（有机化学专业论文）可再生型三价碘试剂iodosodilactone促进酸醇直接成酯反应.pdf

学校代码： 1 0 0 5 5 密级：公开 工839 86 0 尚蕊犬法 硕士学位论文 可再生型三价碘试剂i o d o s o d i l a c t o n e 促进酸醇直接酯化反应 d i r e c te s t e r i f i c a t i o no f c a r b o x y l i ca c i d sw i t ha l c o h o l s p r o m o t e db y r e g e n e r a t i v eh y p e r v a l e n ti o d i n e ( i i i ) r e a g e n t i o d o s o d i l a c t o n e 南开大学研究生院 二。一。年五月 | | i i ii ii ii il i ti i iii iu l y 1813 6 7 7 南开大学学位论文使用授权书 根据南开大学关于研究生学位论文收藏和利用管理办法，我校的博士、硕士学位获 得者均须向南开大学提交本人的学位论文纸质本及相应电子版。 本人完全了解南开大学有关研究生学位论文收藏和利用的管理规定。南开大学拥有在 著作权法规定范围内的学位论文使用权，即：( 1 ) 学位获得者必须按规定提交学位论文( 包 括纸质印刷本及电子版) ，学校可以采用影印、缩印或其他复制手段保存研究生学位论文， 并编入南开大学博硕士学位论文全文数据库；( 2 ) 为教学和科研目的，学校可以将公开 的学位论文作为资料在图书馆等场所提供校内师生阅读，在校园网上提供论文目录检索、文 摘以及论文全文浏览、下载等免费信息服务；( 3 ) 根据教育部有关规定，南开大学向教育部 指定单位提交公开的学位论文：( 4 ) 学位论文作者授权学校向中国科技信息研究所和中国学 术期刊( 光盘) 电子出版社提交规定范围的学位论文及其电子版并收入相应学位论文数据库， 通过其相关网站对外进行信息服务。同时本人保留在其他媒体发表论文的权利。 非公开学位论文，保密期限内不向外提交和提供服务，解密后提交和服务同公开论文。 论文电子版提交至校图书馆网站：h t t p ：2 0 2 1 1 3 2 0 。1 6 1 ：8 0 0 1 i n d e x 。h t m 。 本人承诺：本人的学位论文是在南开大学学习期间创作完成的作品，并已通过论文答辩； 提交的学位论文电子版与纸质本论文的内容一致，如因不同造成不良后果由本人自负。 本人同意遵守上述规定。本授权书签署一式两份，由研究生院和图书馆留存。 作者暨授权人签字： 旦奎搀 2 0 1 0年5 月3 1日 南开大学研究生学位论文作者信息 论文题目可再生型三价碘试剂l o d o s o d i l a c t o n e 促进酸醇直接酯化反应 姓名 周冬梅学号 2 1 2 0 0 7 0 5 8 5 答辩日期2 0 1 0 年5 月3 1日 论文类别博士学历硕士口硕士专业学位口高校教师口同等学力硕士口 院系所化学学院 专业 有机化学 联系电话 1 3 7 0 2 0 2 7 9 1 4e m a i l z h o u d o n g m y a h o o c o r n c a 通信地址( 邮编) ：天津市南开区卫津路9 4 号南开大学元素彦：4 0 9 室 备注：无 是否批准为非公开论文 否 注：本授权书适用我校授予的所有博士、硕士的学位论文。由作者填写( 一式两份) 签字后交校图书 馆，非公开学位论文须附南开大学研究生申请非公开学位论文审批表。 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所 取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包 含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所 涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本 学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名：周奎握2 0 1 0 年5 月3 1e l 非公开学位论文标注说明 根据南开大学有关规定，非公开学位论文须经指导教师同意、作者本人申 请和相关部门批准方能标注。未经批准的均为公开学位论文，公开学位论文本 说明为空白。 论文题目 申请密级 口限制( 2 年)口秘密( 1 0 年)口机密( 2 0 年) 保密期限 2 0 年月日至2 0年月日 审批表编号批准日期2 0年月日 限制2 年( 最长2 年，可少于2 年) 秘密1 0 年( 最长5 年，可少于5 年) 机密2 0 年( 最长l o 年，可少于1 0 年) 摘要 摘要 三价碘试剂i o d o s o d i l a e t o n e 配合4 n ，n 二甲基吡啶( d m a p ) 以及三苯基 膦可以使醇和酸直接发生酯化反应。