（有机化学专业论文）茄尼醇的合成研究.pdf

茄尼醇的合成研究 化学系有机化学专业 2 0 0 3 届硕圭研究生黄建平指导老师张招贵教授 陈芬儿教授 茄尼醇( s o l a n e s 0 1 ) ( 1 ) 具有较强的抗生物活性及抗菌消炎作用，是合成防治 心血管痰病、抗癌、抗溃疡等新型药物的中间体，主要用于合成辅酶q 1 0 、维生 素k 2 、抗癌增效麓s d b 。嚣莉蕊忍醇主要从烟草中提取，本文主要探讨了茄尼 醇的化学合成方法，目的在于能找到一条制备高纯度茄尼醇的生产方法。本文着 重研究了合成茄尼醇的重要中间体：反式o 甲基4 羟基2 丁烯基苄基醚( 2 ) 、反 式o 率基4 一溴- 2 丁烯基苄基醚( 3 ) 、( e ，e ) - 3 ，7 - = 甲基一8 一羟基- 2 ，6 一辛二烯一1 - 醇乙 酸酯( 4 ) 、( e ，e ) - 3 ，7 - - - 甲基一8 一溴一2 ，6 一辛二烯一1 一醇乙酸酯( 5 ) 】的会成新方法以及茄 尼醇的最终合成。 本论文共分以下嚣部分： 第一部分文献综述，概述了茄尼醇的性质、应用、工业生产及其市场前景。 第二部分分析了茄尼醇的逆合成方法，设计了一条适合于合成茄尼醇的合成 路线及其重要中闻体的合成路线。 第三部分研究了燕要中间体f 加，弦一3 一甲基- 4 - 羟基( 溴、氯) 一2 - 丁烯基乙 酰基( 苄基，2 ，3 一二氢吡喃基) 醚 的合成新方法，找到了一条适合于工业化生 产的制备反式- 3 - 甲基一羟基( 溴) 一2 - 丁烯基苄基醚的薪方法。 第四部分研究了熏要中间体 ( e ，e ) 3 ，7 一二甲基8 疆基2 ，6 辛二烯1 醇乙 酸酯、( e ，e ) 3 , 7 二甲基8 溴- 2 ，6 辛二烯1 醇乙酸酯】的合成新方法，找到了一 条适合予工业化生产的制备它们的新方法；同时研究了一条审i 备c e , e ) - 3 ，7 一二 甲基8 羟基- 2 ，6 辛二烯1 ，醇己酸醮豹另一颓方法。 第五部分研究了茄尼醇的最终合成。 关键词：茄尼醇，3 一甲基2 丁烯基，1 醇，香叶醇，氧化 a b s t r a c t s o l a n c s o lh a sag o o de f f e c to na n t i b i o a c t i o n 、a n t i - b a c t e r i u ma n dd i m i n i s h i n g i n f l a m m a t i o n ，w h i c hi sa ni m p o r t a n ti n t e r m e d i a t eo fp r o d u c i n gc o q l 0 、v i t a m i nk 2 a n ds d b 。a tp r e s e n t , t h es o l a n e s o i se x t r a c t e df r o mt o b a c c o 。kt h ep a p e r ，t h e s y n t h e t i cm e t h o di sr e p o r t e da n dt h e 越醢p u r es o l a n e s o ti sh o p e dt ob ep r o d u c e di n t h ef u t u r e 。a tt h em e a n t ；l r l e tt h en o v e | s y n t h e t i cw a yo fw h i c ht h ek e y i n t e r m e d i a t e ( t r a n s 一3 - m e t h y l - 4 h y d r o x y ( b r o m o ) - 2 - b u t c n y l ) o x y m e t h y l b e n z e n e ，a l l t r a n s - 8 - h y d r o x y ( b m m o ) g e r a n y ta c e t a t e 】a n ds o l a n e s o lh a v ep r o d u c e d ，h a sa l s ob e e n d e s c r i b e di nt h ep a p e r t h e r ea t ef i v ep a r t si nt h ep a p e r ： c h a p t e r1h a sr e v i e w e dt h en a t u r e ，u s e n e s s ，p r o d u c t i o n ，a n dm a r k e tp r o s p e c to f s o l a n e s 0 1 c h a p t e r2h a sa n a l y s i z e dt h ec o n v e m t ys y n t h e t i cm e a n so fs o l a n e s o la n d d e s i g n e dn o v e l t ys y n t h e t i cr o u t e so