(有机化学专业论文)吡唑啉及其衍生物的合成与抗菌活性研究.pdf_第1页
(有机化学专业论文)吡唑啉及其衍生物的合成与抗菌活性研究.pdf_第2页
(有机化学专业论文)吡唑啉及其衍生物的合成与抗菌活性研究.pdf_第3页
(有机化学专业论文)吡唑啉及其衍生物的合成与抗菌活性研究.pdf_第4页
(有机化学专业论文)吡唑啉及其衍生物的合成与抗菌活性研究.pdf_第5页
已阅读5页,还剩71页未读 继续免费阅读

(有机化学专业论文)吡唑啉及其衍生物的合成与抗菌活性研究.pdf.pdf 免费下载

版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领

文档简介

摘要 吡唑啉及其衍生物的合成与 抗菌活性研究 有机化学专业硕士研究生张玉斌 指导教师吉庆刚副教授 摘要 真菌感染是一种常见病、多发病。由于近年来广谱抗生素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大 量应用及艾滋病的流行,导致人体抵抗力下降,真菌病尤其是深部真菌病发病率大幅度上升; 同时由于抗真菌药物长期大量地使用,真菌的耐药性问题变得日益突出。因此,迫切需要开 发出新一代广谱、低毒、高效的抗真菌药物。 吡唑啉是极为重要的含氮五元杂环化合物,目前合成此类化合物已经有很多方法。据报 道,大部分的吡唑啉类化合物都具有较强的生物活性,比如具有抗细菌、抗病毒、抗结核、 杀虫等活性;同时,有些毗唑啉化合物也具有消炎、抗惊厥、抗糖尿病、抗高血压、抗抑郁、 麻醉、镇静、止疼等性能。 本文基于以上的研究与开发现状,设计合成了一系列吡唑啉类化合物,通过i r 、1 h - n m r 、 ”n m r ,对其结构进行了确定;并进行了抗微生物活性研究;本论文工作共合成得到6 3 个化 合物。 关键词:吡唑啉真菌合成抗微生物 a b s t r a c t s y n t h e s i sa n d a n t i b a c t e r i a la c t i v i t y o fp y r a z o l i n ea n di t sd e r i v a t i v e s m a jo r i n gi no r g a n i cc h e m i s t r y :y u b i nz h a n g d i r e c t e db y a s s o c i a t ep r o f e s s o rq i n g g a n gj i a b s t r a c t f u n g a li n f e c t i o ni sac o m m o n ,f r e q u e n t l y o c c u r r i n gd i s e a s e i nr e c e n ty e a r s ,w i t ha l a r g en u m b e ro fb r o a d - s p e c t r u ma n t i b i o t i c s ,a n t i n e o p l a s t i ca g e n t s ,i m m u n o s u p p r e s s a n t u s e da n da i d sp a n d e m i c ,t h ei m m u n i t yo ft h eh u m a nb o d yh a sd e c r e a s e d a tt h es a m e t i m e ,a n t i f u n g a la g e n t sh a v eb e e na b u s e dt or e s u l ti nf u n g a lr e s i s t a n c e ,t h ed e e pm y c o t i c i n f e c t i n gm o r b i d i t yh a ss i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e d s o ,d e v e l o p i n gan e wg e n e r a t i o no f b r o a d - s p e c t r u m ,l o wt o x i c i t ya n dh i g h l ye f f e c t i v ea n t i f u n g a la g e n t si sau r g e n tt h i n gt o d o p y r a z o l i n ei se x t r e m e l yi m p o r t a n tf i v eh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d so fc o n t a i nn i t r o g e n t h e r ea r em a n yw a y so fs y n t h e s i so fs u c hc o m p o u n d s i ti sr e p o r t e dt h a tm o s to ft h e p y r a z o l i n ec o m p o u n d s h a v eas t r o n g b i o l o g i c a la c t i v i t y ,s u c h a sa n t i b a c t e r i a