（有机化学专业论文）有机催化硝基乙醇与αβ不饱和醛不对称michael加成反应的研究.pdf

华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 i 摘 要 本论文为建立一个有机小分子催化的硝基乙醇与，- 不饱和醛不对称 michael加成合成四氢吡喃环类化合物反应体系进行了初步尝试。 基于目前已归纳总结的五种主要有机催化模式： 烯胺催化模式、 亚胺催化模式、 氢键作用催化模式、somo催化模式、离子对催化模式。结合我们所要研究的对象 硝基乙醇与肉桂醛不对称michael加成反应， 我们从利用硫脲类有机催化剂可以与底 物硝基乙醇中的硝基形成氢键，从而增强硝基位碳原子亲核活性的设想出发，设 计合成了三种新型由l- 苯丙氨酸或者l- 缬氨酸衍生的硫脲类催化剂；从利用环状仲 胺与，- 不饱和醛形成亚胺离子中间体，活化，- 不饱和醛利于亲核试剂进 攻发生不对称michael加成反应的设想出发，我们按照文献报道合成了两种已知的由 l- 脯氨酸衍生的环状仲胺类催化剂，此外l- 脯氨酸本身也可作为环状仲胺催化剂。 以氯仿为溶剂，苯甲酸为辅助催化剂，硝基乙醇和肉桂醛的michael加成作为模型反 应，对这些催化剂进行了评价，成功的筛选出了能够高效催化该反应的催化剂 l- 二苯基脯氨醇硅醚。 随后对硝基乙醇与肉桂醛有机催化的不对称michael加成进行了较为系统的研 究。对溶剂、辅助添加剂，反应温度等影响因素分别进行了考察，在优化的反应条 件下，获得最高的63.7%的产率和92%的对映选择性。 最后对硝基乙醇的michael加成受体普适性也进行了考察， 考察了硝基乙醇与肉 桂醛系列苯环上含有不同取代基的michael受体的共轭加成活性及其对映选择性。 关键词：有机催化，不对称michael加成，硝基乙醇 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 ii abstract to develop a reaction system that the asymmetric michael addition of nitroethanol to a， - unsaturated aldehyde catalyzed by small organic molecular. some preliminary investigation was conducted. based on the five main organocatalytic models: enamine catalysis、iminium catalysis 、hydrogen- bonding catalysis、somo catalysis、counterion catalysis . to be combined with our studies that the asymmetric michael addition reaction of nitroethanol to cinnamaldehyde, thiourea organocatalysts can form hydrogen bonds with the substrate of nitroethanol, thereby enhancing the nucleophilicity of a- carbon atoms in the position of nitro. from this idea, we design and synthesis three novel thiourea catalyst by l- phenylalanine or l- valine- derived ; from the cyclic secondary amines can form imine intermediate ion with a, - unsaturated aldehyde , activation of a, - unsaturated aldehyde which in favor of nucleophiles attacking in asymmetric michael addition reaction . based on the literature, we synthesis two well- known cyclic amine catalyst which derived by l- proline, in addition to l - proline itself can also be used as a cyclic secondary amines catalyst. with chloroform as solvent and benzoic acid for the auxiliary catalyst, nitroethanol and cinnamaldehyde as a model for the michael addition reaction, these catalysts were evaluated. an efficiently organocatalyst for