡宁6 【10 1 。 h 3 7 o 7 7 - 0 - 9 9 - 0 - 9 。6 ( 4 ) 二苄基丁烷( 烯) 类；8 8 结构，这是结构最简单的一类木脂素。1 9 9 4 年， 具有抗h i v 活性的木脂素a n o l i g n a na7 被从植物榆绿木( a n o g e i s s u sa c u m i n a t a ) q b 首次分离得到【1 1 1 ，2 0 0 0 年，a n o l i g n a na 首次被人工合成【12 1 。该类木脂素其甲基部 分可进一步氧化成醇、羰基、羧基或脱水成烯基，如台湾脂素a8 ，安五脂素9 【13 1 。 硕士学位论文 h o h o h h 3 c h 7 8 9 ( 5 ) 联苯环辛烯类；该类木脂素主要来源于五味子属植物。如南五味子素 ( k a d s u r i n ) 1 0 、1 1 和( k a d s u r a r i n ) 1 2 。 h 3 c o r 1 r 2r 3 1 0h c h 3 h 1 1 c h 3o h h h 戈 总体来说，木脂素类化合物主要具有以下几种作用： ( 1 ) 抗肿瘤作用。2 0 世纪6 0 年代中期，人们发现依托泊甙v p l 6 - 2 1 3 ( e t p o p o s i d e ) 具有广谱抗癌活性【l4 1 ，对小细胞肺癌、白细胞癌、淋巴肉瘤、神经胶质瘤及霍杰 金氏症等多种癌症有特殊疗效。崔银姬【1 5 】通过研究木脂素抗肿瘤机理发现，木脂 素能直接抑制肿瘤细胞的增殖及阻断d n a 的合成和原癌基因r n a 的表达，或通过 参与雌激素代谢及抗氧化作用间接影响肿瘤细胞的生长和分化，从而抑制多种恶 性肿瘤细胞的生长。图1 3 中化合物3 9 、4 0 及4 6 通过l a n l i nt s a i 等人进行的细胞毒 活性实验【l6 j 后被发现其对p 3 8 8 、a 5 4 9 和h t - 2 9 等具有很强的细胞毒活性。 ( 2 ) 抗病毒、抗茵消炎作用。1 9 9 0 年木脂素被首次报道具有抗h i v 活性，近年 来此类生物活性被广泛研究并得到证实，如内南五味子1 2 中木脂素中就有7 种具有 抗h i v 病毒性能i l 。 ( 3 ) 保护肝脏和抗氧化作用。从五味子果实中分离出来的五味子乙素对原代 培养的大鼠肝细胞脂质过氧化具有较好的抗氧化作用，能明显提高肝细胞的存活 率【1 引。 ( 4 ) 血小板活化因子( p d f ) 拮抗活性。木脂素类化合物海风藤酮能明显减少脑 缺血后梗死面积，与传统p d f 受体拮抗剂银杏苦内酯相比无显著差异，具有明显的 缺血后脑保护作用【1 9 】。 ( 5 ) 应用于农业生产。脱氧鬼臼毒素和鬼臼毒素对菜青虫有较强的胃毒和拒食 作用【l9 1 。木脂素类化合物也可通过改善微生物消化从而提升动物营养水平和禽畜 产品质量。 然界中还有不少 样同样引起了人 主要包括以下几 如海风藤酮1 4 。 分子苯丙素分子 聚合而成，如拉帕酚a ( 1 a p p d o la ) 1 5 和拉帕酚f ( 1 a p p d o lf ) 1 6 。 1 5 h h h c o 1 6 ( 4 ) 二苯醚类新木脂素；这类木脂素是由两个苯丙素单元通过酚醚键相连而 成，多为4 4 位相连，此种木脂素较为少见。如从植物a n i b al a n c i f o l i a q b 分离2 1 】 得到的l a n c i l i n1 7 ，以及从植物m a g n o l i ao b o v a t a 皮中分离得到的e u d e s o b o v a t o l s 1 8 ，后者除了两个苯丙素分子间采用酚醚键相连外，还在侧链连接了一个倍半萜 片段。 硕士学位论文 h 3 c o o c h 3 1 71 8 ( 5 ) 双环辛烷类；该类木脂素可看成是一个苯环被部分氢化，另一苯环上的 苯丙素分子连接其上而形成的化合物，如c a n e l l i na1 9 。 