（有机化学专业论文）催化不对称moritabaylishillman反应的研究.pdf

摘要 催化不对称m o r i t a b a y l i s h m a n 反应的研究 有机化学专业硕士研究生：叶健 指导教师：彭云贵教授 摘要 m o r i t a b a y l i s h i l l 伽m 反应( 以下简称m b h 反应) 在有机合成中是一种非常重要的形成 碳碳键的反应。近年来该反应的研究，特别是小分子催化的m b h 反应的研究非常活跃。在 本文中，我们设计合成了系列新型手性有机小分子催化剂并将其用于催化芳香醛与丁烯酮的 不对称m b h 反应。经过实验筛选，发现了具有较好催化活性和对映选择性的手性咪唑啉类 催化剂。通过溶剂等条件优化，我们得出催化该反应的最佳条件，并将其用于催化芳香醛和 丁烯酮的反应，获得中等到较高的产率( 2 0 9 5 ) ，以及中等的值( 4 - 6 l e e ) 。 关键词：小分子催化剂不对称m o r i t a b a y i i s h 珊m a 反应 西南大学硕士学位论文 s t u d y o nt h e a s y m m e t r i cc a t a l y s i s m 0 r i t a b a y l i s h i l l m a nr e a c t i o n s m a s t e ro fo r g a n i cc h e m i s t r y ：y ej i a n s u p e i v i s o r ：p r o f e s s o rp e n gy u n g u i a b s t r a c t 1 1 圮m o r i t a - b a y l i s - h i i l m m ( m b h ) r e a c t i o ni so 鹏o fn 圮m o s ti i 印o r t a n tc a i b o n a r b o n b o n d - f 0 m l i i l g 他t i o 璐i i lo r g a i l i cs ) ，i l t h e s i s 1 沁c 喇1 y t i l es t u d yo ft l l e 硒) ，i m m t r i cm b h 托t i o n e s p e c i a l l yc a t a l y 嚣db ys m a l l - m o l e c u l do r g 龃o c a t a l y s i s ，i sv e r ya c t i v e i i lt l l i st l l e s i s ，w el l a v e d c s i g n e d 柚ds y n t l l e s i ds 鲥e so fn 0 v e lc m r a ls 砌l - m o l u l eo r g 弛o c a t a l y s t s 觚da p p l i e dm b m t 0 c a t a l y 臻觞y n 蚰e t r i cm b h r e a c t i o 璐o fa 删n a t i ca l d e h y d e sw i t l ln 忙l y lv i n y lk e t o 鹏( m v k ) s c 舱e db ye x p e r i m 伽瞧，i tw 鹊f o u n d 也a tg o o d 他t i 、，i t ) ，觚de m m t i o s e l e c t i 、r i t yc o u l db e0 b t a i l l c d w h e nt l l er e 扯t i o nc a t a l y 盟db yt i l ec h 妇li m i 出z o l i i l e s 弱o r g a n o c a t a l y s t s t h er e a c t i o nc o n d i t i o n s ， s u c h 丛s o l v 锄t ，w e 陀叩t i l l l i d w h 锄t i 圮r e t i o fa r o m a t i ca l d e h y d e sw 池m v kp r o c e e d s u n d c rt 1 1 eo p t i m lc 伽i d i t i o 璐，m o d e s tt 0g o o dy i e l d s ( 2 0 - 9 5 ) 觚dm o d e s t ( 4 一6 l e e ) c o i l l d b eo b t a 抽e d k e y w o r d s ：s m a l l - m o l e c u l eo r g a n o c a t a l y s t s ；a s y m m e t r i c ；m o r i t a - b a y l i s - h m m a n h r e a c t i o n s 独创性声明 学位论文题目：催焦丕盘整丛q 丛垫：旦型! i 墨：匝! ! 