this reaction- diphenylprolinol silyl ether was successfully selected . subsequently, a systematic work that asymmetric michael addition of nitroethanol and cinnamaldehyde was done. the factors impacting this reaction such as the solvent, auxiliary additives, reaction temperature were studied respectively. a moderate yield of 63.7% and a high enatioselectivity up to 92% e.e were gained under the optimized reaction conditions. finally, we examined the scope of michael acceptors of nitroethanol. study the influences of benzene ring with different substituents of cinnamaldehyde on the michael addition conjugate receptor activity and enantioselectivity . keywords: organocatalysis, asymmetric michael addition, nitroethanol 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究 成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集 体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文 中以明确方式标明。本人完全意识到，本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密，在_年解密后适用本授权书。 不保密。 （请在以上方框内打“” ） 学位论文作者签名： 指导教师签名： 日期： 年 月 日 日期： 年 月 日 本论文属于 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 1 1 绪 论 1.1 引言 有机催化继过渡金属催化和酶催化之后第三类不对称有机合成的有效方法 1 不对称催化是当今化学发展最为活跃的领域之一, 是开发手性药物、材料及香 料等化学品的强大理论基础和学术依据。酶和金属络合物是两类最主要和最有效的 催化剂， 其中金属络合物是研究的最为普遍的化学催化剂, 并且取得世人瞩目的成 就, 有些已被应用于工业生产2。 2001 年的诺贝尔化学奖授予了在不对称催化研究 领域做出突出贡献的三位科学家：已退休的美国孟山都公司研究人员威廉诺尔斯 博士、日本名古屋大学的野依良治教授和美国斯克利普斯研究所的巴里夏普莱斯 教授。新千年的第一次化学奖授予上述3 位有机化学家, 足以体现他们所做研究工作 的价值。在金属络合物催化蓬勃发展的同时, 近几年来不含金属的有机小分子催化 越来越受到关注, 正在成为化学领域继金属催化剂之后研究的另一热点。 2 0 世纪70年代，hajos 小组和wiechert 小组分别报道了应用简单的天然氨基酸l- 脯 氨酸， 高效和高对映选择性的催化分子内羟醛缩合反应, 但是此后很长一段时间，有 关这方面研究报道的文献相当少， 直到2000年以后， 在list, macmillan,shi和jacobsen 等的开创性工作的启发下, 以不含金属的低分子量手性有机小分子催化的不对称合 成反应得到了突飞猛进的发展，目前已成为国内外不对称催化合成研究领域的一个 热点，有机催化不对称合成研究的黄金岁月已经来临。 与20 世纪下半叶得到巨大发展的过渡金属催化剂相比, 有“模拟酶”之称的有 机催化剂具有独特的优点2： (1)不需金属来引发, 不必担心有毒的金属泄漏到环境； (2)有机催化剂通常价格低廉, 容易修饰和制备； (3)有机催化剂通常可以在湿溶剂或 空气中进行反应, 不必用到苛刻的无水无氧条件，操作方便；(4)有机催化剂容易从 产物中分离和回收。如脯氨酸易溶于水, 难溶于有机溶剂, 利用此特点很容易从反 应体系中分离；(5)部分有机催化剂可以催化多种不同反应类型的化学反应, 适用范 围广, 被称为是具有“特权的”催化剂。figure1.1列出了一些典型的有机催化剂。 