经过一系列的条件筛选，我们最终确定了 酯化反应的最优体系：在甲苯或氯仿回流条件下，1 毫摩尔的醇与1 4 当量的酸 在1 2 当量的i o d o s o d i l a c t o n e 、1 2 当量的d m a p 以及1 当量的三苯基膦存在下 发生酯化反应。通过对体系中的酸进行1 8 0 同位素标记，我们发现了1 8 0 标记的 三苯基氧膦的生成，据此我们推测在酯化过程中应该存在酰氧基三苯基膦正离 子中间体。酯化反应后只需用次氯酸钠和浓盐酸对水相进行简单的处理就可以 9 4 的收率对i o d o s o d i l a c t o n e 进行再生。同时我们也发展了一种简便高效的制备 i o d o s o d i l a c t o n e 的方法。 关键词：可再生型高价碘试剂i o d o s o d i l a c t o n e 酯化反应 a b s t r a c t i o d o s o d i l a c t o n ec a ne f f i c i e n t l yp r o m o t ed i r e c te s t e r i f i c a t i o nb e t w e e na l c o h o l sa n d c a r b o x y l i ca c i d si nt h ep r e s e n c eo fd m a pa n dp p h 3i nt o l u e n eo rc h c l 3u n d e rr e f l u x n l em o l a rr a t i o so f1 4 1 1 2 1 2 1f o rr c 0 2 h r o h i o d o s o d i l a c t o n e d m a p p h 3 p g a v et h eb e s ty i e l d so f t h ed e s i r e de s t e r s a na c y l o x y p h o s p h o r a n ei n t e r m e d i a t es h o u l d b ei n v o l v e di nt h ee s t e r i f i c a t i o np r o c e s sb a s e do n1 8 0 l a b e l i n ge x p e r i m e n t a f t e rt h e r e a c t i o n ，i o d o s o d i l a c t o n ec o u l db er e g e n e r a t e di n9 4 y i e l db yt h es i m p l et r e a t m e n t w i t hs o d i u mh y p o c h l o r i t ei nc o n c e n t r a t e dh c l i na d d i t i o n ，an o v e la n de f f e c t i v e m e t h o df o rp r e p a r a i n gi o d o s o d i l a c t o n ef r o m2 - i o d o i s o p h t h a l i ca c i dw a sa l s o d e v e l o p e d k e yw o r d s ：r e g e n e r a t i v eh y p e r v a l e n ti o d i n er e a g e n t i o d o s o d i l a c t o n ee s t e r i f i c a t i o n u 目录 目录 第一章酯化方法综述1 第一节酯的简介l 第二节酯化反应的主要方法简介3 1 2 1 醇与酸及酸的衍生物的酯化反应。3 1 2 2 羧酸与非醇类底物反应2 1 1 2 3 其他方法2 5 第二章高价碘试剂简介2 9 第一节高价碘试剂的起源与发展2 9 第二节高价碘试剂的分类3 0 2 2 1 几种常见的五价碘试剂3 0 2 2 2 三价碘试剂简介31 2 2 3 可再生型三价碘试剂简介：3 6 第三节立题依据3 9 第三章i o d o s o d i l a t o n e 的合成及促进酸醇直接酯化反应4 2 第一节i o d o s o d i l a t o n e 的合成4 2 第二节i o d o s o d i l a t o n e 促进酸醇直接酯化反应4 3 第三节i o d o s o d i l a t o n e 促进酯化反应的机理研究51 第四节i o d o s o d i l a t o n e 的回收5 8 第五节结果与讨论5 8 第四章实验部分6 0 第一节仪器与试剂6 0 第二节部分反应底物的合成6 0 第三节酯化反应的操作步骤6 l 第四节产品结构分析6 1 h i 6 7 