盟垫厦座的珏究 本人提交的学位论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。论文中引用他人已经发表或出版过的研究成果，文中已加 了标注。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西南大学或其他教 育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究 所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者：叶健签字日期：20 0 8 年5 月15 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解西南大学有关保留、使用学位论文的规 定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允 许论文被查阅和借阅。本人授权西南大学研究生部可以将学位论文的 全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书，本论文：口不保密， 安溯 ，汤 年 止月 日塞5 v 1年1 湖 名 年 签 吣 至 者 加 艮仁r f 期 文 期 密 论 日 保 位 字 口 学 签 前言 ! 鱼 莉吾 碳碳键的形成是有机化学中最基本的反应之一，因此，在合成有机化学中， 形成碳碳键的反应是一个有吸引力的研究领域。在合成反应中，当出现有多个位 置都能竞相形成碳碳键的情况时，在特定的位置选择性地形成碳碳键，是非常 有必要的，所以，选择性地形成碳碳键在合成方法的研究中占有重要的地位。 b 嬲a v a i a l l 等以丁烯酮为例，列出了在丁烯酮上形成碳碳键可能的五种途径 【1 d 1 ( f i g u 鹋1 ) 。我们可以看到，在丁烯酮分子不同的位置，可以通过不同的反应来 行成碳一碳键。其中m b h 反应是在a 位引入碳碳键的方法，这种反应有趣的地方就 在于：1 ) 反应原子经济性，反应底物转化成产物没有原子浪费。2 ) 在有限的空间 同时生成多个官能 a i d o i 团。m b h 反应因为反 m o r t a b a y i s h i i i m a n 1 。2 - a d d i t i o n 应活性低，在最初报_ 道嘲之后近2 0 年没有i l 引起研究者们的重视 m c h a e la 五忑一一。i e i s 剁d e ， 【l 砌。但是因为它有以 上独特的优点，终于 ；：r ：毛需忐繇霪蓑誉鬯黝；n gc cb 。n d sw m v k 倍受研究者们的关 注，近十五年来，成为有机反应中研究最热的反应之一【。 有机小分子作为一种结构简单而且可以从自然界含量丰富的手性分子衍生而 来，近年来备受关注，在多种不对称催化反应中表现出非常好的催化性能【3 1 。所 以，近年来小分子催化的不对称反应被广泛研究，小分子催化的不对称m h 反 应也是其中的热点领域。 第一章有机小分子催化的m 耐t a b a y l i s h i l l i l l 锄反应的研究现状 第一章有机小分子催化的m o r i t a b a y l i s h m m a n 反应的研 究现状 m b h 反应是在催化剂作用下由活泼烯烃和亲电试剂发生的偶合反应，是一种 重要的形成碳碳键的反应。区别与其它类型的形成碳碳键的反应，m h 反应具 有能同时生成多个官能团以及反应原子经济性等特点f 1 1 ( e q 1 ，f i g u r c2 ) 。 眷e w g r 儿r + 旷二一r e w g e q 1 r = a r y l a i k y l h e t e r o a 吖：r = h 。c o o r 。a l k y l x = o 。n c o o r n t s n s 0 2 p h e w g = e l e c t r o nw i t h d r a w i n gg n d u p ：c o r ，c h o c n ， c o o r 。p o ( o e t ) 2 。s 0 2 p h s 0 3 p h 。s o p h 如办洲 d a b c o 1 3 - q d l 2 d b u 3 f i g u r o2 m b h 反应常用催化剂 f i g u 阳2 c 0 m m o nc a t a i y s t sf o rm b hr e a c a o n h 3 c 、n ，c h 3 d m a p 4 s c h e m e1 普遍认同的m b h 反应机理 s c h e m e1 p r o p o s e dm e c h a n i s mo ft h em b hr e a c t i o n r h o 5 x ，ho 7 1 ) 亭= = = = = 昌皇= = = = 皇 o 号= = = = = = = 喜r 3 ) + 9 h 3 西南大学硕士学位论文 h 反应的机理普遍认为分以下几个过程【4 1 ( s c h e i l l e1 ) ：首先由亲核的催化剂 通过m i c h l 力成的方式进攻活化烯5 生成烯醇化物8 ；8 与底物6 ( 醛或酰亚胺) 发 生a 1 d o l 反应得到两性中间体9 ；9 的a c 上的质子转移到b 烷氧酰胺上，接着进行p 消除释放催化剂得到最终产物7 。 