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 2 n o h n h n n bn h boc o n h h t- bu hn o ch3 h h3c n h cooh l-脯氨酸 1 oh n och3 奎宁 5 o n br 相转移催化剂 7 三肽 2 n n h o ch3 c h3 n h n h n s 咪唑啉酮 3 硫脲催化剂 9 o o o o o h3c ch3 o ch3 h3c d -果糖衍生的酮 4 ar o o ar p o oh 手性磷酸催化剂 8 oh oh ar ar ar ar h3c h3c 酒石酸衍生的催化剂 6 图1.1 一些典型的有机催化剂 figure 1.1 a selection of typical organocatalysts 如figure1.1所示，自2000年开始一系列有机催化剂被先后合成和筛选出来3。 l- 脯氨酸1能对映选择性催化的aldol、mannich、michael等反应；三肽2可不对称催 化叠氮对a, - 不饱和酰亚胺的michael加成；macmillan催化剂咪唑啉酮3可用于a, - 不饱和烯醛的共轭加成和氢化反应；在d- 果糖衍生物4为催化剂，过硫酸盐提供氧 源的体系中，可催化一系列烯烃的不对称环氧化； 金鸡纳碱衍生物如奎宁5或相转移 催化剂7可分别用于不对称的morita- baylis- hillman反应和脂肪族碳上的亲核取代反 应；酒石酸衍生物6即taddol，通过手性二醇的氢键可以高对映选择性地诱导 hetero- diels- alder反应；手性磷酸8，作为手性质子酸类催化剂，首先由akiyama报 道用于mannich类型的不对称催化反应4， 此外手性磷酸8还可催化醛亚胺的磷氢化、 aza- diels- alder、friedel- crafts、还原胺化的还原等反应5 ；硫脲9也可用于不对称 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 3 氢氰化反应、michael加成反应等。 随着先进分析技术和测试手段的改进与应用，再加上近年发展起来的理论和计 算化学的辅助，有机催化发展应用的前景得到了极大扩展和提高。近几年相关文献 报道的反应实例越来越多，有机催化的理论体系也在不断完善，在工业中的应用也 有了一些初步的探索。总之，不对称有机催化在短短的近十年时间里已发展成为强 有力的、应用广泛的第三种催化不对称合成的有效方法。 1.2 有机催化的五种主要催化模式 在过去的十年，有机催化领域取得了很大的发展，其中有一个非常重要的原因 就是有机催化剂在催化反应过程中，其诱导活化模式的发现与分类。催化模式就是催 化剂催化活化底物采用相同或者相似的机理，而且可以催化很多类型的反应，产物的 对映选择性也一直很高的，就称之为一种催化模式。在这种催化模式作用下产生的过 渡态通常是带有碱性官能基团的单一手性催化剂与底物以一种高度有序和可预见的 方式相互作用形成的。催化模式建立以后， 它的价值主要是可以利用其作为催化模板 相对简单的来设计新的有机催化剂或者寻找新的对映选择性反应。自 1998 年以来， 已经报道的 130 多种有机催化反应中的大多数都可以归纳以下为五种催化模式6。 1.2.1 烯胺催化模式 1 9 7 1 年， zoltan hajos小组7和rudolf weichert小组8分别独立的报道了用l- 脯氨 酸催化分子内羟醛缩合对映选择性生成wieland miescher酮的反应，这种非常特殊 的结果被当时的化学界广泛接受，但可惜的是，他们没有提出有机催化的概念，也 没有探索这种活化模式的机理，更没有将这种活化模式应用于其他的反应，因此也 就错过了有机化学史上的一个重大发现。 直到过了将近30年， 到了2000年， 在barbas, lerner 和list才在这方面做了开创性的工作，他们利用含有仲胺的有机催化剂与含 有羰基的化合物发生加成后脱水，形成烯胺中间体活化羰基，增强了羰基位碳原 子的反应活性，从而易于羰基的位官能团化，这种活化模式应用的才得到广泛认 可。自那以后，有关这种烯胺催化模式的文献报道开始逐渐增多，从事这一领域研 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 4 究的化学家也越来越多。从机理上说，烯胺催化剂更应该描述为双官能团催化剂， 因为有机催化剂中含有的氨基在与羰基作用形成烯胺中间体过渡态的同时，催化剂 通过氢键或者静电引力作用与另一底物亲电反应部分结合，从而使反应过渡态的能 量降低，达到催化的效果，这种活化模式已经被广泛应用于一系列含羰基化合物 碳原子的选择性官能化反应过程。天然氨基酸l脯氨酸及其衍生物是此类催化模式 中使用最广泛的的一类催化剂，其催化的反应类型已经超过25种，比如：醛与醛的 交叉缩合反应，分子内的羰基位烷基化反应，mannich反应等。figure1.2展示了这 种烯胺催化模式的机理： lomo activation o z r + x=y r=any organic chain or ring system x=c,n,o,s y=generic organic atom z=alkyl,h n h cooh n o o h x- y r z 图 1.2 烯胺催化模式 figure1.2 model of enamine catalysis 1.2.2 亚胺催化模式 亚胺催化不同于烯胺催化，它是 lewis 酸催化的继承和发展。烯胺催化可以说 是一个实验发现，但亚胺催化是 macmillan 等人精心设计的结果，在这五种有机催 化模式中，亚胺催化模式是最先作为一种策略被设计和应用于不对称有机合成的。 