fs o l a n e s o la n dk e yi n t e r m e d i a t e c h a p t e r3 h a ss u m m a r i z e dt h ep r e p a r a t i o no ft l ”d n s r 3 一m e t h y l 4 一h y d r o x y ( b r o m o ) - 2 - b u t e n y l ) o x ym e t h y lb e n z e n e i nc h a p t e r4 ，an o v e lt e c i m o l o g yo fi m p o r t a u ti n t e r m e d i a t e ( a l lt r a n s - 8 - b r o m o g e r a n y la c e t a t e ) , w h i c hi ss u i t a b l ef o ri n d u s t r i a lp r o c e d u r e ，w a sf o u n d m e a n w m l e , a n a n o t h e rn e ww a yh a sb e e ni n v e n t e d ，o fw h i d at h ek e yi n t e r m e d i a t e ( a l l t r a n s - 8 - h y d r o x yg e r a n y la c e t a t e ) h a sb e e np r o d u c e d i nc h a p t e r5 , t h es y n t h e s i so f s o l a n e s o lw a sd e s c r i b e d 。 k e yw o r d s ：s o l a n e s o l ，3 - m e t h y i - 2 - b u t e n y l - l - o l ，g e r a n o l ，o x i d a t i o n | 独创幢声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别秀珏以标注昶致谢静地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南昌大学或其他教育机构 的学位或诞书面使用过的材料。与我一同工作构弼志对本研究掰做豹任禽贡献均 已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 潞专醵期：m 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解南昌大学有关保留、使用学位论文的规定，有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁擞，允许论文被查阅和借 阕。本人授权南昌文学可以将学位论文鲍全帮或部分恣容编入密关数据摩进行 检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密懿学位论文在解密焉遥用本授权书) 学位论文作者签予：2 搬 签字日期：汾b 年。| 。月b 日i 导师签名：；k 害亳 签字日期： p 6 年占月髫日 电话： 邮编： 第一章文献综述 c h a p t e r i d o c u m e n t a r ys u m m a r i z e 1 1 茄尼醇的物理性质、化学性质 1 1 1 茄尼醇的物理性质 茄尼醇( 英文名s o l a n c s 0 1 ) 是一个四倍半萜( t r i s e s q u i t e r p e n o i da l c o h 0 1 ) ， 其结构式如( 1 ) 所示：。， o h 分子式c 4 s h 7 4 0 ，分子量6 3 0 ，为蜡状白色固体，熔点4 2 。c ，溶于有机溶剂，不 溶于水，无旋光活性。存在于烟草、马铃薯或桑叶中。 1 1 2 茄尼醇的化学性质 茄尼醇具有萜烯类化合物的共性，易发生加成、氧化、脱氢及分子重排反应。 同时由于茄尼醇含有多个非共轭双键，具有非常强烈的吸收自由基的性能。 1 2 茄尼醇的应用 茄尼醇主要存在于烟叶中，含量约占烟叶干重的0 5 1 0 n 1 在医药、化工 中有着非常重要的作用。大量的研究表明茄尼醇具有较强的抗生物活性及抗菌消 炎作用，是合成防治心血管疾病、抗癌、抗溃疡等新型药物的中间体，主要用于 合成辅酶q 1 0 、维生素k 2 、抗癌增效剂s d b 等1 2 。辅酶是人体内重要的参与代 谢的活性物质，有报道只有全反式的辅酶q 1 0 对人体才有效。在目前文献报道的 合成方法中，辅酶多为顺反异构体的混合物( 全反式占8 0 左右) 。而以茄尼醇 为主要原料的合成方法不仅操作简便，反应条件温和，且最后得到的全是反式辅 酶q 1 0 【3 1 。日本首先成功的从烟叶中提取茄尼醇，进而以工业化的半合成法制造 辅酶q l o ，控制着目前辅酶q l o 产品数十亿美元的市场。