近年来对小分子催化m b h 反应的研究非常活跃，不论在催化m b h 反应的活性 上还是在对映选择性上都有很大的进步。 1 小分子催化的对称性m b h 反应 1 1a g g a 刑a l 小组发现d b u ( 3 ) 催化普通的m b h 反应能使其在较快的速率进行 【1 2 】( e q 2 ，e q 3 ) 。 r 员r + r 啪可筹罴 1 7 9 5 h 眦e q 2 r = p h ，2 一( n 0 2 ) p h 。4 ( n 0 2 ) p h 2 - ( o m e ) p h 。4 - ( o m e ) p h e t b u r = h c f 3 e w g = c o o m e c o o e t - c o o b u i 。c n 6 + r 员h 南 r = p h ，2 - ( o m e ) p h c - h e x b u oo h r e q 3 1 2r e z g u i 和e lg a i e d 报道第一次用d m a p ( 4 ) 作为催化剂在含水的介质中催化 环己烯酮衍生物和甲醛的h 反应( e q 4 ) 。 4 o m e 、n ，m e 空二竺竺 r 1 = h ，m e 6 8 - 8 2 r 2 = h 。m e ，p h o o h e q 4 第一章有机小分子催化的m o f i t a - b a y l i s - h i l l m m 反应的研究现状 1 3h u 小组发现二氧六环水作为介质明显加快h 反应的速度，而且反应 活性低的丙烯酰胺在此条件下也能进行反应【m 1 ( e q 5 ，e q 6 ) 。 1 4c h e n 小组报道丙烯酸萘酯l o 作为活化烯能够提高h 反应的速率，用1 0 与各种醛在d a b c o 催化下进行反应能在更短的时间里得到产物【1 习( e q 7 ) 。 9百 d a b c o ( 1 0 0m o i ) 甲h曰 r 八h + r 洲et 蕊二最斋r 1 r o m e e q 5 r 员h + 蒜一r 平脚6 r = 2 ( n 0 2 ) p h 3 - ( n 0 2 ) p h ，4 ( n 0 2 ) p h 。h e t e r o a 吖i o o r 儿h + r 1 0 d a b c o ( 3 0m 0 1 ) c h 3 c n 。1 0m i n 9h 3 5 - 8 2 r = a i i 刚a 叫。f ，翟们i n n a m y i p y r i d - 3 - y i e q 7 1 5 l e a d b e a t e r 小组首次使用四甲基胍( t m g ) 1 1 作为催化剂催化各种醛与丙烯 酸甲酯的m b h 反应【1 6 1 ( e q 8 ) 。 o r 员h + 产。m er 八h + r o m e n h i i m e 、n 八n ，m e - 1 - i ( 5 2 5m 0 1 ) m em e 、。”。7 9 ， 1 1 c h 2 c 1 2 ，6h 5 0 - 6 9 o h o k v 眦耳8 1 6s l l i 小组使用脯氨酸和l e w i s 碱如咪唑，三乙胺，d a b c o 等协同催化醛 和丁烯酮的反应，得到高产率的m b h 产物【1 7 】( e q 9 ) 。但是不论是单独用脯氨酸 还是k 丽s 碱催化，反应都不能进行( e q 1 0 ，e q 1 1 ) 。 1 7a g g a n a l 小组研究了奎宁环衍生的一类催化剂催化m b h 反应，发现催化活 西南大学硕士学位论文 性跟催化剂的p k 之间有一定的关系【1 8 1 ( t a b l e1 ) 。其中的1 2 在质子性溶剂中有最高 的p 磁( 11 3 h 2 0 ) ，同时也是催化该反应活性最高的催化剂。大量活性低的活化烯 也能在1 2 的存在下进行m b h 反应。 o 儿 + r 、h o 嗡+ 命咖hh h ( 3 0m 0 1 )( 3 0m 0 1 ) r = p h ，4 - e t p h ，4 - b r p h 。4 - c i p h 。2 一( n 0 2 ) p h 。3 ( n 0 2 ) p h 。4 ( n 0 2 ) p h ， p yr d - 2 一y i p y r i d 3 - y i ，旧n s c i n n a m y l p r e q 9 叫膨c h o 一m 俐加砜1 。 