其催化模式建立在这样一种机理假设上，仲胺化合物与醛酮的羰基 1, 2- 加成脱水形 成亚胺正离子，通过降低底物的 lumo 来活化底物，使其与未经活化的亲核试剂发 生加成，若使用手性仲胺活化底物，形成亚胺离子将有一面因为位阻原因而不容易 被进攻，另一面位阻小，亲核试剂优先进攻，从而实现不对称过程。figure1.3 是亚 胺催化的机理9，形成亚胺后，,- 不饱和双键的电子云密度降低，可在 diels alder 反正中做为亲双烯体，同时的亲电能力也进一步增加，若被活化的是酮， 其氢的酸性也会增强。亚胺活化的概念最早由 macmillan 在 2000 年提出10，由 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 5 macmillan 小组设计合成的咪唑啉酮类催化剂是亚胺催化模式中使用最广泛的一类 催化剂，其已经应用于 50 多种不对称催化反应中，如共轭 friedel- craft 反应，酮的 d- a 反应等。 o r r n h2 x- h2o n r r h dienophile electrophilic electrophilic acidic 图 1.3 亚胺催化模式 figure1.3 model of iminium catalysis 亚胺催化模式的有机催化剂设计时需要遵守四条原则：能快速可逆地形成亚 胺，亚胺几何学的高水平控制，对双键的 re 和 si面有高的辨识度，简单易 合成。根据这些原则，macmillan 小组先后推出了两代咪唑啉酮类催化剂，如图 figure1.4 所示。 n h n o first- generation n h n o second- generation 图 1.4 两代咪唑啉酮催化剂 figure1.4 the first and second generation imidazolidone catalyst 由于第二代催化剂上仲胺 n 上的孤对电子更加向外突出，且两边都有大位阻基 团的遮盖，所以第二代催化剂有比第一代更好的催化活性和对映选择性，被广泛地 应用与不对称催化中。 1.2.3 氢键作用催化模式 早在上世纪八十年代，一些研究者就已经发现，在某些催化不对称过程中，反 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 6 应的底物的活化和反应过渡态的组装可以通过氢键作用发生，这些研究成果被广泛 认可，但是以前的普遍观点认为这种氢键作用还不足于活化或者直接应用于不对称 催化反应的。直到1998年，jacobsen11和corey12分别独立报道了利用形成氢键作用 的有机催化剂催化活化亚胺亲电体，应用于strecker反应的不对称异构，这种氢键催 化模式才从机理上得到了证实，它也能够应用于不对称催化反应。四年后jacobsen 又研究发现硫脲类催化剂还可以应用于其他的合成反应，使的这种利用氢键作用达 到对映选择性催化的应用范围得到了扩大，这种强大的活化模式才成为这一领域一 种通用催化模式。利用这种机理催化的不对称反应反应类型已经超过了30种，例如 strecker反应，mannich反应，还原氨化反应等。图figure1.5是氢键催化的机理，硫 脲类催化剂上的两个n- h键与含有羰基或者亚胺基团的底物通过形成双氢键，从而 降低了羰基上的氧原子或者亚胺基上的氮原子的电子云密度， lumo轨道的能量也 降低了，有利于亲核试剂进攻羰基或者亚胺基上的碳原子，从而发生亲核加成反应， 如果使用的带有手性的硫脲类催化剂，则形成氢键后的过渡态，将有一面因为位阻 的原因，不容易进攻，另一边位阻小，亲核试剂优先进攻，从而发生不对称选择性 反应。 rr x x=o,nr r,r,r=alkyl,aryl h n n h n h s t- bu on rr h n n h n h s t- bu on rr rr x nu: lumo activation 图 1.5 氢键催化模式 figure1.5 model of hydrogen- bonding catalysis 1.2.4 somo催化模式 somo催化模式是2006年由macmillan小组提出来的， somo催化是基于一个富 电子的烯胺发生单电子氧化， 选择性的产生一个带有三个电子的活泼自由基离子， 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 7 这种中间体的单电子占有轨道(somo)的亲电性得到增强，各种亲核性较弱的亲核 体可以很容易的在烯胺的位发生加成反应，从而得到位烷基化的产物。利用这 种机理，在手性的仲胺和一个合适的单电子氧化剂的催化体系中已经得到了成功的 应用，它为含羰基化合物位不对称官能化提供了一种新的方法。