（有机化学专业论文）铑Ⅱ催化的基于水羟鎓叶立德捕捉的mannichtype和aldoltype多组分反应研究.pdf

、 - 。 2 0 1 0 d i s s e r t a t i o nf o rm a s t e r sd e g r e e s c h o o lc o d e ：1 0 2 6 9 s t u d e n ti d ：510 7 0 6 0 6 0 6 3 e a s tc h i n an o r m a l u n i v e r s i t y r h ( 1 1 ) - - c a t a l y z e dm a n n i c h - - t y p ea n d a l d o l - t y p em u l t i - c o m p o n e n t r e a c t i o n b a s e do ht r a p p i n g o f w a t e r h y d r o x y l o x n i u my l i d e s m a j o r ： a p p l i c a n t ： p r o f w b n h a oh h t a o d as h i m a y , 2 0 1 0 s h a n g h a i r h ， 华东师范大学学位论文原创性声明 y 1 7 4 2 4 5 6 1 i 嘲瞧嗡嘲m i | | m | l m l n 郑重声明：本人呈交的学位论文铑( i i ) 催化的基于水羟翁叶立 m a n n i c h t y p e 和a l d o l t y p e 多组分反应研究，是在华东师范大学攻读 的 士 ( 请勾选) 学位期间，在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除文 中已经注明引用的内容外，本论文不包含其他个人已经发表或撰写过的研究成 果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中作了明确说明并表示 谢意。 作者签名： 日期：2 d 解多月日 华东师范大学学位论文著作权使用声明 铑( i i ) 催化的基于水羟翁叶立德捕捉的m a n n i c h - t y p e 和a l d 0 1 t y p e 多组分 反应研究系本人在华东师范大学攻读学位期间在导师指导下完成的琵士学位论 文，本论文的研究成果归华东师范大学所有。本人同意华东师范大学根堰护关规 定保留和使用此学位论文，并向主管部门和相关机构如国家图书馆、中信所和“知 网”送交学位论文的印刷版和电子版；允许学位论文进入华 数据库被查阅、借阅；同意学校将学位论文加入全国博士、 学图书馆及 论文共建单 位数据库进行检索，将学位论文的标题和摘要汇编出版，采用影印、缩印或者其 它方式合理复制学位论文。 本学位论文属于( 请勾选) ( ) 1 经华东师范大学相关部门审查核定的“内部”或“涉密”学位论文， 于年月日解密，解密后适用上述授权。 本人签名型捌一 2 o 萨多月，日 7 、 塞遥鲨硕士学位论文答辩委员会成员名单 姓名职称单位备注 刍1 5 新蛛教授华东师范大学化学系委员 徐华栋副教授华东师范大学委员 科学与技术跨学科高等研究院 周剑教授华东师范大学化学系主席 华东师范大学硕士论文 铑( i i ) 催化的基于水羟绘叶立德捕捉的 m a n n i c h t y p e 和a l d 0 1 x y p e 多组分反应研究 摘要 本文介绍两种以水羟黠叶立德为中间体的多组分反应。可便捷、经济地合成 异丝氨酸酯衍生物和令g - 醇衍生物。 本文研究内容分两个部分。第一部分介绍基于水羟筠叶立德捕捉的 m a n n i c h t y p e 反应，第二部分介绍基于水羟翁叶立德捕捉的a l d o l - t y p e 反应。 第一部分内容分三个阶段展开。第一阶段对m a n n i c h - t y p e 反应的化学选择 性和非对映选择性作系统性研究。第二阶段，在前阶段基础上发展一锅法 m a n n i c h - t y p e 反应。第三阶段，系统研究该反应的不对称催化。基于前人工作基 础之上，发现一例重氮乙酸乙酯、水和亚胺参与的m a n n i c h - t y p e 多组分反应。 该反应有两个特点：一、水表现出比醇更好的匹配性；二、拉电子基团取代的亚 胺表现出良好的非对映选择性。该反应可以为异丝氨酸酯衍生物的合成提供了新 的途径，同时也体现了多组分反应中组分匹配的重要性。利用氨基酸氧化法现场 生成重氮发展一锅法m a n n i c h - t y p e 反应，简化了实验操作，另外对旷烷基重氮 酯底物的适应性作了系统研究。第三阶段，以0 l 一甲基重氮乙酸乙酯、水和n ( 47 甲氧基苯基) 苯甲醛亚胺的反应为模板反应，选择手性磷酸为催化剂，实现立体 选择性控制。通过一系列条件的优化，该反应表现出优良的对应选择性( e e 值最 高达9 5 ) ，良好的收率( 8 0 ) ，一般的非对映选择性( d r 值最高达3 ：1 ) 。该反应 的研究实现了烷基重氮羰基化合物、水和亚胺多组分反应的对映选择性控制，为 便捷地获取光学纯异丝氨酸酯衍生物提供了新的方法。 