叫d 洲： 礼m d m f n 0 怕a c t i o n e q 1 1 t a b i e1 含奎宁环的各种催化剂p k a 和催化m b h 反应活性的关系 t a b i e1 t h ec o r r e i a t i o nb e t w e e np k ao fa v a r e t y0 fq u i n u c d i n e b a s e d t a i y s t sa n dt h e r r e a c t i 、，i t i e si nt h em b hr e a c t i o n o h + c a t a l y s l s ( 5m o i ) o m r i o h o 1 8v e r k a d e 小组报道了一种非胺类催化剂1 6 ，对m b h 反应有非常高的活性【1 9 】 ( e q 1 2 ) 。 6 o 第一章有机小分子催化的m 嘣协b a y l i s h i l l i n 柚反应的研究现状 1 9c h e l l g 小组报道在有碱性水溶液存在下，用咪唑催化的环烯酮参与的h 反应活性明显增加2 0 1 ( t a b l e2 ) 。同年，c h e i l g 小组又报道了以甲醇作溶剂，甲醇盐 负离子能非常有效的催化环烯酮的m h 反应剐( e q 1 3 ) 。 + e w g 1 盯i c l 4 5 - 2 0m i n 。8 5 9 5 r r = h 。4 一n 0 2 。4 一c i 4 - c h 3 0 e w g = c o c h 3 。c o o c 2 h 5 c o o c h 3 c n m e 、n 且搀、n 一艮纣e l n j j e q 1 2 t a b l e2 咪唑在各种水溶液中催化的环戊烯酮和对硝基苯甲醛的反应 t a b l e2 。i m i d a z o l e - c a t a l y z e dr e a c t i o n so fc y c i o p e n t e n o n ew j t h 少n n r o b e n 趵i d e h y d ej nv a r i o u s h 2 0s o i u t i o n s e n t r y s o l u “o n p h 1 1 m e y i e i d ( ) 11mn a 2 c 0 3 1 1 9 2 s a t dn a h c 0 3 31m n a h c 0 3 8 9 8 6 1 0m i n5 3 4 0m i n7 2 1 5h8 8 4 h 2 0 7 o 1 5h4 8 +r c h o 4 2 4h 。3 3 - 9 2 r = p h 2 c i p h ，4 - n 0 2 p h 4 m e p h 。4 m e o p h j b u g p e l 2 r ，兄h + 卜凇 等竺r ， f e1 7 1 3h 6 2 - 9 8 r ：= p n 0 2 c 6 h 4 。p f c 6 h 4 。c 6 h 5 。2 p y ，c y m e r z = b n 。m e o ho e q 1 3 o r 2 e q 1 4 1 1 0c a r r e t 锄小组报道用二茂铁基膦1 7 催化普通的m b h 反应，能在较短的时 间内和获得高的产率【2 2 1 ( e q 1 4 ) 。 7 西南大学硕士学位论文 1 1 1t s a j 小组报道以1 甲基眯唑的氮氧化物1 8 能有效地催化m h 反应，缩短了 反应时间并提高了产率。不过催化剂用了2 个当量1 2 3 1 ( e q 1 5 ) 。 1 1 2h e 小组报道了一种环状的三烷基膦催化剂1 9 催化的h 反应，也能在较 短的时间内获得较高的产率【2 4 1 ( e q 1 6 ) 。 o r 儿h q 二o 、m e 2 0 。m 0 1 ) 1 8 n e a t 。，t 0 7 - 4 4h 2 5 9 5 r = 4 - ( n 0 2 ) p h ，2 - f p h ，2 - b r p h 。2 - c i p h 。4 - m e o p h e t c o ho r v 啄1 5 、。 甜才2 0 m 叫呦 o h + p r 1 羔i 一嘞r e q ，e a r c h o + a r 、，。n 、e a 1 6 r t 。s o i v e n t f r e e 5 1 9h ，5 9 - 9 3 a r = 2 - n 9 2 c 6 h 4 。3 - - 0 2 c 6 h 4 。4 一n 0 2 c 6 h 4 ，2 ，4 - c 1 2 c 6 h 3 ， 2 f 4 c i c 6 h 3 ，2 p y r i d y i ，4 - n 0 2 c 6 h 4 ，2 - n 0 2 c 6 h 4 r = e t ，n b u 1 1 3 最近，y e 小组首次使用n 杂环卡宾作为催化剂，能有效地催化环烯酮与 n 对甲苯磺酰基芳香亚胺之间的m b h 反应并获得高的产率【2 5 1 ( e q 1 7 ) 。 n 内y n 、a ， 詈飞o r - - - - - - - oi、，o r t o l u e n e 、a ， 2 手性小分子催化剂催化的不对称m b h 反应 e q 7 2 1m 盯k o 小组研究了使用奎尼啶2 0 在高压下催化脂肪醛与丁烯酮的m h 反 应，产物的最高值能达到4 5 【2 6 1 ( e q 1 8 ) 。 