l , a n t i v i r u s ,a n t i t b ,i n s e c t i c i d a la c t i v i t y a tt h es a m et i m e ,s o m ep y r a z o l i n ec o m p o u n d s a l s oh a v ea n t i i n f l a m m a t o r y ,a n t i - c o n v u l s i v e ,a n t i - d i a b e t e s ,a n t i - h i g hb l o o dp r e s s u r e , a n t i d e p r e s s a n t s ,n a r c o t i c s ,s e d a t i o n ,c o n s c i o u s - s e d a t i o na n d o t h e re f f i c i e n c y s b a s e do nt h er e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n t ,as e r i e so fn o v e lp o r p h y r i nd e r i v a t i v e s w e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e da n dt h e i ra n t i m i c r o b i a la c t i v i t i e sw e r ei n v e s t i g a t e d t h e s t r u c t u r e so fc o m p o u n d so b m i n e dw e r ec o n f i r m e db yi r , 1 hn m r a n d1 ,n m r i nt h i s w o r k ,6 3c o m p o u d sw e r es y n t h e s i z e d k e y w o r d s :p y r a z o l i n e ,f u n g a l ,s y n t h e s i s ,a n t i m i c r o b i a l h 符号说明 符号说明 英文缩写英文名称中文名称 u l t r a v i o l e tv i s i b l e u v 二s 紫外可见光谱 s p e c t r o s c o p y i ri n f r a r e ds p e c t r o s c o p y 红外光谱 n m r n u c l e a rm a g n e t i c 核磁共振 r e s o n a l i c e m sm a s ss p e c t r o m e t r y 质谱 s a u r e u s s t a p h y l o c o c c u sa u r e u s 金黄色葡萄球菌 e c o l ie s c h e r i c h i ac o l i 大肠杆菌 p a e r u g i n o s a p s e u d o m o n a sa e l u g i r t o s a铜绿假单胞菌 b p r o t e u s b a c i l l u sp r o t e u s 变形杆菌 b s u b t i l i s b a c i l l z 拈s u b t i l i s枯草杆菌 c a l b i c a n sc a n d i d aa l b i c a n $ 白色念珠菌 、 a f u m i g a t u sa s p e r g i l l u s f u m i g a t u s 烟曲霉菌 d m s o d i m e t h y ls u l f o x i d e 二甲亚砜 m l c m i n i m u mi n h i b i t o r y 最低抑菌浓度 c o n c e n t r a t i o n t l c t h i nl a y e r 、 薄层色谱 c h r o m a t o g r a p h y i i i 独创性声明 本人提交的学位论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论 文中引用他人已经发表或出版过的研究成果,文中已加了特别标注,不存在抄袭、 伪造等学术不当行为。对本研究及学位论文撰写曾做出贡献的老师、朋友、同仁 在文中作了明确说明并表示衷心感谢。对文中所呈内容由本人负全部学术责任。 学位论文作者:夕手饮夏乏 签字日期 伽c f 年岁月弓。日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解西南大学有关保留、使用学位论文的规定,有权保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。 本人授权西南大学研究生院( 筹) 可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数 据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书,本论文:口不保密, 口保密期限至年月止) 。 , 学位论文作者签名:7 争戋岷导师签名:哆如b 卅 签字日期:叫年乡肋们签字日期: 1 引只i 第一章寅荫药物研究进展 第一章真菌药物研究进展 1 1 真菌药物研究进展 真菌( f u n g u s ,f u n g i ) 是微生物中的一个大类,是自然界一群数目庞大的细菌生 物。大多数真菌对人体无害,有些真菌在正常人体内构成为生物区系:对人体直 接显示病原体的真菌较少,能感染人体的致病真菌是指以丝状霉菌或单细胞酵母 形式存在的一类真核生物,约2 7 0 多种。 真菌感染为一种常见病,可引起皮肤,粘膜等浅表处的真菌感染,也可引起皮 下组织,内膜等深部组织的真菌感染。前者称为浅表真菌感染,传染性强但危害 相对较弱,而后者称为深部真菌感染,传染性小但危害性大,常可导致死亡。特 别是近年来临床上广谱抗生素的大量使厨,破坏了细菌和真菌间正常的菌从关系: 皮质激素,放射治疗和免疫抑制剂的使用,使机体对真菌的抵抗力降低;大型手 术的实施,心、脏等器官的移植和艾滋病的传播等均能损害机体的免疫系统,从 而导致真菌感染的增多,使深部真菌病的发病率明显增多。而且今后仍有会有增 无减的。因此,抗真菌药物的研究和开发,日益受到重视。深部真菌感染导致的 死亡率也居高不下,由白色念珠菌引起的血液真菌感染的死亡率达4 0 ,而由曲 霉菌引起的深部真菌感染的死亡率超过5 0 。艾滋病患者中6 0 的直接死亡原因 也就是深部真菌感染【l4 1 。 自从第一个抗真菌药物两性霉素b 问世以来,人类与真菌的战斗已持续了4 0 多 年。由于分子生物学的发展和计算机辅助设计的运用,拓展了真菌药物的研究视 野。至今,人们在预防和治疗浅表真菌病方面取得了很大的进展,在深部真菌病 的研究方面也取得了一定的成效。目前临床上应用于真菌病的药物主要有多烯类、 氨基甲酸酯类和咪唑类等,关于它们的作用机制及临床应用等已有大量报道,最近 的研究主要集中于阐明这些结构与其抗真菌活性的关系,另外,已经发现了一些具 有很好的抗真菌潜力的新的母核结构,如一些多肽和氨基酸、小分子芳环结构化合 物等,在植物中也发现了许多活性较好的化合物。目前真菌药物从结构上可以分为 以下几类: 1 ) 多肽与氨基酸类 h i s t a t i n5 是人唾液中的一种碱性多肽,其结构中有2 4 个氨基酸 ( d - s - h - a - k - r - h - h - g - y - k - r - k - f - h - e - k - h h s - h - r - g - y ) 1 5 j 兼有亲水性和亲脂性, 近年来人们发现它具有较强的体外杀真菌作用。它的作用机制不同于干扰麦角箔 醇合成的咪哗类抗菌药,主要具有下述优点:几乎没有毒性:对咪唑类抗菌剂 两南大学硕十学何论文 产生耐药的真菌也有杀伤作用:其杀菌强度与咪唑类抗菌剂相近【6 l 最近,人们又从似隐孢子菌属真菌c r y p t o s p o r i o p s i sc f q u e r c i n a q b 发现了一个 新的亲脂性环肽c r y p t o c a n d i n ( t 羽1 1 ) ,它的结构中含有等量的3 ,4 二羟基高酪氨 酸、4 一羟基脯氨酸、苏氨酸、谷氨酸、3 羟基4 羟甲基脯氨酸、4 ,5 一二羟基鸟氨 酸和棕榈酸。c r y p t o c a n d i n 对白色念珠菌、红色发癣菌、须发癣菌的最低抑菌浓度 可达到3 0 7 0 u g m l 1 【7 1 。 o h 图1 l f i g u r el 1 a l b a u g h 等 8 1 从一种海洋真菌h y p o x y l o n o c e a n i c u ml l 1 5 g - 5 6 中提取出一种 具有抗人体致病真菌活性的亲脂性环肽1 5 g 5 6g a m m a ,发现其作用于真菌细胞壁 上的一个新靶点,机制可能与e c h i n o c a n d i n s 相同,但尚待确定。 c h i b a l 9 1 从r h o d o p e p t i n s 中分出4 个环四肽( 图1 2 ) ,均由一个目一氨基酸和三个 q 氨基酸构成,体外活性实验表明其对白色念珠菌和新隐球菌有较强的抑制作用。 最近,有人研究了d 一氨基酸取代基对具有膜活性的多肽活性的影响,发现如果在多 肽的n 或c 末端连接d 一氨基酸取代基,且取代基形成左手q 螺旋时,多肽的抗真菌活 性得以保持,若在多肽的中间连上这种取代基,则会破坏多肽的q 螺旋结构,导致 活性完全丧失。研究结果还显示,局部d 一氨基酸取代可提高多肽的体内活性 10 1 。 2 少0n 北村 r 销h h民 r 广 i 乱n 飞“1 第一章真荫药物研究进展 r lr 2r 3 r h o d o p e p i nc 1 ( c h 2 ) 3 n h 2 r h o d o p e p i nc 2 ( c h 2 ) 3 n h 2 r h o d o p e p i nc 3 ( c h 2 ) 3 n h 2 r h o d o p e p i nc 4 ( c h 2 ) 3 n h 2 一早h choh3 一( c h 2 ) 6 c h 3 一早一 c h 3c h 2 c h 3 一c c h 2 c h 3 c h 3 h c o h 3 c h 3 h g c h 3 c h 3 c 。