第二部分内容介绍a l d o l - t y p e 反应的初步研究结果，为该反应的不对称催化 研究做铺垫。 关键词：铑( i i ) 催化、水羟始叶立德、m a n l l i c h - t y p e 和a l d 0 1 t y p e 多组分反应、一 锅法、不对称催化 华东师范大学硕士论文 r h ( i i ) 一c a t a l y z e dm a n n i c h t y p ea n da l d o l t y p em u l t i c o m p o n e n t r e a c t i o nb a s e do nt r a p p i n go fw a t e r h y d r o x y lo x n i u m y l i d e a b s t r a e t h e r e i nw ei n t r o d u c et w on e w m u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n si n t e r m e d i a t e db yw a t e r h y d r o x y lo x n i u my l i d e ，a p p r o a c h st o1 3 - p h e n y li s o s e r i n e sa n dq ，1 3 - d i h y d r o x y le s t e r s i nt h i st h e s i s ，t h er e a c t i o n sf o r m e r - m e n t i o n e dw i l lb ee l a b o r a t e dm a i n l yi nt w o a s p e c t s ：1 ) t h ed e t a i l e di n v e s t i g a t i o no fm a n n i c h - t y p er e a c t i o n2 ) t h ep r i m a r ys t u d yo n a l d o l - t y p er e a c t i o n 1 1 1t h ef i r s tp a r t ，t h er e s e a r c ho f m a n n i c h t y p er e a c t i o ni sd i v i d e di n t ot h r e es t a g e s ht h ef i r s to n e ，t h ec h e m o - a n d d i a s t e r e o s e l e c t i v i t yo ft h er e a c t i o ni si n v e s t i g a t e d i n t h es e c o n do n e ，u p o nt h eb a s eo fi n s i t u g e n e r a t i o no fd i a z ob yo x i d a t i o no fa m i n o a c i d ，ao n ep o tp r o c e s si sd e v e l o p e df o rt h et h em a n n i c h - t y p er e a c t i o n i nt h el a s t s t a g e ，r e s e a r c ho fa s y m m e t r i cc a t a l y s i so ft h er e a c t i o ni sd e p i c t e d f i r s t l y , w ed i s c l o s eam u f f c o m p o n e n tr e a c t i o no fe t h y ld i a z o a c e t a t e ( e d a ) ， w a t e ra n dn 。p h e n y l b e n z a l d i m i n e ，w h i c hc h a r a c t e r i z e sw i t hg o o dc o m p o n e n tm a t c ho f w a t e ra n dh i g hd i a s t e r e o s e l e c t i v i t yi ni m i n es u b s t r a t e sw i t he l e c t r o n w i t h d r a wg r o u p s t h er e a c t i o no f f e r e san e w p r o c e s sf o rt h es y n t h e s i so f1 3 - p h e n y li s o s e r i n ed e r i v a t i v e s a n du n c o v e r st h es i g n i f i c a n c eo fc o m p o n e n tm a t c hi nm c r s t h e i m p r o v e do n e - p o t p r o c e s ss