由于当前国内的高纯度 茄尼醇提取技术上与国外相比尚有差距，而低纯度与高纯度的茄尼醇差价很大， 日本每年从我国进口数百吨低纯度茄尼醇产品( 含量1 7 ) 进行二次提纯，又 大于1 6 ：另一种是白色或淡黄色粉末状产品，茄尼醇含量大于7 5 含量在9 0 以上的高纯茄尼醇，目前仅有美国s i g m a 公司生产，由于提取工艺复杂，售价较 贵而且产量也非常有限，仅作为实验室分析用标样。 我国目前仅能生产含量1 6 的茄尼醇膏，孙心齐等在国内首次报道了含量 7 5 的茄尼醇的提取方法，但是仍然未能进入工业化生产。 目前，茄尼醇膏的生产方法主要采用溶剂萃取法，各厂家生产工艺的差别仅 在于提取溶剂的不同以及操作方法的不同，而其原理则是一样的，即利用茄尼醇 与烟草中其他成分的溶解度差别选取合适的溶剂进行提取。目前常用的溶剂有正 己烷、甲醇、丙酮以及6 号溶剂油等：而具体的萃取工艺则有南京植物研究所的平 转浸出法嘲、山东潍坊三强集团的喷淋法萃取瞄1 等。 7 5 茄尼醇的生产方法目前主要采用重结晶法，重结晶纯化溶剂一般采用丙 酮或正己烷和乙醚的混合物，在重结晶之前还要经过脱蜡除去高沸点的酯类物质 以免影响重结晶的效果，此外还要用无水c a c i 。：除去水分以及活性炭脱色。一般 经两次重结晶后即可得7 5 茄尼醇粉末。 9 0 的茄尼醇则需要通过柱层析法分离得到陆引，目前国内还未见有关报道， 仅是一些茄尼醇的分析测定文章有所提及。其主要难点在于淋洗液的选择，据国 外的报道一般都要采用三元以上的混合溶剂经多级淋洗后才能得到较为纯净的 茄尼醇。 所以说，目前国内外对茄尼醇的生产主要是从烟草中的提取，而其在烟草 中的含量仅为0 5 1 之间，为适应市场对茄尼醇的大量需求和节省资源的浪 2 费，现迫切需要解决从化学上合成它的各种困难，以满足国内外的需求。 1 4 茄尼醇的市场现状网及其市场前景 1 4 1 国际市场现状 由于茄尼醇是合成辅酶q 1 0 的重要原料，因此茄尼醇的市场直接决定辅酶 q 1 0 的市场情况。辅酶q 1 0 在医药、保健和化妆品领域中应用十分广泛，如在医 药领域中用于治疗心脑血管疾病、病毒性肝炎、十二指肠溃疡和癌症病人减轻化 疗副作用等；在保健品领域，辅酶q 。o 被用于预防多种疾病和减缓衰老等，是欧 美日等国非常流行的一种保健品，大多数发达国家的保健品商店中均可看到辅酶 q 1 0 的胶囊或片剂：在化妆品领域，辅酶q 1 0 被用于去斑除皱、防止肌肤老化等 方面，是高档化妆品的原料，如欧莱雅( l o r e a i ，) 、妮维雅( m a ) 等品牌 的化妆品中有很多的品种都含有辅酶q 1 0 ：此外，辅酶q 1 0 近来还被发现更多的 适用症，如治疗老年痴呆、先天障碍性贫血等。更重要的是，美国f d a 于2 0 0 4 年3 月份将辅酶q 1 0 的建议用量提高了四倍，使得本来就供不应求的辅酶q 1 0 市 场更加紧俏，目前国际市场价格已从2 0 0 0 美元每千克上涨到3 0 0 0 美元每千克。 辅酶q 1 0 的主要生产方法有半合成法、全合成法、发酵法、和提取法，全球 有8 0 的辅酶q 1 0 生产厂都采用以茄尼醇为原料的半合成法。一般来说，合成辅 酶q 1 0 的茄尼醇单耗为2 倍，也就是说，每生产一公斤辅酶q 1 0 至少需要2 千克 9 0 以上含量的茄尼醇。2 0 0 4 年国际辅酶q 1 0 总产量约为9 0 0 吨，其中半合成法 生产的约为7 2 0 吨，直接需要消耗高纯度的茄尼醇近2 0 0 0 吨。9 0 含量的茄尼 醇的国际市场价格从2 0 0 4 年初的3 2 0 美元每千克上涨为当前的4 8 0 美元每千克。 日本、美国、德国、韩国分别为采购高纯度茄尼醇量最大的四个国家，我国仅有 的几个高纯度茄尼醇生产企业也主要将产品出口到这些地区。 1 4 2 国内市场现状 我国从2 0 世纪9 0 年代初才开始茄尼醇的工业化开发，云南、贵州、山东、 河南等省曾先后建立了若干茄尼醇粗品厂( 含量在1 7 以下) 。这些粗品加工厂 通常在建厂之初由于工艺落后，消耗烟叶和有机溶剂的量十分庞大，一般每5 0 6 0 吨烟叶方可生产1 吨茄尼醇粗品。近年来随着工艺技术的改进和完善，各别茄尼 醇粗品生产企业已经能够将烟叶消耗和有机溶剂使用量控制在较低水平。 3 由于粗品工艺较为简单，差别仅仅在于原辅料消耗量的不同，因此虽然生 产成本相差很大，产品含量也有所差异( 8 到1 7 不等) ，但是国内茄尼醇粗 品生产企业尚没有发生工厂建设后由于技术原因无法生产的情况。近十年来，国 内茄尼醇粗品生产企业大多数将产品销售给日本( 目前市场价格每吨7 9 万元人 民币不等) ，由日本企业精制高纯度茄尼醇用于辅酶q 1 0 的合成。而由于茄尼醇 黏度很大、熔点低、无法用传统的分离纯化方法纯化，而日本在茄尼醇精制工艺 方面严格保密，仅有的几篇专利也无法重现，没有任何借鉴意义，因此，我国长 期以来无法生产9 0 含量的高纯度的茄尼醇。 近年来，我国科研工作者采用非常规方法突破了茄尼醇低成本精制技术，+ 并建立了2 - 3 家高纯度茄尼醇生产企业。