h 3 一( c h 2 ) 6 c h c h 2 c h 3 o h 3 一( c h 2 ) 8 c h c h 3 c h 2 c h 3 一( c h 2 ) 8 c h c h 3 图l - 2 f i g u r e1 - 2 2 ) 两性霉素b i n i 近年来,对两性霉素的改良主要集中于新剂型的设计,目前已有3 种不同脂质 体剂型供临床应用:两性霉素b 脂质体剂型( a m b i s o m e ) 是用脂质体将两性霉素b 包 裹而成:两性霉素b 脂质体复合物( a b l c ) ,是脂质体与两性霉素b 混合而成:两性霉 素b 胶体分散齐o ( a b c d ) ,是用硫酸胆固醇与等量的两性霉素b 混合包裹。 所有这些制剂均可减轻两性霉素b ( 图1 3 ) 的毒性,尤其是肾毒性,但与输液 有关的毒性反应如发热、寒战、恶心的发生率比传统型低。动物实验证明,脂质 体剂型与母药的抗真菌活性相等,但很少在人体中进行比较。 h h 3 h 图1 - 3 f i g u r e1 - 3 3 ) 烯丙胺类 烯丙胺类与卞胺类化合物,与咪唑类一样通过影响麦角甾醇的合成发挥杀菌作 两南大学硕十学何论文 用,但它作用于比咪唑更早一些的代谢过程,是角鲨烯环氧化酶的抑制剂,能引起 角鲨烯的聚集,从而引起细胞死亡。其最低抑菌浓度要小于咪唑类化合物,临床实 验表明用胺类化合物治疗皮真菌病比咪唑类更有效 1 2 】。烯丙胺类药物以萘替芬 ( n a f t i f i n e ) ( 图1 4 ) 为代表,由于其良好的抗真菌活性何新颖的结构特征,而受到重 视,继而又发现抗真菌活性更高,毒性更低的特比萘芬( t e r b i n a f i n e ) ( 图1 - 5 ) 矛n 布替 萘芬( b u t e n a f i n e ) ( 图1 6 ) 。 图1 4 f i g u r e1 - 4 c 图1 5 f i g u r e1 - 5 图1 - 6 f i g u r e1 - 6 4 ) 天然产物中的抗真菌成分 在植物中寻找抗真菌成分从来就没有停止过,随着提取分离和结构鉴定技术的 迅速发展,以及活性筛选过程的简化,从自然界发掘抗真菌资源已成为一活跃的研 究领域,大致可以分为以下几类: 萜类: t a n 等【1 3 1 从a r t e m i s i as i e v e r s i a n a 的地上部分中分离得到一个倍半萜内酯 i s o a l a n t o l a c t o n e ( 图1 7 ) ,对人类致病真菌具有很好的活性。体外抑菌实验表明其对 黄曲霉菌( a s p e r g i l l u sf l a v u s ) 、黑曲霉菌( a s p e r g i l l u sn i g e r ) 、白地霉菌( g e o t r i c h u m c a n d i d u m ) 、热带念珠菌( c a n d i d g at r o p i c a l i s ) 、白色念珠菌的抑菌浓度分别为 5 0 ,5 0 ,2 5 ,2 5 ,2 5m g m l 。此外,还从本属其它植物中发现了具有抗真菌作用的单 萜和倍半萜【1 4 】。 4 幻:警。 一 c n 早甜 第一章真菌药物研究进展 图1 7 f i g u r e1 - 7 醌类: i o s e t 等【1 5 l , ,k c o r d i al i n n a e i 中分离到3 个新的萘醌( 图1 - 8 ) ,它们均对白色念珠 菌、瓜枝孢菌( c l a d o s p o r i u mc u c u m e r i n u m ) 有抑制作用。 o o o o 图i - 8 f i g u r e1 - 8 酰胺类: a l e c i o 等【1 6 j 从p i p e rh i s p i d i u m 叶中得到具有抗真菌作用的吡咯烷酰胺类化合物 n 一 7 一( 3 ,4 甲二氧基苯基) 一2 ( z ) ,4 ( z ) 一庚二烯基卜吡咯烷( 图1 9 ) ,该化合物对球 孢枝孢菌( c l a d o s p o r i 2 u ms p h a e r m u r n ) 具有抗真菌活性。 t a n 等f 1 7 】自g e n t i a n a t i b e t i c a q b 分离得到了具有坑真菌作用的邻氨基苯甲酸酯 衍生物- n 正二十二酰基邻氨基苯甲酸乙酯( 图1 1 0 ) ,可以抑制白色念珠菌和黄 曲霉菌( a s p e r g i h u s f l a v u s ) 的生长。 o h 图1 9 f i g u r e1 - 9 f i g u r el 1 0 5 ) 金属络合物 利用磺胺嘧啶银( 图1 11 ) 作抑菌动力学实验表明,银离子对白色念珠菌细胞壁 合成的关键酶磷酸甘露糖异构酶具有不可逆抑制作用,而有机基团的加入 可增加化合物与酶的亲和力f 1 8 l 。 r a m a d a m 1 9 1 通过合成2 甲基3 氨基( 3 h ) 喹唑啉4 酮( 图1 1 2 ) 的各种阴离子配 位体与铜( i i ) 形成的复合物发现,它们都具有抗真菌和抗病毒作用,且复合物的活 性比游离的配体强。这是由于在细胞的氧化过程中有铜离子参与的电子转移,铜( i i ) 的复合物在细胞内被还原为铜( i ) 的复合物,后者可能催化0 2 到0 2 。的还原反应,而 铜( i i ) 催化0 2 到h 2 0 2 的歧化反应。0 2 和h 2 0 2 由于对细胞壁上的成分具有潜在的氧 化作用,可引起细胞毒化反应,铜( i ) 还可通过抑制线粒体的呼吸和破坏细胞变 形性来抑铕i j d n a 的合成及a t p 的产生。 