尽管somo催化 是最近才发现的一种催化模式，但是其已经应用于许多对映选择性转化反应，如： 醛位的烷基化，烯醇化及含杂原子的芳环烷基化等，这种催化模式可以作为烯胺 催化模式的一个补充13, somo催化的机理示意图如figure1.6所示： o h r n h nh o ph t- - bu r=alkyl,aryl n nh o ph t- - bu r nu: somo activation 图1.6 somo催化模式 figure1.6 model of somo catalysis 1.2.5 离子对催化模式 jacobsen14又提出了一种新的有机催化活化模式- - 离子对催化模式,其可直接实 现对过渡态产生的n- 烷基亚胺离子或者羰基离子高对映选择性的加成。在这种催化 模式中，卤代烃中离解的卤素离子与手性的硫脲催化剂脲中两个n- h由于氢键作用 形成配合物，同时卤素离子与底物的羰基或者n- 烷基亚胺之间有强烈的静电作用， 将两者紧密联系在一起，形成紧密离子对，降低了lomo的能量，由于手性硫脲催 化剂为其提供了手性环境，亲核试剂一般从位阻较小的一端进攻，从而达到对映选 择性加成的结果。该催化活化模式的概念才提出，所以其已经应用的反应不多，仅 在acyl- pictet- spengter反应和oxoca- rbenium加成反应中得到了应用。其催化活化的 机理示意图如figure1.7所示。 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 8 图1.7 离子对催化活化模式 figure1.7 model of counterion catalysis 1.3 有机催化的 michael加成反应研究进展 m i c h a e l 加成反应是形成c - c 键，c - n 键，c - o 键，c - s 键及c - p 键等的重要途径， 是对不饱和羰基化合物- 位进行官能化的理想方法。另外，由于m i c h a e l 加成的原 子经济性，使其在近年来得到了越来越多的关注。很久以来，不对称有机合成领域 一直被金属催化和生物催化所统治，它们各有所长，两者之间既存在激烈的竞争又 相互补充，半个世纪以来，在药物，农用化学品，精细化学品和合成中间体的不对 称合成领域，得到了极大的发展和应用，但是进入2 1 世纪以来，有机小分子催化不 对称合成反应的兴起，给不对称有机合成注入了一股新的力量。 m i c h a e l 加成反应也 随着有机小分子催化的发展而取得了重大的突破， 以往催化m i c h a e l 加成反应主要是 通过质子酸和l e w i s 酸与羰基作用，使的电子云更加偏向氧的一方，从而达到活化底 物的目的，铜15、硼16酸试剂都曾被用于m i c h a e l 加成的催化。近几年有机催化不 对称共轭加成也得到了很大的发展，并越来越受化学家们的重视。从 f i g u r e 1 . 8 有关 有机催化不对称共轭加成的文章占有机催化文章总数的比例可见一斑，且该领域文 章数有明显的逐年上升的趋势。 图1.8 2000- 2008有机催化共轭加成和有机催化方面发表的文章（来源：scifinder） figure 1.8 publications for asymmetric organocatalytic conjugate additions and organocatalytic reactions during 2000- 2008. source: scifinder 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 9 从催化角度来讲，有机催化共轭加成过程中催化剂对底物的活化，可分为活化 亲核子、活化亲电子以及同时活化亲核子和亲电子三种活化方式17。催化剂既可通 过弱的相互作用如氢键（figure1.9，b）或离子对（figure1.9，a）活化底物，也可 通过强的相互作用如共价键来活化底物（figure1.9，c和d）。催化剂不同，其活化 底物的方式也会不一样。例如，对映选择性相转移催化反应中，手性相转移催化剂 通过离子对为亲核子提供了一个手性环境（figure1.9，a）；金鸡纳碱及其铵盐衍 生物是这类催化剂的典型代表。另一方面，含有氢键供体的有机催化剂则可以通过 氢键活化亲电子， 氢键可降低michael受体的电子云密度而达到活化底物的目的； 脲、 硫脲、二醇、联萘酚和羟基酸等结构作为氢键供体都成功地整合到手性的有机催化 剂中2。至于共价催化，伯胺和仲胺类催化剂既可以通过可逆形成手性的烯胺来活 化亲核子（figure1.9，c）也可以通过形成亚胺正离子来活化受体（figure1.9，d）。 此外，双官能团有机催化剂还能同时活化反应中亲核和亲电组分。 图1.9 共轭加成中有机催化活化方式 figure 1.9 organocatalytic activations in conjugate addition reactions 虽然不对称有机催化共轭加成在近九年时间里已有相当多的报道，可见最近 2007年的两篇综述18,19,在当代手性化学较为发达时期，催化不对称michael加成， 特 别是硝基烷烃类的有机催化不对称michael加成领域仍旧是一个值得挑战和研究的 领域。经文献检索，到2009年，只有18篇有关有机催化的硝基烷烃与，不饱和 化合物的不对称michael加成，下一节将对有机催化的硝基烷烃与，不饱和化合 物不对称michael加成反应的发展做一个详细的综述。 