致谢7 2 附勇专7 3 个人简历8 9 i v 符号说明 符号说明 缩写化学名称化学结构 m e s 均三甲苯基( m e s i t y l ) a o b z 苯甲酰基( b e n z o y l ) 、 b n 苄基( b e n z y l ) 叮、 入 c s a 樟脑磺酸( c a m p h o r s u f o n i ea c i d ) 疼 、s 0 3 h d b s a 十二烷基苯磺酸( d o d e c y lb e n z e n es u l f o n a t e ) h 2 p 5 0 州 1 ，8 一二氮杂环【5 4 0 】十一烯一7 ( 1 ， d b u 8 - d i a z a b i c y e l o 5 4 o u n d e c - 7 一e n e ) d c c 环己基碳二酰亚胺( d i c y c l o h e x y l c a r b o d i i m i d e ) - n = c = n o d c um 肛二环己基脲( mn - d i c y c l o h e x y l u r e a ) q n 员n o hh oo d e a d 偶氮二甲酸二乙酯( d i e t h y la z o d i c a r b o x y l a t e ) e t o kn = n 八o e t 续表 v 符号说明 缩写化学名称化学结构 偶氮二甲酸二异丙酯( d i i s o p r o p y l 人。员删员。人 d i a d a z o d i c a r b o x y l a t e ) m 肛二异丙基碳二酰亚胺 _ n = c = n 、0 2 c 8 h 1 7 o h p l c 0 2 c 8 h ，7 h o - , , , r ，c 0 2 c 8 h 1 7 h o - j 7 ，c 0 2 c 8 h 仃 9 0 0 2 c 8 h 1 7 8 5 s c h e m e1 1 2 该反应的机理如s c h e m e1 1 3 所示： 品一厂 r 1 人c 0 2 h 旦i 一如2 s c h e m e1 1 3 9 第一章酯化方法综述 首先0 【羟基酸与硼酸配位得到四配位的硼负离子中间体，然后醇对该中间体 的羰基进行进攻，进而得到酯化产品。值得强调的是如果把该体系中的醇换成 胺，则可以得到酰胺。 除了上面介绍几种路易斯酸的之外，常见的用于催化酯化反应的路易酸还 有b f 3 o e t 2 1 4 1 、a i c l 3 1 5 1 、z n o 16 1 、b u 2 s n o 1 7 1 、b c l 3 【1 8 】等等。 1 2 1 1 4 碱催化酯化反应 这一类催化剂相对于酸来说比较少见，主要是因为酯在碱性条件下容易发 生水解，所以只有在特定的几个例子中适用。常用的是4 二甲氨基吡啶( d m a p ) ， 三乙胺，k o h 等。以下就这一类催化剂作简单的介绍。 1 9 9 7 年b a l d w i n 等人报道了在三乙胺及催化量的4 二甲氨基吡啶催化下顺式 1 ，3 ，5 三甲基环己基1 ，3 ，5 三羧基酸酸酐( k e m p st r i a c i da n h y d r i d e ) 可以与2 苯乙醇发生缩合以5 8 的收率生成相应的2 苯乙醇酯( s c h e m e1 1 4 ) b 9 1 。 o h + 9 洲芒署o ： 19 9 9 年s e i i c h i r oo g a w a d 、组在脱氧核糖类0 - 甘露糖苷酶抑制剂m a n n o s t a ：t i na 的合成中，采用4 二甲氨基吡啶作为催化剂，从而以5 6 的收率得到了所需的s 构型的酯化产品( s c h e m e1 1 5 ) 2 0 1 。 h 2 ，、 o a c q j 如锄人c 洲 弱 5 s c h e m e1 1 5 1 0 厂 训 。棼 粑 鸣审 u 能 + ：托 孓：o：，o a ， 器 第一章酯化方法综述 1 2 1 1 5m i t s t m o b u 反应 1 9 6 7 年，o m i t s u n o b u 等人发现在偶氮二甲酸二乙酯( d e a d ) 以及三苯基 膦存在下，一些二级醇可以与羧酸反应生成相应的酯( s c h e m e1 1 6 ) 2 1 】。 o h o r 少& + r 儿h d e a d ，p p h 3 s o l v e n t 9 c o r 3 h ，h r p r 2 + e f 0 2 d n n 、c 0 2 e + o = p p h 3 s c h e m el - 1 6 后来又进一步发现手性的二级醇可以在此条件下得到构型翻转的酯化产 品，并且光学纯的胺类，醚类，叠氮类，甚至烷烃类都可以在此条件下得到构 型翻转的产品。因此人们通常把在偶氮二甲酸二乙酯以及三苯基膦存在条件下， 一级或二级醇被亲核试剂所取代的反应称为m i t s u n o b u 反应【2 2 】。