州礞弋) 6 ) 唑类 n v n 、 e l l 3 图1 1 l f i g u r e1 - 1 1 图1 1 2 f i g u r el 一1 2 + 2 2 0 世纪9 0 年代推出的三唑类抗真菌药物氟康 ( f l u c o n a z o l e ) ( 图1 1 3 ) 、伊曲 康唑( i t r a c o n a z o l e ) ( 图1 1 4 ) 是唑类抗真菌药物的又一新进展,较咪唑类抗真菌药物 酮康唑( k e t o c o n a z o l e ) ( 图1 1 5 ) 显示出更广谱的抗真菌活性且毒性更小。 6 第一章真商药物研究进展 f 图l 1 3 f i g u r el - 1 3 o 仑甜姒c 。 r ,c 图1 1 4 f i g u r el 1 4 目前正在研制的三唑类抗真菌药物有以下个: v o r i e o n a z o l e ( uk - 1 0 9 4 9 6 ) ( 图1 1 6 ) : 彩n 、 n 专 f 图l 1 6 f i g u r e 卜1 6 p f i z e r 公司中心研究所开发的新型三唑类抗真菌新药v o r i c o n a z o l e 是氟康唑的 结构类似物,在一项体外抗酵母菌和曲霉菌的对比试验中,v o r i c o n a z o l e 对大多数 酵母特异菌的抗菌活性与伊曲康唑相同、与两性霉素b 相近、优于氟康唑的活性。 在抗曲菌霉试验中,它的活性与伊曲康唑类似,略低于两性霉素b 。而且本品对2 3 种 特异的致病菌的体外抗菌活性都类似或略好于伊曲康唑。 对深部真菌病的治疗,v o r i c o n a z o l e 的疗效也优于氟康唑、两性霉素b 。1 9 9 6 年 7 两南大学硕十学何论文 在英国进行了该药的i i 期临床试验:随即进入了i i i 期阶段,重点考察其对耐药真菌 全身感染的治疗作用,特别是对曲霉菌全身感染的疗效和安全性【2 0 2 2 】。 v o r i c o n a z o l e 的作用特点还在于它可完全抑制麦角甾醇的合成,而氟康唑仅仅 部分地抑制麦角甾醇的合成,这可能蕴涵着寻找作用更强的抗真菌药物的潜力。 e r 3 0 3 4 6 ( b m s2 0 7 1 4 7 ) ( 图1 1 7 ) : f n 、 n 0 。 f c n 图1 - 1 7 f i g u r e1 - 1 7 体外抗菌试验表明,本品与类似结构药物对浅表和深部真菌感染都具有一定疗 效,在对2 5 0 种菌株的抗真菌试验中,e r 3 0 3 4 6 对4 4 种特异真菌菌株的抗菌活性都 优于伊曲康唑:对酵母菌的抗菌活性强于氟康唑【2 3 2 5 1 。 s c h5 1 0 4 8 ( 图1 1 8 ) : c 2 h 5 带心on 山u f 图1 1 8 f i g u r el - 1 8 该药i 拍s c h e r i n gp l o u g h 研究所研制,是一种新型、广谱、可口服的三唑类抗真菌 药,是伊曲康唑的结构类似物,对浅表和深部真菌感染都有很强的活性【2 5 1 。 特别重要的是,本品对许多耐氟康唑药的真菌感染有效。现已进入临床研究阶段 【2 7 - 2 8 】 o d0 8 7 0 ( 图1 1 9 ) - 卢n 、 n 之 f n ,n p 仓k fn ,n 洲扩叫f l ;n 第一章真菌药物研究进展 图1 1 9 f i g u r el 一1 9 本品z e n e c a $ 1 m o c h i d a 开发研制,对临床上的假丝菌和隐球菌,包括耐氟康 唑和伊曲康唑药的白色念球菌都有很高的抗菌活性,药效强于两性霉素b 、氟尿嘧 啶和其它临床使用的三唑类化合物。现已对本品进行了许多真菌感染的早期临床 抗菌实验【2 9 _ 3 0 1 。 s y n2 8 6 9 ( 图1 - 2 0 ) 莎n 、 n 专 f 9 口舀呛蕊 图1 - 2 0 f i g u r el 2 0 a b e l 等【3 l 】完成了它的合成和同类化合物的构效关系,该药与伊曲康唑、氟康 哗和两性霉素b ,在进行相同条件下的体内抗菌活性对比试验时,结果表明,与抗 真菌药物如伊曲康唑、氟康唑和两性霉素b 相比,可不同程度地延长用药动物的存 活时间。有些临床试验( 如治疗侵袭性肺炎感染等) 还在慎重和仔细观察中3 2 3 3 1 。 1 2 展望 目前,临床上所选用抗真菌药物的耐药性及其毒性问题,促进了高效低毒抗真 菌药物的研发。分子生物学、结构生物学、计算机化学和组合化学等新科学、新 技术在抗真菌药物研发中的应用,大大加速了新型抗真菌新药的研发速度。真菌基 因组学、蛋白质组学、生物信息学和结构生物学等多学科的相互交叉渗透,以组合 化学技术快速大量合成和以高通量筛选技术快速准确筛选,及采用计算机辅助药 物设计技术开展药物设计,有望加快发现特异性强、毒副作用低、无交叉耐药性的 新型抗真菌药物的速度:利用真菌基因组学和蛋白质组学技术寻找抗真菌药物 作用的新靶点,进而开发具有广谱抗真菌活性、毒副作用低、无交叉耐药性的抗真 菌新药;通过基因式程技术开发具有抗真菌活性的抗真菌肽;利用计算机辅 助药物设计技术建立抗真菌药物作用靶点的三维结构分子模型,运用分子对接、 虚拟高通量筛选和全新药物设计等技术,设计出与靶酶特异性结合的全新抗真菌 先导化合物,然后对先导化合物进行结构优化,期望发现全新结构类型的抗真菌药 物【3 4 35 1 。 