1.4 有机催化的硝基烷烃不对称michael加成反应的最新进展 稳定的碳负离子与缺电子的， 不饱和化合物的michael加成是有机合成化学 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 10 中构成c- c键一种非常重要的方法, 它为合成各种官能化的有机分子提供了一种相 当有用的手段。在许多可应用于此类反应的亲核体中，硝基烷烃类是具有非常特殊 的用途的一类亲核体，一个原因是硝基强烈拉电子的作用，容易在温和条件下，形 成稳定的硝基阴离子，另外一个原因则是，硝基为万能的官能团，其加成产物中的 硝基可以进一步通过nef反应转化为酮类化合物，其还原则成为胺类化合物，或者其 硝基被可被氢取代修饰等，因此这种michael加成的不对称应用研究在过去的十年一 直比较引人关注。目前已经有多种有机催化剂被开发出来，应用与硝基烷烃类与， 不饱和酮，醛，硝基烯烃及其他，不饱和化合物的michael加成，并且取得了 不错的结果。 1.4.1 有机催化硝基烷烃与，不饱和酮的michael加成 2 0 0 2 年，a a r h u s 大学的j rgensen20合作者开发了一种由苯丙氨酸衍生的咪唑类 有机催化剂(catalyst 1, scheme 1.1)，将其应用于各种硝基烷烃与非环状，不饱 和酮的michael加成反应研究，取得了比较好的产率和对映选择性，例如：当 r1=r2=me，r3=ph，r4=et时，其产率和对映选择性分别为69%和83%。但是这种有 机催化剂催化这类硝基烷烃与非环状，不饱和酮的michael加成仍然存在三个缺 点：(1)反应的产率和对映选择性仍有待于提高。(2) 一般反应的时间都较长，一般 在110- 300h之间。(3)硝基烷烃作为既作为反应底物，又作为反应溶剂，常为不饱和 醛量的20倍左右，不符合经济性原则。 2 0 0 5 年，j rgensen21及其合作者又在其以前研究的基础上，继续改进了咪唑催 化剂1，将其中的羧酸基团用四唑基团取代从而获得咪唑催化剂(catalyst 2,scheme 1.1)，相对催化剂1，四唑基团的引入，增加了位阻效应，在形成亚胺离子中间体的 过程中可以更好的控制亚胺离子中间体的构型，近而获得较高不对称选择性michael 加成产物。催化剂 2的评价结果显示，在同等条件下硝基烷烃对非环状，不饱 和酮的michael加成反应中，催化剂2相对催化剂1不仅使反应的产率和对映选择性有 了不同程度的提高，而且还缩短了反应的时间。 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 11 n h n scheme1.1 同在2005年，英国剑桥大学的steven v. ley 22发表了各种硝基烷烃对环状，非 环状，不饱和酮不对称michael加成反应的研究结果。他们设计合成了一种基于 脯氨酸衍生的四唑催化剂(catalyst 3,scheme 1.2)，研究发现，在催化剂3和消旋环状 二胺作用下，2- 硝基丙烷与，不饱和环己烯酮的不对称加成取得了最好的结果， 其产率和对映选择性分别为70%和98%， 反应的时间也大大缩短， 一般只需要24- 72h, 同时硝基烷烃相对的用量也减少了，只需过量一倍。 scheme1.2 2 0 0 6 年，zoya a. ardemasova23及其合作者开发了两种由trans- 4- 氨基脯氨酸衍 生的二肽和四肽手性有机催化剂(catalyst 4 and 5，scheme 1.3)，将其成功的应用于 各种硝基烷烃对环状戊烯或者己烯酮的对映选择性共轭加成， 取得了较好的结果(up to 88% ee and up to 100% yield)，且其催化剂的用量也非常少，只需要2mol%。 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 12 scheme1.3 2 0 0 8 年，tibor so s小组24了由金鸡纳碱衍生的硫脲类催化剂(catalyst 6,scheme 1.4)催化硝基甲烷与，不饱和n- acylpyrroles的michael加成反应，该反应在20- 50 下进行，不需要加入任何辅助添加剂，对空气和水分也不敏感，因此可以用化学 纯的反应试剂，反应的产率为54- 95%，对映选择性为89- 94%。 meno2 n scheme 1.4 1.4.2 有机催化硝基烷烃与，不饱和醛的michael加成 相对硝基烷烃对，不饱和酮不对称michael加成的研究，目前有机催化的硝 基烷烃对，不饱和醛michael加成研究报道文献较少，很重要的一个原因是，与 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 13 ，不饱和酮的michael加成相比，不饱和醛烯醇化后，更容易发生1，2 加成，而不是发生1，4加成，这就增加了这方面研究的难度，因此目前有关这方面 的研究报道文献不多。