如今m i t s u n o b u 反应在有机合成上应用非常广泛。该方法具有很高的化学选择性、立体选择性 而且底物适用性较广。当亲核试剂为羧酸时其反应的主要历程女i s c h e m e1 1 7 所 示【1 0 】： oo oo e l o ，l n = n a - o e t + p p h 。e l o ，岂、n _ 於o e t 里q q 生 + p i p h - 3 a i r o h p + p h 3 - o r 。b 儿r 一。a 人口 + ” oo i i e t o - g - n n m | i o e t h s c h e m e1 1 7 r o + p h 3 p + 一o 八r + 一7 、 o r 八o r + o = p p h 3 r o = o 洲人 制h b n p o c o 第一章酯化方法综述 首先是三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯( d e a d ) 形成一个两性离子中间体 ( z w i t t e r i o n ) ，然后该中间体与羧酸反应得到三苯基膦羧酸盐中间体 ( p h o s p h o n i u mc a r b o x y l a t e ) 。该中间体与体系中的醇反应得到该反应的关键中间 体烷氧基膦盐( a l k o x y p h o s p h o n i u ms a l t ) ( 路线a ) ，然后羧酸负离子对该中间体 进行亲核取代( s n 2 反应) 得到构型翻转的酯化产品。而三苯基膦羧酸盐中间体 也可进一步分解为肼负离子( h y d r a z i d ei o n ) 和酰氧基三苯基膦正离子中间体 ( a c y l o x y p h o s p h o n i u ms a l t ) 。肼负离子捕获醇的质子成为肼，醇则变为烷氧基负 离子。接着烷氧基负离子进攻酰氧基三苯基膦正离子中间体上的羰基，最终得 到酯化产品( 路线b ) 。虽然大多数情况下m i t s u n o b u 反应的机理都如路线a 所示， 但是也不能排除路线b 存在的可能性。例如在分子内m i t s u n o b u 反应中，如果醇 的位阻太大的话，一般就会得到构型保持的产品( s c h e m e1 1 8 ) 【2 3 1 。 s c h e m e1 1 8 虽然m i t s u n o b u 反应有很多优点，但是它的缺点也很明显。其中最主要的缺 点是该反应必须使用当量级的偶氮二羧酸酯类化合物及三苯基膦，造成试剂的 大量浪费。此外偶氮二羧酸类化合物( d e a d 、d i a d 等) 对水比较敏感，这样 使得该反应一般都要在无水条件下进行，增加了操作难度 2 4 1 。而且偶氮类化合 物还具有高毒致癌等缺点。鉴于以上这些缺点，化学家们对m i t s u n o b u 反应做了 很多改进。香港大学i 拘t o y d x 组采用当量的二醋酸碘苯( p i d a ) 作为最终氧化剂， 从而将当量级的偶氮试剂降到了o 1 当量，实现了催化型的m i t s u n o b u 反应 ( s c h e m e1 1 9 ) 【2 5 1 。 第一章酯化方法综述 刚9 ：旷 o h 黧i d a ( ( 2 2e e q q 3 d e n ，1 a d 6 ( 0 h 1 0 2 nr t 。1 6h n 2 、，2 “ 9 0 s c h e m e l 1 9 o 二醋酸碘苯催化该反应的具体历程! t 1 s c h e m e1 2 0 所示： oo e l o 八n n 儿o e t h h 2- + 0 = p p h 3 oo e t o 八n n ，j l o t + p p h 3 r c 0 2 h + r o h s c h e m e1 2 0 o u r o r n ，p h 2 0 0 8 年i r a n p o o r d 、组报道了用4 ，4 - 偶氮吡啶代替传统的d e a d 及d i a d ，从而 对m i t s u n o b u 反应进行改进( s c h e m e1 2 1 ) 【2 6 1 。该方法的最大优点是解决了 m i t s u n o b u 反应后肼类副产品的分离问题。反应完后4 ，4 偶氮吡啶会转化为吡啶 肼类副产品，因此只需通过简单的过滤就可以除去。 r c 0 2 h + r 。o h r = a l k y l ，a r y l r = a l k y l 。a r y 9 俐q甘蚶 p p h 3 ，c h 3 c n ，r e f l u x 1 5 7h s c h e m e1 2 l 1 3 r c 0 2 r 5 0 9 8 涯 。八 刊3 n o = 三 4 3 + 雕p 第一章酯化方法综述 值得指出在该体系中手性的二级醇并没有像预期的那样得到构型翻转的酯 化产品，而是得到了构型保持的产品，为此作者给出了如下的机理解释( s c h e m e 1 2 2 ) ： 铆p p p h i _ 9 芦一9 一。