9 两南大学硕十学伊论文 1 3 本文选题背景 含有吡唑环结构单元的的化合物具有广泛的生物活性闭。目前,部分该类化合物 已作为临床药物使用p 7 1 。其中,吡唑啉类化合物作为药物应用的最重要的代表为 卜( 3 一三氟甲基苯基卜3 一氨基毗哩琳【3 8 ( b w 7 5 5 c ,图1 2 1 ) ,是一种环氧化酶和脂 氧化酶双重抑制剂,具有很好的抗炎疗效。因此,近年来,关于吡哗啉类衍生物 的药物活性的研究倍受人们的关注。如f r a n c oc h i m e n t i 等【3 9 】和n e s r i ng 0 1 ( 1 1 a j l 【4 0 】设 计合成的该类化合物具有单胺氧化酶选择抑制活性,这对由单胺氧化酶比例失调 引起的疾病的治疗研究具有重要意义。又据文献报道某些具有抗高血压 4 1 - 4 2 1 和抗 抑郁1 4 3 】活性的药物分子都有吡唑啉结构单元。另外,有文献报道该类化合物具有 显著的抗炎、止痛 4 4 - 4 6 l 、抗菌杀菌1 4 7 - 5 1 】、潜在的细胞毒素试n t 5 0 1 、胆固醇酞基转 移酶或胆固醇吸收抑制活性5 3 4 4 1 、抑制低浓度脂蛋白氧化1 5 5 和抗变形虫活性5 6 1 等。 与此同时,吡唑啉类化合物也具有重要的杀虫活性 5 7 - 5 8 l 。上世纪7 0 年代以来,不 断有该类化合物开发为杀虫剂如p h6 0 4 1 和r h 4 3 2 1 ( 图1 2 2 ) 等1 5 9 1 。此外,一些多 取代的吡唑啉衍生物具有良好的光学性质,比如用于荧光开关【6 0 】 、抛光剂f 6 l 】和分子探针【叫等。通过吡唑啉衍生物作为中间体还可合成多类重要生 物活性化合物【6 3 】。 n h 2 c :l 影p c f 3 1 0 c 泸 o : ,c f 两 n a h c p h6 0 4 l i 3 4 2 1 f i g u r e1 2 2 图1 2 2 f 3 第一章真菌药物石j f 究进展 在此基础上,我们设计了一系列的毗唑啉类化合物,包括n 一苯基类和n 酰基 类化合物,其中n 酰基类包括乙酰基、苯甲酰基两类化合物( 图1 - 2 3 ) ,共合成了 6 3 个目标化合物,其中3 4 个化合物未见文献报道,对于其它化合物的抗真菌方面 的研究也未见文献报道。本论文的研究工作希望能得到生物活性较好的化合物, 对真菌药物的基础理论研究中起到一定的作用。 我们对化合物进行了合成,并且对其进行了结构确定,最后对化合物进行了 生物活性测试试验。 r 1 n n p h 图1 2 3 n n 矿r 2 o r 2 = - c h 3 :。p h 仪 r 两南大学硕十学伊论文 参考文献 【l 】m a k h o u lir ,k a s s i si ,s m o l k i nt ,e ta 1 r e v i e wo f4 9n e o n a t e sw i t ha c q u i r e df u n g a l s e p s i s :f u r t h e rc h a r a c t e r i z a t i o n 【j 】,p e d i a t r i c s ,2 0 0 1 ,1 0 7 ( 1 ) :6 1 - 7 0 【2 】2o d d sfc r e s i s t a n c eo fy e a r st oa z o l e d e r i v a t i v ea n t i f u n g a l 【j 】,j a n t i m i c r o bc h e m o t h e r , 19 9 3 , 3 1 ( 4 ) :4 6 3 4 7 1 【3 】黄恩,罗艳梅,刘晓岚,临床常用抗真菌药现状与对策【j 】,手厨:药房2 0 0 2 ,1 3 ( 1 0 ) :6 2 8 6 2 9 【4 】曹琴,范伟,王凯伟,抗真菌药物的研究进展与临床应用 j l ,药笋实践积亳2 0 0 3 ,2 l ( 4 ) : 2 2 5 2 2 8 5 】r a jpa ,m a r c u se ,s u k u m a r a nd k s t r u c t u r eo fh u m a ns a l i v a r yh i s t a t i n5i na q u e o u sa n d n o n a q u e o u sa o l u t i o n s 【j 】,b i o p o l y m e r s ,1 9 9 8 ,4 5 ( 1 ) :51 6 】6 t s a ih ,b o b e kla h u m a ns a l i v a r yh i s t a t i n s :p r o m i s i n ga n t i f u n g a lt h e r a p e u t i ca g e n t s j 】,c r i t r e vo r a lb i o lm e d 1 9 9 8 ,9 ( 4 ) :4 8 0 【7 】s t r o b e lga ,m i l l e rrv ,m a r t i n e zcm ,e ta 1 c r y p t o c a n d i n ,ap o t e n ta n t i m y c o t i cf r o mt h e e n d o p h y t i cf u n g u sc