在我们的能力范围之内，经检索发现，目前只有四篇关于有 机催化的硝基烷烃对，不饱和醛不对称michael加成的文献，具体介绍如下： 最早从事硝基烷烃与，不饱和醛不对称michael加成是日本京都大学的 takashi ooi25于2003年在jacs上发表了一篇利用含氟且具有c2对称轴的手性季铵 盐(catalyst 7,scheme 1.5)催化的硅基氮酸酯化合物与，不饱和醛不对称michael 加成反应，得到了光学活性的- 硝基烯醇硅脂化合物，然后在甲苯中，反应温度为 零下78度至零下40度下，酸性条件下水解，烯醇硅脂可进一步转化成为醛基，从而 得到光学活性的- 硝基醛类化合物，它是一类非常重要的中间体化合物，而这种化 合物常用的不对称方法是很难得到的。产物的产率为87- 99%，对映选择性也达到了 90- 96%。 scheme1.5 2006年，per i. arvidsson 26合作者设计合成了含有咪唑基团的咪唑啉酮类有机 催化剂(catalyst 8，scheme 1.6)，将其应用与硝基烷烃对，不饱和醛的不对称共 轭加成。实验的结果显示，这种催化剂可以促进直链的硝基烷烃和位无取代的芳 香族，不饱和醛发生不对称michael加成生成，官能化的饱和醛，并且其产 率最高达到了91%，对映选择性也达到了92%，但是其底物的适应范围较窄，只对 一些简单的硝基烷烃，比如硝基乙烷取得了较好的效果，对硝基位含有取代基的 烷烃则效果不太好。 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 14 scheme 1.6 2 0 0 7 年， hiroaki gotoh 27采用l- 二苯基脯氨醇(catalyst 9,scheme 1.7)作为反应的 有机催化剂，系统研究了硝基甲烷与肉桂醛的不对称共轭加成,得到了含有硝基的醛 类化合物，产物再经过两步反应可以转化为在医药上非常有用- 氨基酸化合物。在 优化的条件下，以苯甲酸为辅助添加剂，甲醇为溶剂，其产率达到了90%，对映选 择性为95%。此外有一个值得注意的地方是，这个催化剂的适用范围较广，r无论为 芳环还是脂肪族的链烃，芳环上的取代基无论是拉电子基团还是供电子基团，都对 反应产物的对映选择性影响都较小，ee值都在90%以上，但是对产率和反应时间有 影响，一般当r为脂肪族链烃时，其反应的时间较长(96h)，产率也有所降低。 scheme1.7 受此篇文献的启发，2008年，大连化物所的wang28利用l- 二苯基脯氨醇硅醚作 为催化剂研究了硝基甲烷与，不饱和醛的不对称共轭加成反应。其在前面一篇 文献的基础，通过改变辅助添加剂和反应的溶剂，使得反应的时间减少，也降低了 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 15 催化剂的用量，同时产物的产率和对映选择性基本保持不变。 scheme 1.8 1.4.3 有机催化的硝基烷烃与，不饱和硝基烯烃的michael加成 相对于，不饱和羰基化合物，硝基烯烃作为michael加成受体更活泼，各种 亲核体对硝基烯烃的michael加成研究的较多，但是硝基烷烃作为亲核体，在有机催 化剂催化作用下，与，不饱和硝基烯烃发生不对称michael加成是目前研究比较 少的一个领域，检索后发现目前只有三篇与相关的文献，具体介绍如下： 2 0 0 6 年，新墨西哥州大学的王伟小组29了一篇利用金鸡纳属生物碱(catalyst 10,scheme 1.9)作为有机催化剂应用于2- 硝基丙烷与- 苯基硝基烯烃的不对称 michael加成，这是第一篇有关有机催化的硝基烃类与，不饱和硝基烯烃的不对 称michael加成的文献。实验发现有机催化剂金鸡纳生物碱上的两个羟基对产物的对 映选择性有很大的影响，如果其中任何一个羟基醚化后，产物的对映选择性都有了 显著的降低。以硝基烷烃本身作为反应的溶剂，0条件下，产物的产率和对映选择 性分别达到了79%和78%。该反应的适用范围也较宽，改变硝基烯烃苯环上的取代 基，或硝基烃类上的取代基(如五元环，六元环，或者脂肪族链烃硝基烃)对反应产 物的产率和对映选择性都影响较小。但该反应还是存在两个缺点：(1) 反应的时间 较长，反应的时间一般超过6天，说明催化剂的催化效率不高，同时其对映选择性和 产率还有待于于进一步提高。(2) 硝基烃类本身作为溶剂，其相对烯烃大大过量,大 约过量50倍左右，不符合经济原则。 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 16 scheme 1.9 2 0 0 8 年，william d.wulff小组30合成了独特的双官能dmap- 硫脲类催化剂 (catalyst11,scheme 1.10)，将其应用于硝基烃类对不饱和硝基烯烃的michale加成，作 者认为dmap- 硫脲类催化剂上的二甲氨基哌啶的碱性得到增强，更有利硝基烷烃的 位去质子化，其质子化后得到硝基阴离子与质子化的dmap通过双氢键形成非共 价键作用，从而达到对映选择性加成催化的结果。研究发现产物对映选择性较高 (91- 95% ee),但是其非对映选择性不高，syn/anti一般为1.2：1至6：1之间. catalyst 11 scheme 1.10 2 0 0 9 年，南开大学王春江小组31在o.l上发表了其对有机催化的硝基烷烃与硝 基烯烃不对称michael加成研究结果，他设计合成了一种新型的带有多氢键供体的手 性双官能氨基硫脲催化剂(catalyst 12,scheme 1.11)，并成功的应用于该不对称反应。 