： 2 0 0 4 年，我国云南、浙江、山东、贵州、j 四川等纷纷投产高纯度茄尼醇， 然而投产后发现由于技术不过关，要么产品无法达到含量9 0 的质量标准，要 么生产成本过高而使企业亏损，个别企业投资上千万元进行工业化大生产技术开 发，最终选择放弃。目前，国内号称能够生产9 0 茄尼醇的企业有近十家，经 国内某公司对全国所有的9 0 茄尼醇生产厂家提供的产品进行测试，结果全国 仅有两家生产的产品能够符合其合成辅酶q 1 0 的要求。因此9 0 高纯度茄尼醇的 生产难度很高，不是一般的传统方法可以生产的，与投资生产高纯度茄尼醇的企 业需要慎重。 1 4 3 茄尼醇的市场前景 茄尼醇由于独特的结构，除由植物叶中提取之外，其他方法难于取代。因此， 只有在烟叶丰产的大国才有用之不尽的资源。我国地沿辽阔，烟草种植面积大， 具有得天独厚茄尼醇提取的优势。我国是世界第二大烟草大国，烟草每年产量 5 0 0 万吨以上，其中废次烟草将会大量增加，这些废次烟草既不能焚烧又不能作 为肥料，这加大了企业和烟农的负担。烟草废物不能应用于卷烟行业，造成环境 污染，仅云南玉溪烟厂每年为此交环境保护费5 千万元之多。我国的云南、贵州、 山东、河南、湖南、广东、福建、四川、安徽等省都有大面积的烟田，众多的卷 烟厂，烤烟厂，每年都有大量的废烟叶、烟杆、烟灰，这些下脚料由于没有很好 的利用而被一把火烧掉，这样处理不仅浪费资源，又造成环境污染。据报道，每 年贵州省烧掉或以其他方式处理的烟叶价值近2 亿元，而云南省每年的废弃烟叶 4 也高达4 0 万吨。如何将这些烟草废弃物加以合理的综合利用，是摆在人们面前 一个迫切的课题。本项目的生产直接来自废弃烟叶。，可达到变废为宝、资源再 生的目的，生产原料来源广阔，成本低廉。茄尼醇是药物合成不可替代的关键中 间体，尤其目前世界许多发达国家已生产和广泛应用的辅酶q 1 0 ，依赖高纯度的 茄尼醇作原料。辅酶q 1 0 是一种泛醌类化合物，广泛应用于心血管系统疾病的治 疗，同时还具有提高人体免疫力、增强抗氧化、保持青春的功效，因而大量应用 在药品、保健品和化妆品领域。如今，欧美诸国和日本等发达国家，已把人体内 辅酶q 1 0 含量高低作为衡量身体健康与否的重要指标。日本在上世纪9 0 年代初 首先成功地从印度和中国进口的茄尼醇粗品中提取高纯度茄尼醇，进而以工业化 的半合成法制造出辅酶q 1 0 产品。目前日本每年生产辅酶0 1 0 1 0 0 多吨，需要高 纯度的茄尼醇1 5 0 0 吨以上。欧洲、北美及其他地区都有不同规模的辅酶q 1 0 生 产，如美国每年生产辅酶q 1 0 6 0 吨，同样要求纯度高、价格低廉的茄尼醇。我国 是人口众多的大国，年产4 0 0 5 0 0 吨辅酶q l o 不会滞销，需求茄尼醇在4 0 0 0 吨 以上。然而由于长期以来高纯度茄尼醇的生产技术被日本所垄断，因此目前我国 的高纯度茄尼醇几乎完全依赖进口。此外，其他医药产品的开发需要的茄尼醇还 没有包括其中，因此可见，茄尼醇的市场规模很大，且供不应求的局面将维持相 当长的时间。 特别要指出的是我国研究辅酶q 。o 的科研单位很多，据报道实验室己完成合 成的确单位有数家，但至今尚没有工业化投产的消息，究其原因是因为高纯度的 茄尼醇所制约。国内从烟叶中提纯出茄尼醇大多在2 0 或6 0 7 0 纯度，这些 低纯度茄尼醇不能用于合成辅酶q l o 。由低含量提纯到9 0 以上高纯度，按传统 的方法不可能实现，必须采用某些特种技巧，才能达到纯度和收率均能适合的工 业方法。组织工业化生产9 0 以上纯度的茄尼醇，不仅有国外市场，而且国内 市场可观。由于技术难度很大，而国际上高纯度的茄尼醇生产技术被日本等国家 垄断，因此一哄而起的竞争局面一时难以| 出现。 近年，国内外高纯度茄尼醇的需求量以每年1 5 2 0 递增的速度显著上升， 国外客户求购高纯度茄尼醇的信息随处可见经济效益显著，市场规模巨大。 1 5 小结 随着国内外辅酶q ，o 需求量大幅度增长，高纯度茄尼醇成为了十分紧俏的医 5 药化工中间体品种，求购量迅猛增涨，价格一路攀升，是当前十分值得投产的化 工产品。但是由于高纯度茄尼醇工业化生产难度大，而且其生产原料烟叶资源受 到我国烟草部门的专控，使得有能力生产高纯度茄尼醇的企业十分有限，产品生 命周期相对较长，一旦解决技术和原料来源的问题，高纯度茄尼醇将是回报迅速、 获利稳定的医药化工中间体。 所以说用化学方法合成高纯度茄尼醇迫在眉睫的事情，它既有理论研究价 值，又有重大经济效益。 参考文献： 【1 】孙心齐，赵瑾，王超杰等从废次烟叶中提取茄尼醇的研究河南大学学报( 自然科学版) ， 1 9 9 52 5 ( 2 ) ：3 7 - 4 0 【2 】陈炳志，赵谨，王超杰等，辅酶q 1 0 的应用概况与合成进展【j 】。