r y p t o s p o r i o p s i so fq u e r c i n a 【j 】,m i c r o b i o l o g y ,19 9 9 ,14 5 ( p t8 ) :1919 【8 a l b a u g hd ,a l b e r tg ,b r a d f o r dp ,e ta 1 c e l lw a l la c t i v ea n t i f u n g a lc o m p o u n d sp r o d u c e db yt h e m a r i n ef u n g u sh y p o x y l o no c e a n i c u ml l15 9 2 5 6 i i i b i o l o g i c a lp r o p e r t i e so f15 g 2 5 6g a m m a 【j 】, j a n t i b i o t 1 9 9 8 ,51 ( 3 ) :317 【9 】c h i b ah ,a g e m a t uh ,k a n e t o 心e ta 1 r h o d o p e p t i n s ( m e r - n10 3 3 ) ,n o v e lc y c l i ct e t r a p e p t i d e s w i t ha n t i f u n g a la c t i v i t yf r o mr h o d o c o c c u ss p i t a x o n o m y ,f e r m e n t a t i o n ,i s o l a t i o n , p h y s i c o c h e m i c a lp r o p e r t i e sa n db i o l o g i c a la c t i v i t i e s j j a n t i b i o t 1 9 9 9 ,5 2 ( 8 ) :6 9 5 10 】h o n gsy ,o hje ,l e ekh e f f e c to fd - a m i n oa c i ds u b s t i t u t i o no nt h es t a b i l i t y ,t h es e c o n d a r y s t r u c t u r e ,a n dt h ea c t i v i t yo fm e m b r a n e - a c t i v ep e p t i d e 【j 】,b i o c h e mp h a r m a c o l1 9 9 9 , 5 8 ( 11 1 :1 7 7 5 【ll 】虞瑞尧抗真菌药的近况与开发【j 】,手国新务施赢1 9 9 9 ,8 ( 4 ) :2 2 9 12 】b r e n n a nb ,l e y d e njj o v e r v i e wo ft o p i c a lt h e r a p yf o rc o m m o ns u p e r f i c i a lf u n g a li n f e c t i o n s a n dt h er o l eo f n e wt o p i c a la g e n t s 【j 】,a m a c a d d e r m a t 0 1 1 9 9 7 ,3 6 ( 2p t l ) :s 3 【13 】t a nrx ,t a n ghq ,h uj ,e ta 1 l i g n a n sa n ds e s q u i t e r p e n el a c t o n e sf r o ma r t e m i s i as i e v e r s i a n a a n di n u l ar a c e m o s a 【j 】,p h y t o c h e m i s t y , 1 9 9 8 ,4 9 ( i ) :15 7 【14 t a nrx ,l uh ,w o l f e n d e rjl ,e ta 1 m o n oa n ds e s q u i t e r p e n e sa n da n t i f u n ga lc o n s t i t u e n t s f r o ma r t e m i s i as p e c i e s 【j 1 p l a n t am e d 1 9 9 9 ,6 5 ( 1 ) :6 4 【15 】i o s e tjr ,m a r s t o na ,g u p t amp ,e ta 1 a n t i f u n g a la n dl a r v i c i d a lm e r o t e r p e n o i d n a p h t h o q u i n o n e sa n dan a p h t h o x i r e n ef r o mt h er o o t so fc o r d i al i n n a e i j 】p h y t o c h e ,1 9 9 8 , 4 7 ( 5 ) :7 2 9 1 2 第一幸真菌药物研究进展 【16 】a l e c i oac ,b o l z a n is i l v av ,y o u n gmc ,e ta 1 a n t i f u n g a la m i d ef r o ml e a v e so fp i p e r h