j ， lo 。 j i p h c o o h 9 炉堋c 0 0 。 p h 。海p h c 。：r + p y n d ；n e h y d 陷z 。n e 作者推测的机理与s c h e m e1 1 7 中的路线b 一致，即是由醇羟基进攻酰氧基三 苯基膦正离子上的羰基，而不是由羧酸进攻烷氧基三苯基膦正离子中间体，所 以得到的是构型保持的酯化产品。 1 2 1 1 6 碳二酰亚胺类催化酯化反应 碳二亚胺类催化酯化反应是较常见的酯化方法之一，其中最著名的为 s t e g l i c h 酯化反应。该反应由w o l f g a n gs t e g l i c h 在1 9 7 8 年首先报道【27 1 ，即用d c c ( 环己基碳二酰亚胺) 作偶联试剂，d m a p 作催化剂催化酸醇发生酯化反应 ( s c h e m e1 2 3 ) 。 r oh + r 1 。h 罟r 八o 。r ， 。c c ：- - - n = c = n 1 4 第一章酯化方法综述 该反应的机理如s c h e m e1 - 2 4 所示： 儿o 乖p 一 ：o n ( o 洲r s c h e m e1 2 4 s t e g l i c h 酯化反应一般在室温下就可进行，常用溶剂为二氯甲烷。该反应条 件温和，可用于位阻较大和对酸敏感的底物的酯化，例如从叔丁醇制备叔丁酯。 反应中的d c c 在反应完后转变为二环己基脲( d c u ) 。 由于紫杉醇( t a x o l ，图1 2 ) 及其衍生物本身结构新颖而且有着较高的抗癌 活性，所以吸引了大批化学工作者的目光。 _ n h b z o p h 厶八。 o h t a x o i 图1 _ 2 紫杉醇化学结构 而在这类分子的合成中最关键也是最难的一步就是如何在位阻较大的c 1 3 位置引入( 2 r ，3 s ) - n b e n z o y l 一3 - p h e n y l i s o s e r i n e 这_ - - 片段。该步酯化反应的难点在 于c 1 3 位置的羟基位阻较大，并且在反应过程中很容易消旋。为了解决这一难 题，化学家们想了各种不同的方法，其中南斯拉夫的s a i 仑i 6 b 组在7 脱氧紫杉醇 q 幻儿 第一章酯化方法综述 的合成中利s t e g l i c h 酯化反应非常成功的完成了这一关键步的转化( s c h e m e 1 2 5 ) 【2 引。 b z h o ! ! 里里里：里竺垒! ! 竺! ：! ：生! ! p 抖o o f 净7 t 5 s o f o hr i n m e s l e o h f , r t 仆 o h 1 2 1 2 醇与羧酸衍生物反应 1 2 1 2 1 醇与酰卤反应 有些羧酸的活性较低，所以可将其先转化为酰卤然后再与醇进行酯化。由 于酰卤的活性比羧酸高，所以该类型的酯化反应通常在室温下就可自发进行。 a r u nk g h o s h 毛e p e l o r u s i d ea 的c 1 至c 9 的片段合成中采用了丙烯酰氯与手 性的醇进行反应来完成所需片段的合成 2 9 1 。 | o hq 三 o 夕， + l o b nc - 器 o s c h e m e1 2 6 o 太八oo p 三；i d 夕 、r 、k- - o b n 2 0 0 5 年，s h a r g h i d , 组报道在无溶剂条件下0 5 当量的氧化锌可以催化酰氯和 醇形成酯化产品( s c h e m e1 - 2 7 ) 【3 0 】。一级醇、二级醇、叔醇、二醇、或是苯酚 在该体系中都能以较高的收率得到对应的酯。 1 6 第一章酯化方法综述 r 八oc + 剃 等r 儿r 1m m o l1e q r t ，5 3 - 9 5 r r 。= a l i p h a t i ca n da r o m a t i c 酰氯的反应性比羧酸要强很多，产率一般也比直接酯化要高。但是由于酰 氯的活性太高，对水较敏感，所以给操作上带来不便，而且在反应过程中会产 生酸性较强的h c i ，对反应也会产生不利影响。 1 2 1 2 2 酸酐的醇解反应 酸酐的醇解反应是也最常用制备酯的方法之一。反应一般都需加入一定量 的碱( 通常是胺类) 来进行催化。利用此方法可以制备一些直接酯化很难得到 的产品如叔醇酯。例如异丙酸酐和2 苯基异丙醇在三乙胺和溴化镁的共同催化下 就能以定量的收率得到相应的酯( s c h e m e1 2 8 ) 3 1 1 。 oo 卟+ 2e q h n e t 3 ( 3e q ) m g b r 2 ( 2e q ) 0 h 2 c 1 2 ，r t 1m m o i 9 9 s c h e m e1 2 8 值得强调的是该方法还可用来制备单酯化产品，例如异丙醇和顺丁烯二酸 酐在9 0o c 条件下就可以直接反应得到单酯化的产品，收率高达9 5 ( s c h e m e 1 - 2 9 ) 【3 2 1 。 