化学研究，1 9 9 9 ，1 0 ( 1 ) ： 2 9 - 3 3 【3 】宋华付，王俊锋辅酶o m 的合成【j 】化学与粘合，2 0 0 2 ，( 6 ) ：2 6 7 - 2 6 8 4 吴井峰从提取过烟碱的烟草中提取茄尼醇的一种方法 p cn 1 1 1 5 7 5 1 ，1 9 9 6 - 0 1 一 5 傅强从烟草中提取茄尼醇的方法及设备c n 9 4 1 0 2 5 7 56 ，1 9 9 4 6 b h w o l l e n ，d h j o n e s c o l u m nc h r o m a t o g r a p h yo fs o l a n e s o l j c h r o m a t o g r ，1 9 7 1 ， 6 0 ：1 8 0 - 1 8 3 7 w r s u p i n a t h ep a c k e dc o l u m ni ng a sc h r o m a t o g r a p h y b e l l e f o n t e 二s u p e l c o ，i n c ， 1 9 7 4 【8 】王非，郑，余永柱等高纯度低的现状与市场前景 浙江化工，2 0 0 5 ，3 6 ( 7 ) ，2 5 2 7 6 第二章茄尼醇化学合成法的逆合成分析及路线选择 c h a p t e r 2 t h ec h o i c eo fr o u t ea n dt h ea n a l y z a t i o n o fc o n t r a r ys y n t h e s i so nt h es y n t h e s i so fs o l a n e s o l 2 1 茄尼醇的逆合成分析 2 1 1 茄尼醇的逆合成分析 7 h h h ( 3 ) 说明：逆合成分析用简单的数学表达为：9 = 8 + 1 ；8 = 4 + 4 ；4 = 2 + 2 ( “1 ” 代表一份异戊烯基) 。最终原料为：( 1 ) 和( 3 ) ，都是易的原料。 2 1 2 逆分析合成o ： h h 0 2 p h h h + o a c ( 1 ) ( 2 ) 9 ( 1 ) h ( 2 ) + ( 1 ) h h ( 4 ) + 1 0 ( 1 ) h o h r 弋夕 0 2 p h v + h ( 1 ) h ( 5 ) 说明：逆合成分析用简单的数学表达为：9 = 7 + 2 ；7 = 5 + 2 ；5 = 3 + 2 ； 3 = 2 + 1 ( “1 ”代表一份异戊烯基) 。最终产物为：( 3 ) 和( 5 ) ，都是 易的原料。 1 1 2 1 3 逆合成分析 h h h 0 2 p h h h h 卜、h l - 1 ， ( 2 ) 1 2 h h h h ( 5 ) b ，i l 。， n l 妙 节讲 仃 i a 。h o a e ( 4 ) 说明：逆合成分析用简单的数学表达为：9 = 6 + 3 ；6 = 3 + 3 ；3 = 1 + 2 ； ( “1 ”代表一份异戊烯基) 。最终产物为：( 4 ) 和( 5 ) ，都是易的原 料。 2 1 4 逆合成分析 h h h h h lf 0 2 p h 氐 ( 2 ) 1 4 0 h ( 5 ) 说明：逆合成分析用简单的数学表达为：9 = 5 + 4 ；5 = 4 + 1 ；- 4 = 2 + 2 ； ( “1 ”代表一份异戊烯基) 。最终产物为：( 4 ) 和( 5 ) ，都是易的原 料 2 2 合成路线选择 2 2 1 根据以上反合成分析，考虑分子结构的对称性，可设计如下合成路线( 用 简单的数字表达就是：2 + 2 = 4 ；4 + 4 = 8 ；8 + 1 = 9 ) ： ( 4 ) 2 2 2 目标化合物( ( 1 ) ( 9 ) ) 的合成路线【1 - 2 r l 1 6 ) o h 、 一 1 化合物( 1 ) o h 2 化合物( 2 ) 3 化合物( 3 ) o h o a c ， b r o a c ，- o a c 足太sp h + b k 。a c 4 化合物( 4 ) 5 化合物( 5 ) o a c o a c o a c + 6 化合物( 6 ) 翻c 1 7 0 2 p h 7 ；化合物( 7 ) 8 化合物( 8 ) s 0 2 p h + o a c 一。伊一讹少o a c - - b r 人八讹 9 化合物( 9 ) 跳 参考文献： 1 1j e m c m u r r ya n dek o c o v s k y , t e t r a h e d r o nl e t t ，2 5 ，4 1 8 7 ( 1 9 8 4 ) 【2 】d a e v a n s ，gc a n d r e w s ，t t f u j i m o t o ，a n dd , w e l l s , t e t r a h e d r o nl e t t ，1 9 7 3 ，1 3 8 5 【3 】c h a o j i ew a n g ，b i n g z h i ( ：h e n ，j i n y o n gs o n g ，x i n q is u n ，q i n z h a o f i n ec h e m i c a l s v 0 1 1 7 , n o 9s e p t 2 0 0 0 4 1 a s i tk c h a k r a b o r t ia n dr a j e s hg u l h a n e t e t r a h e d r o nl e t t e r s4 4 ( 2 0 0 3 ) 3 5 2 1 - 3 5 2 5 ) 【5 】b w o o d s i d e ，z h e n gh u a n g ，a n dc d a l ep o u l t e r o r g a n i cs y n t h e s e s ，c o i l v o l 8 p 6 6 ，p 2 1 1 【6 】y o s h i f u m i y u a s aa n dy a s u s h ik a t 0j a 班c f o o dc h e m 2 0 0 3 ，5 1 ， 4 0 3 6 - 4 0 3 9 【7 】d a v i de 。