i s p i d u m 【j 】j n a tp r o d 1 9 9 8 ,6 1 ( 5 ) :6 3 7 【17 】t a nrx ,k o n gld ,w e ihx s e c o i r i d o i dg l y c o s i d e sa n da na n t i f u n g a la nt h r a n i l a t e d e r i v a t i v ef r o mg e n t i a n at i b e t i c a 【j 】p h y t o c h e m i s t r y , 1 9 9 8 ,4 7 ( 7 ) :1 2 2 3 【18 】w e l l stn ,s c u l l yp ,p a r a v i c i n ig ,e ta 1 m e c h a n i s mo fi r r e v e r s i b l ei n a c t i v a t i o no f p h o s p h o m a n n o s ei s o m e r a s e sb ys i l v e ri o n sa n df l a m a z i n e 【j 】b i o c h e m i s t r y ,1 9 9 5 ,3 4 ( 2 4 ) : 7 8 9 6 【19 】r a m a d a nam s t r u c t u r a la n db i o l o g i c a la s p e c t so fc o p p e r ( i i ) c o m p l e x e sw i t h 2 一m e t h y l - 3 - a m i n o 一( 3 h ) 一q u i n a z o l i n - 4 - o n e 【j 】j i n o r gb i o c h e m 1 9 9 7 ,6 5 ( 3 ) :18 3 【2 0 】p r o u sjrsa v o r i c o n a z o l e 【j ,d r u g so f t h ef u t u r e ,1 9 9 8 ,2 3 ( 3 ) :3 4 8 3 4 9 【21 】p r o u sjrsa v o r i c o n a z o l e 【j 】,d r u g so ft h ef u t u r e ,1 9 9 7 ,2 2 ( 3 ) :3 2 6 3 2 7 【2 2 】f r o m t l i n gra ,c a s t a f i e rj v o r i c o n a z o l e a n t i f u n g a l 【j 】,d r u g so ft h ef u t u r e ,1 9 9 6 ,21 ( 3 ) : 2 6 6 2 7 1 【2 3 】o s h i y u k ik o n o s u ,t a k e om i y a o k a , y a w a r at a j i m a , e ta 1 s t e r e o c o n t r o u e ds y n t h e s i so fa n o p t i c a l l ya c t i v et r i a z o l ym e t h y l o x i r a n ep r e c u r s o rt oa n t i f u n g a lo x a z o l o d i n ed e r i v a t i v e 【j 】, c h e mp h a r mbu 1 1 1 9 9 1 ,3 9 :2 2 41 - 2 2 4 6 【2 4 】p r o u sjrsa r - 3 0 3 4 6 【j 】,d r u g so f t h ef u t u r e ,1 9 9 9 ,2 4 ( 1 ) :8 6 8 8 【2 5 】p r o u sjr sa r - 3 0 3 4 6 【j 】,d r u g so f t h ef u t u r e ,1 9 9 8 ,2 3 ( 1 ) :8 9 【2 6 】f r o m t l i n gra ,c a s t a f l e rj ,s c h510 4 8 ,a n t i f u n g a l 【j 】,d r u g so ft h ef u t u r e ,1 9 9 5 ,2 0 ( 3 ) : 2

温馨提示

  • 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
  • 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
  • 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
  • 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
  • 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
  • 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
  • 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。

评论

0/150

提交评论