1 9 ( 6 ) 8 - 0 - 4 类；这类木脂素是由一个苯丙素分子侧链p 位碳原子与另一个苯丙 素结构的苯环单元4 位通过氧原子相连，形成芳基烷基醚结构。此类木脂素在自然 界中多以游离态存在，有时与糖结合形成木脂素苷。如从b u r s e r at o n k i n e n s i s 根部 提取出的b u r s e n e o l i n g n a n2 0 2 2 1 ，以及从r h a p h i dp h o r a d e c u r s i v a 中分离得到的 r h a p h i d e c u r s i n o lb 21 2 3 1 。 h 3 c h o o c h 2 1 h 3 o c h 3 o c h 3 ( 7 ) 脱碳木脂素2 4 】；存在于松柏科植物的心材组分中，其结构特点为含有两 个芳基，且具有一个c 1 6 或c 1 7 核心结构，在多数情况下，为两个苯丙素单元在合成 过程中脱去羰基失去一两个碳原子所致，故称之为脱碳木脂素( n o r l i g n a n s ) 。如贝 壳杉醇a g a t h a r e s i n o l2 2 t 2 5 和c h e n g ，h i 等【2 6 1 报道的d e h y d r o x y m e t h y l a i l a n t h o i d o l 2 3 烷类木脂素胼合【3 2 】，如：3 5 3 6 ，生物碱与四氢呋喃型木脂素胼合1 3 3 】，如：3 7 ，生 物碱与苯骈二氧六环类木脂素骈合【3 4 】，如：3 8 ，生物碱与芳基二氢萘类木脂素胼 合【3 4 】，如：3 9 ，生物碱与二苄基环丁烷类木脂素骈合【3 5 】，如：4 0 4 2 ，及其他位点 结合方式【3 1 , 3 3 , 3 6 】，如：4 3 4 4 ，化合物结构见图1 3 。 ( 3 ) 香豆素胼木脂素类化合物( c o u m a r i n o l i g n o i d ) ：主要分布在玄参科、大戟科、 瑞香科和萝蘼科中。结构类型为香豆素与苯骈二氧六环类木脂素骈合【3 7 1 ，如： 4 5 4 8 ，化合物结构见图1 3 。 ( 4 ) 萜类骈木脂素类化合物( t e r p e n o l i g n a n ) ：此类化合物在自然界中数量较少， 主要分布在冬青科和马兜铃科中。结构类型包括：萜类与苯代四氢萘木脂素类骈 合【3 8 1 ，如：4 9 5 0 ，萜类与二苄基丁内酯类木脂素骈合【3 9 1 ，如：5 l ，化合物结构见 图1 3 。 h h h 2 5r = h 2 7r = a c 2 9o c h 3 h 2 6r = h 2 8r = a c h 3 c o h o 3 0r i = hr 2 = a c 3 1 r ，i ：= c mr 2 = a c d 3 2r h r 2 = h o 州 1 =飞庐飞只 3 4 h 3 c o 3 3 o h 3 6 洲 3 7 新型似芪类木脂素化合物的合成及生物活性研究 h 3 c o h o o c h 3 n h r 1 r 2 r 3 4 0 c h 3c h 3o c h 3 4 1 c h 2c h 2o c h 3 4 2 c h 2c h 2h h n h o h 4 3o 刚hh o 昏 h o 弋j 归 “h 。9 h 3 c 8 h h 3 c o 一：。 o h 4 9 h 3 c h 3 h 3 o c h 3o h 3 9 r 1 h o r 3 r 1 r 2r 3 4 5o c h 3c h 2 0 hh 4 6h c h 3c i o c h 3 4 8 o 图1 3 新木脂素2 5 5 1 的结构式 8 - o 硕士学位论文 新木脂素类化合物同样具有广泛的生物活性，如图1 3 中化合物4 7 ，通过 j i h j u n gc h e n 等人进行的抗炎实验【4 0 】后被证明其对人类嗜中性粒细胞具有很强的 抑制活性，又如化合物2 5 、2 6 被s i l v a 等人证明具有很强的抗氧化作用【2 3 1 。