c a n e ，e c p r a b h a k a r a n ，1 0 h n s o l i v e r ，a n dd o u g l a sb m c l l w a i n e j a m c h e m s o c 1 9 9 0 ，1 1 2 ，3 2 0 9 - 3 2 1 0 1 8 【8 】k a u - m i n gc h e n ，j e d w a r ds e m p l e ，a n d m a d e l e i i l em j o u l l i e j o r g c h e m 1 9 8 5 ，5 0 ，3 9 9 7 - 4 0 0 5 【9 】h i r o n a os a j i k ia n dk o s a k uh i r o mt e t r a h e d r o n5 4 ( 1 9 9 8 ) 1 3 9 8 1 1 3 9 9 6 【1 0 】 k i k u m a s as a t o s e i i c h i i n o u e ， n o r i m i c h i 1 w a s e ， a n d k i y o s h i h o n d a b u l l c h e m s o c j p n , 6 3 ，1 3 2 8 1 3 3 4 ( 1 9 9 0 ) 【1 1 】y u k i om a s a k i r a n j i , h a s h i m o t o k a z u h i k o s a k u m a a n dk e n j ik a j ic h e m p h a r m b u l l 3 2 ( 1 0 ) 3 9 5 2 - 3 9 5 8 ( 1 9 8 4 ) 【1 2 】j a m e s h b a b l e ra n dw i l l i a mj b u t t n e r t e t r a h e d r o nl e r r e r sn o 4 ，p p2 3 9 - 2 4 2 ，1 9 7 6 【1 3 】 j a n - e b a c k v a l l ，r u te n o r d b e r g ，a n dj a n e n y s t r s mt e t r a h e d r o n l e t t e r s ，v 0 1 2 3 ，n o 1 5 ，p p1 6 1 7 1 6 2 0 ，1 9 8 2 【1 4 r p h a n z l i k a g r i e d e r a n d g b u c h i 0 r g a n i c s y n t h e s e s ，c 0 0 1 v 0 1 6 p 5 6 0 ；v 0 1 5 6 p 1 【1 5 】b e r t r a n dc h a p p e ，h e l e n em u s i k a s ，d o m i n i q u em a r i e ，a n dg u yo u d s s o n b u l l c h e m s o c j p n ，6 1 ，1 4 1 1 4 8 ( 1 9 8 8 ) 【1 6 】a t u y e nn g u y e nv a na n dn o u b e r td ek i m p e t e t r a h e d r o n5 6 ( 2 0 0 0 ) 7 9 6 9 - 7 9 7 3 b s h i g e a k is u z u k i ，t a k a s h io n i s h i ，y o s h i j if u j i i t a ，h i r o m i t s um i s a w a ，a n dj u n z oo t e r a b u l l c h e m s o c j p n ，3 9 ，3 2 8 7 - 3 2 8 8 ( 1 9 8 6 ) 【1 7 】y u k i om a s a k i ，r d n j ih a s h i m o t o ，k a z u h i i k os a k u m a ，a n dk e n j ix a j i c h e m s o c p e r k i n t h a s 1 9 8 4 【1 8 】 y u k i om a s a k i ，r a n j ih a s h i m o t oa n dk e n j ik a j it e t r a h e d r