2 2h a ：嘲c e y a m a 小组发现由2 0 衍生的催化剂2 1 。能非常有效的催化丙烯酸六氟 异丙酯与各种醛的反应，并获得高达9 9 的对映选择性，但是产率较低，因为生成 8 q + b n = 甜 。6 甜 。醪 第一章有机小分子催化的m 鲥t a - b a 汕s - h i l l 舢m 反应的研究现状 副产物2 2 【2 7 】( e q 1 9 ) 。之后s l l i 小组用相同的催化剂催化了n - 对甲苯磺酰基芳香亚胺 与丁烯酮或丙烯酸甲酯的m b h 反应，同样获得了很好的催化效果8 1 ( e q 2 0 ， e q 2 1 ) 。 o + 弋八m e c h 2 c 1 2 r 3 1 8k b a r i2 5 4 0 5 0 99早f 32 1 ( 1 0m o i ) r 八h + 姒。人三f 3 岽罴r r = 4 - ( n 0 2 ) p h 。p h t r a n 争c i n n a m y i e t ， p f j ，b u l b u t c _ h e x n t s a r 八h + o ho m ee q 1 8 6 _ 4 5 r ： 2 1 ( 1 0m o i ) m e c n ，d m f ( 1 ：1 ) 3 1 - 5 8 9 1 9 9 e e - 3 0 。2 4h 3 5 - 8 0 4 6 9 9 e e c + e 嚣署 5 8 8 7 t s 、n ho t s 、n ho e q 1 9 2 2 黯我 e q 2 0 m e 。 o ，m e e q 2 1 2 3h a y 弱l l i 等报道了手性二胺2 3 催化的各种醛与丁烯酮的反应，最高可达7 5 的值圆( e q 2 2 ) 。 2 4k r i s h i l a 等报道了n - 甲基脯氨醇作为手性双功能催化剂，在二氧六环和水的 混合溶剂中，催化各种芳香醛与丁烯酮的反应最高可达7 8 的e e 值( e q 2 3 ) 。 9 西南大学硕士学位论文 2 5s c h a u s 和m c d o u g a l 报道了由手性联萘酚衍生的手性b 啪s t e d 酸2 4 或2 5 与三 乙基膦协同催化的m b h 反应，能取得很高的对映选择性：而用联萘酚作为b 阳n s t e d 酸催化该反应只能得到低的选择性【3 0 】( e q 2 4 ) 。 l o o 员h + 产m e o 且h + p m e o r 八h + o o 4 0 9 6 4 4 7 5 e e ( 5 0m 0 1 ) h d 1 0 a n e ，h 2 0 。0 6 4 9 4 15 - 7 8 e e 2 4o r2 5 ( 1 0m o i ) e t 3 p r t h f - 1 0 3 9 8 8 6 7 9 6 e e o ho 9 2 6 ( 1 0m o i ) + r 儿h 暑 r = a i 吲 6 3 - 8 4 6 0 - 9 4 ，n s o 史h + 姒。m e c f 3 o ho o ho e q 2 4 m ee q 2 2 m e e q 2 3 r e q 2 5 2 7 ( 1 0 m o i )n s 、n ho d a b c o ( 1 0 0m o i ) a r 2 5 4 9 8 7 9 9 o m e e q 2 6 燃 c c ，_、， 孓孓 3 3 = = m 筋 h0o s = k 厂l p p h i 9 盯 一n h 厂l 第二章手性小分子催化的不对称m o r i 协b a y l i s h i l l i n 锄反应研究 i c b z 3 4 的合成 n h 2 3 5 的合成 o h h f 3 c 0 2 s n ， n a b h 4 ，1 2 c b z h n i c b z 业。 h n n h 2 l i a l h 4 h n更 h n i m e 3 3 h c h o ，n a b h 3 c n f 3 c 0 2 s n ， h t b d p s 2 2 手性咪唑啉环类催化剂的设计与合成 咿敝 h ” ，p h咿敝h ” p h m e 3 5 瞅 m e “。 j j v p h h 3 c 弋l n 一p h e q 3 3 o he q 3 4 m e ，n 、m e 3 4 t b d p s e q 3 5 铲 i h “ ，p h h 3 c 。如p h h 3 c 弋i n 。p h 4 1 ( e q 3 9 ) 4 2 ( e q 4 0 ) 4 3 ( e q 4 1 ) 4 4 ( e q 4 2 ) 4 5 ( e q 4 3 ) 1 7 s 一 v 素 3 一 巳 2 一n， 西南大学硕士学位论文 3 7 或3 8 的合成 ( b o c 2 0 ，n a o h t h f ，h 2 0 p hp h h n b s ，h 2 nn h 2 3 9 的合成 广一 、j - c h o 、n i b o c 4 0 的合成 广一 l 户c h o 、n l b o c r k ；j 丫卧c f 3 c 。h b ”。 