9 0o c 9 5 s c h e m e1 - 2 9 1 7 h o o o薛o 。咚。 ho 户 第一章酯化方法综述 在许多天然产物的合成中通常利用乙酸酐来选择性的保护羟基。例如1 9 9 8 年k r e i s e r d 、组在海洋类天然产物s e c o s t e r o l 的半合成中，就利用此策略得到了单 保护的羟基酸中间体( s c h e m e1 - 3 0 ) 【3 引。 h o 、 h h o s c h e m e1 3 0 h c o o h y a m a g u c h i 酯化反应是日本化学家y a m a g u c h i - 于1 9 7 9 年发明的一种酯化方法 1 3 4 。通过2 ，4 ，6 三氯苯甲酰氯与羧酸底物作用生成混酐使羧酸得以活化，接着在 d m a p 的催化下与醇反应成酯( s c h e m e1 31 ) 。 o u c i r o h + oc i r 八o ， c i t h r t f ku_ a i o r 。o h ，d m a p【j _ 丙靠i 苫一r o r r e t | u x 该反应是通过羧酸与2 ，4 ，6 三氯苯甲酸生成的混酐和醇反应而得到期待的 酯。醇羟基对混酐两个羰基的区域选择性是基于2 ，6 位上氯原子的位阻效应而 形成。y a m a g u c h i 酯化反应既可以用于普通酯的生成，也可以用于内酯的生成 ( s c h e m e1 - 3 2 ) 。对于大环内酯的生成尤为有效，所以在现代天然产物全合成研 究中得到非常广泛的应用。 1 8 型乱銎 第一章酯化方法综述 o h 。1 面以。h + c - d m a p h e a t +ho s c h e m el - 3 2 ooc l c l 例如在9 一d i h y d r o e r y t h r o n o l i d ea 的全合成中有一个小组就利用y a m a g u c h i 酯 化反应以9 8 的收率完成t 1 4 元内酯环的构筑( s c h e m e1 - 3 3 ) 3 5 1 。 氐甚卜叭i i 。三 ： 三 ： - o h o 丫oo 丫o o m e s ：2 ，4 6 - t r i m e t h y l p h e n y l d m p ：3 ，4 - d i m e t h o x y p h e n y l h2 。4 ，6 - c 1 3 一b e n z o y lc h l o r i d e e t 3 n ，x y l e n e ，t h e nd m a p 10m i n 9 8 0 h 9 - d i h y d r o e r y t h r o n o l i d ea 1 2 1 2 3 醇与酯反应( 酯的醇解) 酯与醇反应生成新的酯和醇称为酯的醇解，该反应是酯化反应中又一类重 要方法。酯的醇解反应和酯化反应一样是个可逆反应，因此能否使反应平衡最 大限度的向右进行是该类反应的关键。这种类型的反应例子很多，在此只举一 些有代表性的例子。 1 9 9 2 年d e c i c c o 等人报道了在d m a p 催化下，利用酯的醇解反应由比较易得 1 9 o k o l 第一章酯化方法综述 的原料d 一酮酸甲酯出发得到了手性的p 酮酸薄荷醇酯( s c h e m e1 - 3 4 ) 3 6 1 。 m m e + 吲 u d m a p - - - - - - - - - - - - - - - t o l u e n e ，r e f l u x ( - ) - m e n t h o l s c h e m e1 3 4 另外在c a l a n o l i d ea 及c 的全合成d r e y e r 等人也应用了酯的醇解来完成香 豆素内酯环的构筑( s c h e m e1 - 3 5 ) 3 7 】。由于酚类的酯化一般是比较难的，而采 用酯的醇解反应则可以非常高的收率得到目标产品。 h o + o h ! e 垒! 尘皇型 9 9 h o ( ) - c a l a n o l i d ea ( ) c a l a n o l i d ec s c h e m e1 3 5 日本的i s h i h a r a d x 组在2 0 0 8 年合成了一个吡啶盐来催化酯交换反应。在2 5 当量的催化剂催化下，羧酸甲酯类底物即可与醇发生酯交换反应生成各种各样 的酯类化合物( s c h e m e1 - 3 6 ) 3 8 】。 2 0 ；：殳 o 处 矿 第一章酯化方法综述 r，c。2me+r2。h三：至茎一r，c。2r2 一衍攀 n m s5 a ( m e o h ) 1 2 2 羧酸与非醇类底物反应 s c h e m el 一3 6 1 2 2 1 羧酸与重氮类化合物反应 该类型反应中最常用的重氮化合物为重氮甲烷，其与羧酸反应的历程如下： r 儿2 讪三n r c 麓譬三n 旦r 儿0 。