o nl e t t e r s n o 4 6 , p p 4 5 3 9 4 5 4 2 【1 9 】y u k i om a s a k i ，k i j ih a s i m o t oa n di | ( e n j ir a j i t e t r a h e d r o nl e t t e r sn o 5 1 ，p p5 1 2 3 - 5 1 2 6 2 0 】p a t e n tu s2 0 0 2 0 1 0 7 4 2 2 【2 1 】l j a l t m a n ，l u c i e n n ea s h ，a n ds t u a r tm a r s o n c o m m u n i c a t i o n s ，p p l 2 9 - 1 3 1 ，1 9 7 4 【2 2 】y o s h i n o r in a r u t aj o r g c h e m 1 9 8 0 ，4 5 ，4 0 9 7 4 1 0 4 【2 3 】f am i n gz h u a nl is h e nq i n gg o n gk a is h u om i n gs h u c n l 3 4 2 6 4 1 a 2 4 】a l e j a n d r oe b a r r e r o ，m h e r r a d o gj o s ef q u i l e zd e lm o r a l ，a n dm o n i c av v a l d i v i a o r g a n i cl e t t e r s 2 0 0 2v 0 1 4 ，n o 8 1 3 7 9 1 3 8 2 2 5 】t a k a s h it a k a h a s h i ，h i s a on e m o t o ，y u t a k ak a n d a ，a n dj i r ot s u j i ；y o s h i m a s af u k a z a w e 1 9 a n dt o s h i y ao k a j i m a ；y u t a k af u j i s e t e t r a h e d r o nv 0 1 4 3 n o 2 3 p p 5 4 9 9 5 5 2 0 1 9 8 7 【2 6 j a n - e b i i c k v a l l ，j a n - e n y s t r 6 m ，a n d r u t h e n o r d b e r g j a m c h e m s o c 1 9 8 5 ，1 0 7 ，3 6 7 6 3 6 8 6 【2 7 】 d g w a s t s o n ，s a r a h as t y l e r , a n d a n d r e iky u d i nj 削c h e m s o c 2 0 0 4 ，1 2 6 ，5 0 8 6 - 5 0 8 7 第三章乃劾s - 3 一甲基- 4 - 羟基( 溴) - 2 - 丁烯基苄基醚 的合成 c h a p t e r3t h es y n t h e s i so ft r a n s - ( 3 - m e t h y l 一4 一h y d r o x y ( b r o m o ) - 2 - b u t e n y l ) o x ym e t h y lb e n z e n e 3 17 渤，3 一甲基- 4 - 氯( 溴) - 2 - 丁烯基乙酰基( 苄基、2 ，3 一 二氢吡喃基) 醚的合成的研究进展 3 1 1 以异戊二烯为起始原料的合成方法 以异戊二烯为起始原料合成中的体i ，最早报道于1 9 5 0 年【1 1 ，利用异戊二烯与 叔丁基甲酰氯，在醋酸溶剂中生成物( 1 ) ： o a c ( 1 ) 但产率较低，后经j a m e s 【2 】等人改进，利用异戊二烯与n b s 在冰醋酸溶剂中生 成i i ，产率为5 5 0 三：z = 7 ：3 ) ，其反应式如下： n b s 冰醋酸2 0 町o a c 1 9 8 2 年，j a n e 等人【3 】，利用p d ( o a c ) 2 作催化剂，苯醌作氧化剂，在醋酸溶剂中异 戊二烯与i j c l 和l i o a c 反应生成化合物( 2 ) ： c 2 1 o a c 产率为7 0 ，e ：z = 3 3 ：1 其反应式为： p d ( o a c ) 2 l i c ll i o a c h o a c 苯酉昆c io a c 2 0 0 0 年t u y c nn g u g c nv a n 等人【4 】改进了j a m e s 方法，得到全反式的 b r o t h p ，产率为6 5 ，其反应式如下 d h p b r - - - - - i - - c h 2 0 h p - t s o h 6 5 o t h p 2 0 0 2 年，我国陈禺，夏顺伟申请了一项以异戊二烯为原料，在c a ( c 1 0 ) 2 和干冰 作用下生成氯代异戊烯醇，然后在醋酐及对甲苯磺酸作用生成化合物( 2 ) 的专利【5 】，其反应式为： ! ! 