i m p l i f i e st h ep r o c e d u r eo fs y n t h e s i so fi s o s e f i n ed e r i v a t i v e sa n de x t e n d st h e s c o p eo fs u b s t r a t e st oq - a l k y l d i a z o e s t e r s s e c o n d l y , w ei n v e s t i g a t et h es t e r e o s e l e c t i v i t yo ft h er e a c t i o nb yu s i n ge t h y l m e t h y l d i a z o a c e t a t e ，w a t e r a n d n 一( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) 一b e n z a l d i m i n ea ss t a r t i n g m a t e r i a l s e v e n t u a l l y , w ee s t a b l i s h ec h i r a lp h o r s p h o r i ca c i d ，t o l u e n e ，l t a r t a r i ca c i da s 也ef i tc a t a l y s t , s o l v e n ta n da d d i t i v er e s p e c t i v e l y i d e a lr e s u l t s 。c o u l db eg a i n e di nt h e 华东师范大学硕士论文 p r o c e s so fe x t e n d i n gs u b s t r a t e s ( e e u pt o9 5 ，y i e l du pt o8 0 ，d r u pt o3 ：1 ) t h e k 曲l ye n a t i o s e l e c t i v er e a c t i o ni sa nu n p r e c e d e n t e dp r o t o c o lw h i c ht r a n s f o r m st h e r e a d i l ya v a l i a b l em a t e r i a l st oe n a t i o p u r ei s o s e r i n ed e r i v a t i v e si nac o n c i s ew a y h lt h es e c o n dp a r t ，t h ep r i m a r ys t u d yo f a l d o l t y p er e a c t i o ni sd i s c u s s e d ，w h i c h i n t e n d st op a v et h ew a yf o rt h ea s y m m e t r i cc a t a l y s i so ft h er e a c t i o n k e yw o r d s ：r h f l r ) 。c a t a l y z e d 、w a t e rh y d r o x y lo x n i u my l i d e 、m a n n i c h - t y p ea n d a l d o l - t y p em u l t i - c o m p o n e n tr e a c t i o n 、o n ep o t 、a s y m m e t r i cc a t a l y s i s m 华东师范大学理学硕士学位论文 目录 第一章文献综述3 芒1 1 叶立德化学的概述3 毛1 1 1 叶立德的的描述及形成3 毛1 1 2 重氮化合物的种类及反应活性4 毛1 1 3 催化重氮分解的常用金属催化剂5 毛1 1 3 1 历史回顾6 毛1 1 3 2 铜催化剂7 毛1 1 3 3 铑催化剂7 毛1 1 4 叶立德参与的化学反应8 毛1 1 4 1s t e v e n s 重排反应8 毛1 1 4 2 2 ，3 - s i g a m a t r o p i c 重排反应9 毛1 - 1 4 3 偶极环加成反应1 2 毛1 1 4 4 基于叶立德捕捉的三组分亲核加成反应1 7 芒1 2 重氮参与的共催化不对称多组分反应2 8 毛1 2 1 多组分反应介绍2 8 毛1 2 2 共催化简介3 0 毛1 2 3 共催化实现的不对称重氮多组分反应3 1 毛1 2 3 1 金属和金属共催化的不对称重氮多组分反应3 1 毛1 2 3 2 金属和小分子共催化的不对称重氮多组分反应3 2 芒1 3 水参与的不对称催化反应3 4 三1 4 小结与展望3 6 乏1 5 课题主体思路的设计和提出3 6 第二章铑( i i ) 催化的基于水羟鲶叶立德捕捉的m a n n i c h t y p e 多组分反应3 8 肇1 铑( i i ) 催化的重氮乙酸乙酯、水和亚胺的三组分反应3 8 引言3 8ji 口u u 毛2 1 1 研究背景3 8 