因为应 用领域与木脂素类化合物并无太大差别，故在此不赘述。 1 1 3 偶联反应简介 木脂素类化合物虽然种类繁多，结构多样，但究其底物，目前被广泛认同的 不过四种，苯丙烯( 1 ) 、阿魏酸( 2 ) 、松柏醇( 3 ) 和异丁香酚( 4 ) 。 苫轧& o h ( 1 ) ( 2 ) o h ( 3 ) 删3k删3q 洲3 木脂素的合成主要在于苯丙素双分子骨架的搭建，这就使得c c 键的结合成为 木脂素合成过程中的重中之重，因此在有关木脂素的全合成研究过程中偶联反应 不可避免地成了关键一步。 偶联反应( c o u p l e dr e a c t i o n ) ，也被称为耦联反应、偶合反应或叫做氧化偶联， 属于一类将两个结构单元结合生成一个分子的有机化学反应。通常狭义概念上的 偶联反应是指在有机金属催化剂的作用下，专指碳碳键之间的结合反应。 1 1 4 偶联反应分类 根据参加反应的对象不同，通常将偶联反应分为自偶联和交叉偶联两种。 常见的自偶联反应包括以下4 种： ( 1 ) w u r t z 偶联反应( 武兹反应) ；1 8 5 5 年由法国化学家c h a r l e s a d o l p h ew u r t z 发 现，利用卤代烷烃和钠共同反应，以合成更长的c c 键。近来其他金属也被逐渐发 现能够代替钠参与反应，如铁、银、锌，只是需要同时加入催化剂铟、铜或者是 锰和氯化铜【5 6 】。反应通式为：2 r x + 2 n a r r + 2 n a + x 一 ( 2 ) g l a s e r 偶联反应；1 8 6 9 年，由g l a s e r 5 7 】首次以苯乙炔为原料，氯化亚铜为 催化剂，在氨水和乙醇溶液中合成了1 ，4 二苯基1 ，3 丁二炔。其后，k u n d u 5 8 1 和l i u 等【5 9 】对该反应做了进一步改进，使用p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 c u i i p r 2 n h 催化体系，用碳做 氧化剂实现了芳基炔和脂肪炔的g l a s e r 偶联。 这类反应产物中由于具有两个共轭的碳碳叁键，使之具备了应用于共轭聚合 物的合成的潜质，此后，经过不断改进和完善，逐渐被广泛应用于二炔苯类化合 物的偶联聚合反应中 6 0 6 2 。 ( 3 ) u l l m a n n 偶联反应；德国化学家u l l m a i m 【6 3 1 于1 9 0 3 年，首次将不活泼的芳基 但由于重氮盐活性极高，易发生许多副反应，故该反应收率常低于4 0 。 9 h + g 起- 常见的交叉偶联反应则包括以下1 1 种： ( 1 ) h e c k 反应；该反应6 8 】得名于美国化学家理查德赫克和日本人沟吕木勉， 赫克凭借此贡献得到了2 0 1 0 年诺贝尔化学奖。它是一种由芳基或烯基卤、三氟甲 磺酸的芳基或烯基醋、碘盐或重氮盐在p d ( i i ) 催化下与烯烃的偶联反应，反应通 式为： +一r骂一。+hxr-x+ 刊 。 叭 r = a r y l ，v i n y l ； x = 1 b r , c o c i o f f ，n 2 + ，p ( 0 ) ( o h ) 2 h e c k 于1 9 6 8 年率先报道了此类钯催化的偶联反应模型【6 9 1 。随后，m i z o r o k i 和 h e c k s j = 5 | j l j 在1 9 7 1 年【7 0 1 和1 9 7 2 年【7 1 1 分别报道了这一偶联反应，h e c k 紧接着系统地研 究了这一反应，并把它发展成为有机合成的新方法。由于h e c k 反应反应条件 立体选择性高，因此已经成为立体选择性构建碳碳键的重要方法【7 2 7 3 1 。 温和， 硕士学位论文 ( 2 ) k u m a d a - c o r r i u 反应；该反应是指钯催化条件下的g r i g a n d 试剂与亲电基团 的偶联反应，亲电基团可以是烯烃、炔烃、芳烃或者是杂胺等【7 4 1 。该反应在1 9 7 2 年时f l 习c