m e r h + h 2 6 一攀三n r c + 砖掣三n 旦r 儿o m e 此类反应的特点是产物较单一，收率高，后处理比较简单，因为反应的副 产品为氮气。但是由于重氮甲烷毒性较大且不是很稳定，容易爆炸，所以一般 都用三甲基硅基重氮甲烷( 刑s c 刚2 ) 及二苯基重氮甲烷代替。 三甲基硅基重氮甲烷性质稳定，毒性较小，而且也没有爆炸性。其与羧酸 反应一般都需加入甲醇，具体历程如下【3 9 】： o r a - o h t m s c h n 2 r c 。2 + n 2 c h 2 t m s ：亓m 函e o 石h 而亭r c 0 2 + n 2 c h 3 矿r c 0 2 c h 3 s c h e m e1 3 8 松香酸在甲醇和甲苯混合液中用三甲基硅基重氮甲烷处理后就能以9 4 的 2 1 第一章酯化方法综述 收率得到甲基化产品m e t h y la b i e t a t e ( s c h e m e1 - 3 9 ) 4 0 l 。 m e o h ，t o l u e n e t m s c h n 2 专面一 s c h e m e1 3 9 该方法的官能团容忍度很高，例如水杨酸经过t m s c h n 2 处理后得到了定量 的甲基化产品，而酚羟基却丝毫不受影响( s c h e m e1 - 4 0 ) 4 0 】。 孑洲n 2 警扩 1 2 2 2 羧酸与卤代烃反应 羧酸与卤代烃反应是比较简单而又传统的酯化方法。由于羧酸的亲和性较 差，所以一般都会将羧酸预先转化为羧酸盐或在反应体系中加入一定量的碱( 如 碳酸铯，氟化钾等) ，然后再与卤代烃反应。例如长链的碘代或溴代羧酸在碳酸 铯存在下就可以生成环状的内酯( s c h e m e1 4 1 ) 【4 1 1 。该体系中的碳酸铯首先会 与羧基反应生成羧酸盐，然后再发生亲核取代生成内酯。 x 邓咿c 邺删罴州2 c ，g x = i b r s c h e m el - 4 1 第一章酯化方法综述 另一个更常见的例子就是碘甲烷与醇反应生成对应的甲酯，例如在碳酸钾 催化下羧酸就能转化为对应的甲酯化产品( s c h e m e1 - 4 2 ) 4 2 】。 oo r 八。h 3 - r 八。 s c h e m el - 4 2 由于羧酸与卤代烃的反应较简单所以在此不再过多的作介绍。 1 2 2 3 羧酸与甲基化试剂反应 当羧酸与三氟甲磺酸甲酯、氟磺酸甲酯、硫酸二甲酯及碳酸二甲酯反应时 都会得到羧酸甲酯，因此上述四种试剂被称作甲基化试剂。氟磺酸甲酯和三氟 甲磺酸甲酯是很强的甲基化试剂，它们所参与的甲基化反应要比碘甲烷和硫酸 二甲酯的快约1 0 4 倍 4 3 1 。相比较其它甲基化试剂而言，碳酸二甲酯的毒性较低， 而且可以被生物降解。 在d b u ( 1 ，8 - d i a z a b i c y c l o 5 4 0 u n d e c 7 一e n e ) 存在下碳酸二甲酯可以将芳香 酸、脂肪酸，甚至是位阻很大的2 ，3 ：4 ，6 二亚异丙基2 酮l 古洛糖酸( 2 ，3 ：4 ， d io i s o p r o p y l i d e n e - 2 - k e t o l - g u l o n i ca c i d ) 进行甲基化( s c h e m e1 4 3 ) m 】。 碳 s c h e m e1 - 4 3 1 2 2 4 羧酸与佯盐反应 r 3 0 b f 4 ( r = m e ，e t ) 通常被称为m e e r w e i n 试剂，h a n sm e e r w e i i l 【4 5 1 首次 制备出来，是常用的甲基化和乙基化试剂。如今m e e r w e i n 试剂已实现商品化。 反应常用的溶剂是二氯甲烷，而且通常需加入大位阻的胺。 例如在二氯甲烷中，当加入二异丙基乙基胺时邻乙酰氧基苯甲酸能以8 5 的 一 儿呲 第一章酯化方法综述 收率得到甲酯化产品( s c h e m e1 - 4 4 ) 1 4 6 1 。 o + m e 、古，m ef 一玉二f m 。e f i s c h e m e1 - 4 4 o 1 2 2 5 羧酸与原甲酸酯反应 原甲酸酯是常见的羧基保护试剂，最常用的是原甲酸三甲酯及原甲酸三乙 酯。该类试剂的选择性较高，官能团的容忍性也较好( s c h e m e1 4 5 ) 【4 7 】。 o m e m e 。人。m e 百p h - t 6 ，s 8 0 。h 才 9 9 羧酸与原甲酸酯的反应历程如下【4 8 】： r 砖弋、r ：一r o o r， n y o m e r 贴r 缈r r or i + 少o 1 2 2 6 羧酸与异脲醚( i s o u r e ae t h e r ) 反应 异脲醚是由醇与d c c ( 环己基碳二酰亚胺) 或d i c ( 二异丙基碳二酰亚胺) 2 4 艮一2 嚣i l 一 崦h 第一章酯化方法综述 反应制得。异脲醚与羧酸反应的条件温和，官能团容忍性强，选择性高。