c f 3 c o o h 4 1 的合成 c n o h 4 2 的合成 1 8 3 7 0 r 3 8 e q 3 6 ：j；主三挈二2：eq37 9 议h 脚3 7 m e ”。 一畋 n h h c i p hp h h h 2 nn h 2 e q 3 8 p h e q 3 9 k k 一 嘞 o 一0l - o 燮慨 黜磊 ，2一 hd ( 厂、- m 1 ) n b ul t h f ，0 o m o m2 ) d m f 。0 o m o m 3 ) 1 mh c i 4 3 的合成 c h 3 c n + e t o h 4 4 的合成 4 5 的合成 c f 3 c o o h c h 2 c 1 2 n h h c i h 3 c e t p h 尸h h h 2 nn h 2 八 h 2 nn h 2 n b s 。c h 2 c 1 2 ，0 r t ；j p h h s c 弋卅 邺半h s c 敲心c 飞h 彳f 一邺飞h 砜镗 c h 3 c n + e t o h h 3 c 八o e t h c i 钟h h c l 2 3 硫脲结构的助催化剂的设计与合成 e q 柏 e q 1 9 d zz弋n 邺 西南大学硕士学位论文 4 6 的合成 4 7 的合成 n h 2 n a b h 4 1 2 伯( e q 4 4 ) + 9 n o ht h f 。r e 竹u x f 3 冷& h n h 2 3 不对称m b h 反应条件的优化 f 3 f 3 o ht h f 3 1 催化剂结构对m b h 反应活性的影响 e q “ e q 弱 用所设计的催化剂催化对硝基苯甲醛与丁烯酮的不对称m b h 反应，通过实验 筛选出催化活性和对映选择性较高的有机催化剂用以进行下一步的研究。 我们将催化体系分为两部分：一是由一个单独的小分子催化剂( 3 1 4 5 ) 作为 一个催化体系；一是由一个含叔氮结构的碱和一个起氢键作用的助催化剂( 4 6 ，4 7 及其它一些助催化剂) 联合的催化体系。它们催化该反应的结果分别于t a b l e3 和t a b l e4 所示。 由t a b l e3 我们发现，普通叔氮结构的催化剂3 1 3 6 ( t a b l e3 ，e n t 巧1 7 ) 用于催 化m b h 反应，表现出很低的反应活性，即使在有氢键的促进作用下依然很难发 2 0 第二章手性小分子催化的不对称m 谢t a - b a y l i s h i l l m m 反应研究 生反应。我们认为出现这样的结果，主要有两个原因：一是催化剂中叔氮的孤对 电子亲核性很弱：二是催化剂位阻较大，使叔氮很难接近底物进行亲核加成。 催化剂3 3 位阻相对较小，同时又有硫脲的强氢键作用，活性相对较高，在 t h f 中反应取得4 0 的产率和1 9 的对映选择性( t a b l e3 ，e n 仃y3 ) ；在甲苯中取得 6 7 的产率和1 2 的对映选择性( 1 a b l e3 ，e n t w4 ) 。3 6 的位阻基团与叔氮相隔较 远，催化h 反应能够顺利进行，只是反应很慢，经过1 1d 才完成，而且没有 对映选择性( t a b l e3 ，e n 仃y7 ) 。我们认为羟基与叔氮相隔太远，使3 6 在催化反应 时，过渡态不能顺利地形成分子内氢键，导致生成的产物没有选择性。 t a b i e3 催化剂3 1 4 5 催化的对映选择性m b h 反应 t 曲i e3 e f f e c to fc a t a l y s t s ( 3 1 4 5 ) o nt h ee n a n t i o s e l e c t em b hr e a c t i o n c h o o 由+ a i n 0 2 c a t a i y s t s o i v e n t n 0 2 n 4 8 2 l 西南大学硕士学位论文 5 m e n 、m e 弘嗍 h f 3 c 0 2 s n ， 6 7 8 9 1 0 m e 3 5 网 t h f9d t b d p s t h f7dn r t h f1 1d7 50 t h f7d7 0r t h f7d6 84 6s t h f7d8 72 2s t h f7ds 删散|；|；：删 h弋nh弋夕n弋夕nh 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 纠卿 t h f 5 5d9 51 1r 1 _ o i u e n e4d 1 5r r o i u e n e9d2 2 4 s 邺 僻2 剐5 8 4 。r h 3 气p h h 3 c 飞 僻4 7h h n 1 7h 3 c 弋 ” n 2 4r t h f5 7h4 42 0r 4 5 f e 】 【a 】纯化后产品的产率。 【a 】y i e l d so fi s o i a t e dp r o d u c t s 【b 】通过高效液相色谱检测( 手性o d h 柱；流速：0 。5m i ，m l n ；正己烷：异丙醇= 9 ：1 ) 。 