翌堕，c i 干冰 c ( 2 ) o a c a c 2 0 - - - - - - - - - - - - - - - h o a cp t s o h 小结： 由这些合成方法所合成的化合物的立体选择性差，而且顺、反异构体难于分 离，故所得产物不利于全反式茄尼醇的合成。 3 1 2 以1 2 乙二醇为起始原料的合成方法 以1 2 7 , - - 醇为起始原料，先进行1 位羟基保护，再把另一个羟基氧化成醛， 然后进行w i t t i g 反应，最后经a 1 h ( b u i ) 2 还原成化合物( 3 ) ，再经卤代，即可得片断 ( 4 ) 1 6 - 1 2 1 ， h o r 其反应式为： p h c h ，b r ( c 0 ) 2 c 1 2e t 3 n h o c h 2 c h 2 0 h 二h o c h 2 c h 2 0 c h 2 p h 两涵万石方 p h 3 p = c ( m e ) c 0 2 m e p h c h 2 0 c h 2 c h o _ 卜p h c h 2 0 d i b a h - - - - - 卜 e t 2 0 p h c h 2 0 p h c h 2 0 ( 4 ) c h s x p p h 3 d d q - - - - - - - - - - - - 卜 c h s o h r 4 n + x c h 2 c 1 2 c o s m e 小结 ： 由这些合成方法所合成化合物的产率较低，立体选择性差，故这些合成路线 不利于用来全反式茄尼醇的合成。 3 1 3 以3 甲基2 丁烯醇为起始原料的合成方法 以3 一甲基2 丁烯醇原料，先进行羟基的保护( 例如：乙酰基、二氢吡喃基、苄 基等) ，再进行烯丙基位氧化成醇，最后进行羟基的卤代。 1 、羟基的保护 i 、羟基的乙酰基保护 烯醇与醋酐在一定催化剂( 例如z n o 、y 2 0 3 2 1 2 0 3 、z n c l 3 、m g ( c 1 0 4 ) 2 、 h b f 4 一s i 0 2 ) 等作用下反应，且收率都较高【1 3 】，其反应式为： o h o a c i i 、羟基的二氢吡喃基保护 烯醇与1 2 二氢吡喃在一定催化剂( 例如a 1 c 1 3 6 h 2 0 、水合氧化锆、p p t s 等 作用下反应【1 4 1 ，其反应式如下： o h d h p | c a t a l y s t i i i 、羟基的苄基保护 烯醇与苄溴( 氯) ，在n a h 作用下进行反应【1 5 】，其反应式为 2 、烯丙位氧化成醇 1 n a h - - - - - - - j 卜 o h 2 p h c h 2 b r o t h p o b n o f t 在s e 0 2 催化下，用叔丁基过氧化氢进行烯丙基的氧化成 醇和醛，醛再经还原成醇，产率较高，立体选择性好，是工业化的理想途径【1 6 1 。其反应 式为： ! ：兰! q 21 ：星兰q ! 塑竺生竺k - h o o r 2 n a b h 4c h 3 0 h o r i i 、通过链烯甲代烯丙基硫酚氧化成亚砜，然后经 2 3 】- 6 键迁移，形成烯丙醇。 但产率较低，立体选择性差【1 7 1 。其反应式为： d m f - i - 6 0 o r p h c l s c h 2 c 1 2 - 2 0 c 坐! 竺竖h o m e o h r 当 o r o r r i i i 、通过对n 的氧化， 2 3 】6 键迁移成醇【1 8 】，此方法产率为1 0 0 ， 立体选择性好。其反应式为： h o n m e 2 o r 【h o c i 】 c h 3 c o a h - - - 卜 o r n a 2 c 0 3 o r c m e 2 n h - - i o re t o h 2 3 】 r - 本作者尝试过这篇文献的合成路线，但反应过程中生成的杂质较多，实验数 据难于重现，故这篇文献的可靠性不好。 3 、醇(o r ) 的溴代【1 9 】 醇在c b r 4 或l i b r 或i 泖r x 的作用下进行卤代，即可得目标产物i ，而且产率 较高。其反应式为： h o x o r 3 27 ，3 一甲基- 4 - 溴- 2 - 丁烯基苄基的化学合成方法 作者尝试了文献1 2 】报道的以异戊二烯为起始原料，与n b s 在冰醋酸溶剂中 合成反式3 一甲基一4 一溴一2 一丁烯基醋酸酯，但此反应的产率较低，反式化合物在 产物中的含量低，而且顺、反化合物难于分离；同时也尝试了专利文献瞄1 报道 的以异戊二烯为起始原料，在c a ( c i o ) 2 和干冰作用下生成氯代异戊烯醇，然后在 醋酐及对甲苯磺酸作用生成3 一甲基- 4 - 氯一2 一丁烯基醋酸酯，结果是同样不尽人 意，最终放弃了以异戊二烯为起始原料的合成方法。 在以1 2 一乙二醇为起始原料合成7 1 ，a 门r 3 一甲基一4 一溴一2 一丁烯基苄基醚时，因 使用w i t t i g 试剂所形成的双键的顺、反异构体均等，故同样不适合于目标化合 物的形成，所以没有去尝试。 同时作者也尝试了y u k i om a s a k i 等人【1 7 】