例如 z a r a g o z i ca c i da 的衍生物在二氯甲烷中经异脲醚处理后就能以6 0 的收率得到5 位羧基被甲基化的产品( s c h e m e1 - 4 7 ) 【4 9 】。 n o m e + 肿n h 氐肿r 罢d u 磐t o s c h e m el - 4 7 以下是羧酸与异脲醚反应所经历的历程( s c h e m e1 - 4 8 ) 4 8 】： r o 吵r o 一r 坼鹬誊一r o 旷飞八o2 ：，r 1 2 3 其他方法 1 2 3 1 酯交换( e s t e ri n t e r c h a n g e ) 酯交换是最经典的有机反应之一，其在实验室中以及工业上都有广泛的应 用。一种酯与另一种酸或醇或酯混合，并伴随酰基交换生成新酯的反应统称为 酯交换反应。这里我们重点介绍的是酯与酯的交换反应。 例如羧酸甲酯和羧酸乙酯在叔丁醇钾的存在下即可与乙酸叔丁酯反应生成 羧酸叔丁醇酯，而乙酸叔丁醇酯则转化为乙酸甲酯和乙酸乙酯( s c h e m e1 4 9 ) 【5 0 1 。 第一章酯化方法综述 r 八o 洲+ 八o 。f b ur 八o r + 八o f b u 5e q o = k o t b u ( 5m 0 1 ) ：r 八o f b u + r = a r o m a t i c ，a l i p h a t i c 。a l k y l r = m e 。e t v a c u u m 8 8 9 8 o 八or 从s c h e m e1 4 9 可以看出该反应需要加入5 当量的乙酸叔丁醇酯，且要在减压 条件下进行，这样做主要是为了将生成的乙酸甲酯和乙酸乙酯除去，从而使反 应平衡向右进行。该类型的酯交换反应局限性很大，只适合一些特定的底物。 1 2 3 2t i s h c h e n k o 反应 t i s h c h e n k o 反应是由t i s h c h e n k o 首次发现的，主要是指在醇盐( 醇钠或醇铝) 存在下等当量的醛反应生成酯( s c h e m e1 - 5 0 ) 【5 1 1 。 口r ，扯h 地坠r ，0 。1 民 2 民p r h 一民r 。1 民 2 。x 2 x 2 r 1 r 2 = h ，a l k y l ，a r y lc a t a l y s t ：a i o r 3 ，n a o r ，e t c s c h e m e1 5 0 s c h e m e1 5 0 是最经典的t i s h c h e n k o 反应，后来化学工作者们对该体系进行了 一系列的改进，如今t i s h c h e n k o 反应已拓展为a l d 0 1 t i s h c h e n k o 反应5 2 1 及 e v a n s t i s h c h e n k o 反应【5 3 】( s c h e m e1 51 ) 。 第一章酯化方法综述 民h 坐队o & o h 。h h r 2 r tr r ， r 矿r ，r o h s m l 2 r 1 枷o 鸭 a l d 0 1 t i s h c h e n k o 反应是由羟醛反应和t i s h c h e n k o 反应组成的串联反应。一般 先用l d a 将酮去质子化生成烯醇负离子，然后发生羟醛力喊反应，得到0 【羟基醛。 o r , 一羟基醛再与一分子醛发生歧化，生成d 羟基酯。 e v a n s t i s h c h e n k o 反应是t i s h c h e n k o 反应中最著名的反应，通过此方法可以 制得手性的p 羟基酯。e v a n s t i s h c h e n k o 反应在全合成中有着广范的应用。例如 j w l e a h y d 、组在r h i z o x i nd 的全合成中就利用此策略完成了c 1 7 手性中心的构 筑( s c h e m e1 5 2 ) 5 4 1 。 o 叫膨洲。嚣 5e q 0 2 n 第一章酯化方法综述 酯化反应在有机合成及化工行业都发挥着重要作用，而且无疑将继续扮演 重要角色。但是随着有机合成技术的不断进步，酯化反应也需要更多的创新。 例如在选择性酰化上，虽然如今已有很多方法能够实现该转化，但是仍然存在 很多局限性，这一局限性在制糖工业及天然产物合成上表现的尤其突出。另外 从环保角度上来说，酯化反应也需要一定的改进。因为酯化反应通常是在溶剂 中进行，而且一般需要加入过量的酸或者醇以实现高收率，这势必会对环境造 成污染。所以为了保护环境，人们迫切的需要寻找新的反应媒介以及更高效的 酯化方法。 第二章高价碘试剂简介 第二章高价碘试剂简介 第一节高价碘试剂的起源与发展 1 8 1 1 年化学家b c o u t o i s 首次从海藻灰中分离得到了单质碘，1 8 1 3 年j l g a y l u s s a c 将其命名为碘，碘( 英文名i o d i n e ) 在希腊文中是深紫色的意思。碘元素是 人体内一种不可缺少的微量元素，在生物体的多个组织中都扮