嗍d e t e r n l i n e db yh p l ca n a 啪i s ( c h j r a lo d h i u m n ：a o w 阳t e ：0 5m i ，m i n ，9 ：1n h 似a n e ： p 帕h ) 【c 】没有反应。 【c 】n o 陀a c t i o n 【d 】反应条件；对硝基苯甲醛：丁烯酮：催化剂= 1 ：3 ：0 3 ： 【d 】t h er e a c t i o nc o n d i t i o n s ：p 八i 的b e n z a l d e h y d e ：m v k ：c a t a l y s t = 1 ：3 ：o 3 【e 】反应条件：对硝基苯甲醛：丁烯酮：催化剂= 1 ：5 ：0 2 。 【e 】t h e 陀a c t i o nc o n d i t i o n s ：p n l 们b e n z a i d e h y d e ：m v k ：c a t a i y s t = 1 ：5 ：0 2 含有味唑啉环结构的催化剂3 7 - 4 5 ( t a b l e3 ，e n 仃y8 17 ) 都能使h 反应进行。 咪唑啉环上含有两个氮原子，其中双键上的氮有一对孤对电子朝着环外，有较好 西南大学硕士学位论文 的亲核性，而且亲核m i c h a e l 加成生成的过渡态因为咪唑啉环呈共扼结构而显得 较为稳定，因此3 7 - 4 5 催化反应的活性相对高一些( s c h 啪e3 ) 。 s c h e m e3 手性咪唑啉催化m b h 反应可能的机理 s c h e m e3 p r o p o s e dm e c h a n i s m0 ft h em b hr e a c t o nc a t a i y s e db yc h i 阳1 m i d a z 0 n e n 0 2 3 7 4 5 中4 1 的反应产率最高，在t 王和甲苯中催化m b h 反应都有9 0 以上 的产率( t a b l e3 ，e i 哪! 2 1 3 ) 。因为含有羟基，而且羟基与亲核的氮原子距离合适， 4 1 在催化反应时能够很好的起到氢键的作用，因此反应进行得很彻底，产物也很 单一。但是在催化m b h 反应的对映选择性很低，在n 诬和甲苯中分别只有只有 1 1 ( 1 a b l e3 ，e n 缸y1 2 ) 和1 5 ( t i a b l e3 ，e n 仃y1 3 ) 的e e 值。4 2 同样含有氢键的作 用，但是反应活性却很低，反应进行了9d 也只有2 2 的产率( t a b l e3 ，e n t 巧1 4 ) ， 大部分原料没有消耗。我们认为可能是联萘酚的位阻很大，阻碍了亲核进攻。 3 7 ( ，i a b l e3 ，e n n y8 ) 与3 8 ( 1 a b l e3 ，e n t 拶9 ) 差别在于咪唑啉环上连接苯基的c 的空间构型不同，反应活性相当，但是选择性相差很大。从t a b l e3 中我们可以得 出结论：3 8 中的s 构型的四氢吡咯环与r ，r 构型的咪唑啉环在催化对映选择性 的h 反应时起着共同促进的作用，得到相对较高的对映选择性，因此我们在 由3 8 衍生出催化剂3 9 ，4 0 。我们发现不论是在四氢吡咯环的n 上进行甲基取代 的3 9 还是在咪唑啉环的n 上进行甲基取代的4 0 ，催化反应都不能取得更好的对 映选择性( 1 曲l e3 ，e n 仃y1 0 1 1 ) 。 4 3 与3 7 的区别在于将3 7 分子结构中的四氢吡咯环换成体积很小的甲基。我 们希望通过减少位阻来增加分子中咪唑啉环的亲核活性，以达到提高反应速率的 第二章手性小分子催化的不对称m 耐t a - b a y h s h i l l m 锄反应研究 目的。观察在t 耶中的催化反应结果，我们发现用4 3 代替3 7 能将反应时间从7 d 缩短到2 5d ，产率比3 7 低，但是值达到4 0 ( t a b l e3 ，e r 哪! 5 ) 。4 4 是将4 3 进行n 甲基化而衍生出的催化剂，但是催化效果明显比4 3 差( t a b l e3 ，e n t 巧1 6 ) 。 4 5 与4 3 结构类似，催化m b h 反应的速率也很快，但不论是产率还是对映选择 性都不如催化剂4 3 ( t a b l e3 ，e i 岬1 6 ) 。 在t a b l e4 中，我们证实了硫脲与羟基所产生的氢键对h 反应有非常大的促 进作用。用4 6 、4 7 与咪唑协同催化对硝基苯甲醛与丁烯酮的h 反应，都能在较 短的时间内完成，而单纯的咪唑却不能催化该反应【1 7 】。但是用4 6 和4 7 没有取得令 人满意的对映选择性，e e 值分别只有1 1 ( t 曲l e4 ，e n 打y1 ) 和1 2 ( t a b l e4 ，e n 打y2 ) 。 手性的联萘酚( t a b l e4 ，e n 仃y3 ) 和反式羟脯氨酸( t a b l e4 ，e n t r y4 ) 在碱的存在下也能 使反应较快的进行，但是没有对映选择性。苯甘氨酸( 1 a b l e4 ，e 曲哆5 ) 与咪唑一起 则不能使反应进行。 