这种催化体系有很广的底物适应范围， 同时其非对映选择性和对映选择性都很高(up to 98:2 dr and 99% ee )。研究认为催化剂12的多氢键供体在促进反应，改进非对映选 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 17 择性和对映选择性方面都起着非常重要的作用。 scheme 1.11 1.5 本论文研究的背景，内容及意义 综合前面文献所述，目前有机催化的硝基烷烃的不对称 michael 加成研究主要 集中在硝基烷烃与，不饱和酮，硝基烯烃的不对称 michael 加成方面，而硝基 烷烃与，不饱和醛的 michael 不对称加成反应，由于，不饱和醛较活泼， 很容易发生 1，2- michael加成，所以研究报道的文献较少，官能团化的硝基烷烃与 ，不饱和醛不对称 michael 加成反应研究就更少了，因此这一领域有待于进一 步的研究和探索。 本论文的主要工作就是对这一领域进行了初步探索，从双氢键活化模式观点出 发，我们打算设计合成了三种新型的由苯丙氨酸或者缬氨酸衍生的硫脲催化剂；从 亚胺催化模式的观点出发，我们打算按照文献合成了两种已知的由 l- 脯氨酸衍生的 环状仲胺类催化剂，并计划以官能团化得硝基烷烃- - 硝基乙醇与肉桂醛不对称 michael 加成反应为反应模型，对这些催化剂进行筛选。如果能够筛选出催化该反 应的催化剂，我们将从溶剂，辅助添加剂，温度等方面对该反应的条件进行优化。 在优化的条件下，我们还打算考察一些一下该反应 michael 受体的普适性，考察肉 桂醛系列苯环上不同取代基对该反应的产率和对映选择性的影响。此项工作的主要 目的是期望硝基乙醇能够与肉桂醛发生不对称 michael 加成，并希望产物中分子内 醛基与硝基乙醇中羟基可形成一个半缩醛结构，从而生成一个含有取代基的四氢吡 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 18 喃环状化合物，而这种化合物是医药行业中一类非常有用的中间体，其可进一步衍 生化：(1)其半缩醛上的羟基可以进一步氧化生成六元环的内酯化合物； (2)半缩醛上 的羟基脱水消除后，再还原则生成含有芳香基团的四氢吡喃化合物；(3)产物中的半 缩醛的羟基还可以甲醚化或者酯化等。因此本工作无论从理论或者实际应用上都有 非常重要的研究意义。其产物进一步衍生化示意图如 figure1.10 所示： figure 1.10 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 19 2 实验部分 2.1 实验主要仪器及试剂 表 2.1 实验试剂 table 2.1 main chemical reagents 实验药品 规格 产地 肉桂醛 对甲氧基基肉桂醛 cp cp 国药集团化学试剂有限公司 武汉合中生化有限公司 对甲基肉桂醛 cp 武汉合中生化有限公司 邻甲基肉桂醛 cp 武汉合中生化有限公司 邻氟肉桂醛 cp 武汉合中生化有限公司 对氯肉桂醛 cp 武汉合中生化有限公司 邻氯肉桂醛 cp 武汉合中生化有限公司 对溴肉桂醛 cp 武汉合中生化有限公司 硝基乙醇 ar 华中科技大学有机教研室 苯甲酸 cr 国药集团化学试剂有限公司 三乙胺 ar 国药集团化学试剂有限公司 dabco ar 华中科技大学有机教研室 咪唑 ar 天津市远航精细化工有限公司 醋酸锂 cp 上海风舜精细化工有限公司 苯酚 cp 国药集团化学试剂有限公司 硼氢化钠 br 国药集团化学试剂有限公司 乙酸酐 br 国药集团化学试剂有限公司 对甲苯磺酸 ar 国药集团化学试剂有限公司 氯化铵 cp 国药集团化学试剂有限公司 磷酸氢二钠 cp 上海展云化工有限公司 磷酸二氢钠 ar 上海展云化工有限公司 l- 脯氨酸 ar 武大宏元生物制药有限公司 l- 苯丙氨酸 ar 武大宏元生物制药有限公司 l- 缬氨酸 ar 武大宏元生物制药有限公司 镁屑 cp 国药集团化学试剂有限公司 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 20 溴苯 ar 国药集团化学试剂有限公司 氯甲酸乙酯 ar 国药集团化学试剂有限公司 氢氧化钾 ar 国药集团化学试剂有限公司 三甲基氯硅烷 cp 国药集团化学试剂有限公司 硝基甲烷 甲醛水溶液 异硫氰酸苯酯 丙酮 cp cp ap ar 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 氢氧化钠 ar 天津市化学试剂三厂 硫酸钠 ar 上海化学试剂有限公司 浓盐酸 ar 信阳市化学试剂厂 三乙胺 ar 上海金山亭新化工试剂厂 二甲亚砜 ar 国药集团化学试剂有限公司 n,n- 二甲基甲酰胺 ar 国药集团化学试剂有限公司 甲醇 ar 上海振兴化工厂 乙醇 ar 天津博迪化工有限公司 四氢呋喃 ar 天津博迪化工有限公司 乙醚 ar 国药集团化学试剂有限公司 氯仿 ar 国药集团化学试剂有限公司 二氯甲烷 ar 天津博迪化工有限公司 甲苯 ar 国药集团化学试剂有限公司 石油醚 ar 天津博迪化