t a b i e4 由助催化剂( 4 6 ，4 7 等) 与碱协同催化的不对称m b h 反应两 t a b i e4 a s y m m e t r j cm b hr e a c t i o n sc a t a i y z e d b y c o - c a t a i y s t s ( 4 6 4 7 ，e t c ) a n d b a s e s 嗍 c h oo 向+ 卜 i c 争c a t a i y s t ，b a s e s o i v e n l r t 0 2 n o h o n 0 2柏 西南大学硕士学位论文 曩富葛皇量暑蓦皇昌鲁置昌量量皇置墨皇葛皇富昌喜鼍墨皇薯置皇暑鼻昌皇皇暑是皇曩 3 4 5 n h 2 1 - m e t h y l i m i d a z o f e t h f3d7 40 i m d a z 0 i e t h f6d5 90 i m i d a z o i e t h f 2d 0 【a j 反应条件：对硝基苯甲醛：丁烯酮：助催化剂：碱= 1 ：3 ：0 。3 ：0 。3 。 【a 】t h e 陀a c t i o nc o n d i t i o n s ：p n t r o b e n z a l d e h y d e ：m v k ：c o c a t a i y s t ：b a s e = 1 ：3 ：0 3 ：0 3 【b 】纯化后产品的产率。 耻日y i e i d so fj s o l a t e dp r o d u c l s 【c 】通过高效液相色谱检测( 手性o d - h 柱；流速：0 5m l ，m i n ；正己烷：异丙醇= 9 ：1 ) 。 【qd e t e r m n e db yh p l ca n a l y s i s ( c h i r a lo d - hc o i u m n ：n o w 阳t e ：0 5m i ，m m ，9 ：1n h e x a n e ： p r o h ) 。 通过对不同类型催化剂的筛选，我们可以看出，含咪唑啉环的催化剂3 8 和 4 3 是所有合成的催化剂中最令人满意的两个，用它们催化m b h 反应分别取得产 率6 8 、4 6 e e 和产率5 8 、4 0 e e 的产物。3 8 和4 3 相比较，各有优缺点：3 8 催化反应的产率和e e 值皆比4 3 高，催化反应产物单一，不会导致丁烯酮自身缩 合，但是反应速率较慢，活性偏低；4 3 易合成，催化反应很快，反应活性较高， 但是非常容易导致丁烯酮自身缩合使产率偏低。因此，接下来我们通过改变反应 条件( 如溶剂、添加剂等) ，分别考察了3 8 和4 3 的催化效果。 3 23 8 催化的m b h 反应条件的优化 3 2 1 溶剂对m b h 反应的影响 催化剂在不同溶剂中对反应的催化效果有很大的差异。因此我们用催化剂3 8 对溶剂进行筛选( t a b l e5 ) 。 从t a b l e5 中我们发现，在正己烷( t a b l e5 ，e n 仃y1 ) 和乙醚( t a b l e5 ，e n 臼y3 ) 中 反应效果很差，因为3 8 在这两中溶剂中溶解性不好，反应很慢，同时生成大量的 副产物；在质子性溶剂甲醇( 1 曲l e5 ，e r 衄y9 ) 和乙醇( 伽l e5 ，e n t 巧1 0 ) 中，反应很 孕卜 第二章手性小分子催化的不对称m o r i 协b a y l i s h i l l m 蛆反应研究 快，因为溶剂的氢键作用，但是选择性很低；反应在二氯甲烷( t a b l e5 ，e n 仃y 4 ) 、 d ( t a b l e5 ，e n 姆7 ) 中都能顺利进行，但是选择性也很低；在甲苯( t a b l e5 ，e n 时 2 ) 、n 疆( ，i a b l e5 ，e n 仃y5 ) 、乙腈( 1 a b l e5 ，e n 仃y6 ) 和d m s o ( 1 a b l e5 ，e r l t 拶8 ) 中， h 反应能够顺利进行，而且选择性较好；其中在甲苯中反应效果最好：反应6 d ，产率7 7 ，e e 值4 4 。因此我们选择用甲苯作为3 8 催化不对称m b h 反应的 溶剂进行下一步的研究。 t a b l e5 溶剂在3 8 催化的对硝基苯甲醛与丁烯酮的不对称m b h 反应中的影响刨 t a b l e5 t h ee f f e c t so fs o i v e n t so nt h ea s y m m e t r i cm b h 陀a c t l o n s0 fp - n - t r o b e n z a l d e h y d ew t h m v kc a t a i y s e db y3 8 嘲 c h o o 由+ 卜 i s o l v e n t - r t 0 2 n o h o n 0 2 钾 【a 】反应条件：对硝基苯甲醛：丁烯酮：3 8 = 1 ：3 ：o 3 。 i a jt h er e a c t j o nc o n d i t i o n s ：p - n i t r o b e n z