毛2 1 2 铑( i i ) 催化重氮乙酸乙酯、水和亚胺的三组分反应的发现及条件 优化4 5 毛2 1 3 铑( i i ) 催化的重氮乙酸乙酯、水和亚胺的三组分反应底物拓展 4 6 毛2 1 4 产物结构的确定4 8 毛2 1 5 反应机理讨论4 9 乏2 2 氨基酸酯、水、亚胺一锅法反应合成异丝氨酸酯衍生物5 2 馨3 基于水羟翁叶立德捕捉的不对称m a u n i c h - t y p e 反应，5 4 引言5 4 华东师范大学理学硕士学位论文 毛2 3 1 研究背景5 4 毛2 3 1 1 催化方式的介绍5 4 毛2 3 1 2 联二萘酚衍生的手性磷酸5 5 毛2 3 2 基于水羟绘叶立德捕捉的不对称m a n n i c h - t y p e 反应研究5 7 毛2 3 2 1 手性辅基诱导的不对称研究5 7 毛2 3 2 2 不对称催化研究5 8 砼4 本章小结6 2 第三章铑( i i ) 催化的基于水羟鲶叶立德捕捉的a l d 0 1 t y p e 多 组分反应- 6 4 e 3 1 研究背景简介6 4 芒3 2 反应初步研究6 4 第四章全文总结。6 6 第五章实验部分。6 7 e 5 1 试验仪器和试剂6 7 毛5 1 1 试验所用仪器：一6 7 毛5 1 2 主要试剂：6 7 三5 2 试验操作过程和产物分析数据6 7 毛5 2 1 亚胺的制备6 7 华东师范大学理学硕士学位论文 第一章文献综述 前言 1 8 8 3 年，德国化学家c u r t i u s 教授首次报道缺电子重氮重氮乙酸乙酯的合成 【l 】，翻开了重氮化学在有机合成历史中崭新的一页。 亏1 1 叶立德化学的概述 亏1 1 1 叶立德的描述及形成 叶立德，作为重要的活泼化学中间体，已经被广泛应用于有机合成领域。尽 管1 9 0 0 年叶立德已被发现，但直至u 1 9 5 3 年著名的w i t t i g 反应诞生后，叶立德的结构 特点和化学性质才逐渐被有机化学家所认识【2 】。叶立德是一种正电荷分布在杂原 子( 如n 、o 、p 、s 、s e 、i 等) 上，负电荷分布在相邻碳原子上的特殊两性离子。形 成叶立德的常用途径是含杂原子化合物通过杂原子的一对电子对同卡宾相结合 ( s c h e m e1 ) 。另外，强碱也可用来促进叶立德的生成。 r 、r+ 、c ：+ ：x - y 一卜文一y r r 。、32 1 s e h e m e l 但是，由于卡宾形成( 通常通过热分解，光分解和强碱) 的速度和选择性难以 控制，一度限制了卡宾在叶立德化学中的应用。金属卡宾的发现，使得这一问题 迎刃而解。金属卡宾是短暂存在的活性中间态，一般经过渡金属( 如c u ，r h ，r u ， k ，等) 络合物催化分解重氮化合物而得。过渡金属络合物的空轨道接受重氮化合 物o 【。碳原子的一对孤对电子，形成金属卡宾，同时释放氮气。金属卡宾中的碳原 子可以被看作是亲电体，接受杂原子的孤对电子，形成叶立德，同时金属和配体 以稳定配合物形式离去，参与下一个催化循环【3 ( s c h e m e2 ) 。 华东师范大学理学硕士学位论文 r 2 c = 4 5 南2 c 一 6 m r 2 c x y 1 0 x y 9 s c h e m e2 n 2 + 一 = m l nh r 2 c - m l n 7 8 此外，碘叶立德作为重氮化合物的等同合成中间体，被广泛应用于金属卡宾 的转化刚( s c h e m e 3 ) 。相比于重氮化合物作为卡宾源，碘叶立德有以下优点：1 ) 在 反应过程中无气体生成，大量反应时，更容易操作；2 ) 毒性小、操作更安全；3 ) 制备简单，可现场产生，直接参与下一步反应【5 a 】。遗憾的是，在反应活性上，碘 叶立德目前并没有表现出优越性【5 叭。但作为另一种便利的卡宾源，碘叶立德在卡 宾转化反应中的应用研究仍具有实用价值。鉴于本文的研究范围，将以介绍重氮 化合物参与的金属卡宾转化为主。 c u ( o t f ) 2 ，l c h 2 c 1 2 ，0 。c 亏1 1 2 重氮化合物的种类及反应活性 c - h i n s e r t i o n 5 2 1 3 在重氮化合物中，根据与重氮碳相连的取代基不同，可以将重氮化合物进行 简单归类。例如，若取代基是烷基，则为重氮某烷，最简单的如重氮甲烷；若取 代基是酯基，则称为重氮酯，如重氮乙酸乙酯；若取代基是乙酰基，则为重氮丙 酮。取代基对重氮化合物的稳定性和反应活性有直接的影响。比如，重氮酯类化 合物般比重氮酮类化合物稳定，重氮酰胺类化合物较重氮酯类化合物更稳定 4 2 3e 卧 胁 - s 华东师范大学理学硕士学位论文 ( s c h e m e 4 ) 稳定性增加 驴r ，o r , n ，r 2 z n 2 r - - a l k y l a r y lh y ， 一v 丫。 n 2 z p 尺 o 1 5 n 2 尺八尺 1 6 反应活性增加 s c h e m e4 这一规律对叶立德形成反应的具体条件选择具有理论指导意义。由于适宜的 反应活性和稳定性，a 重氮羰基化合物在叶立德化学中得到广泛研究。2 0 0 3 年， d a v i e s 教授根据卡宾碳上的取代基的不同，将金属催化分解a 重氮羰基化合物形 成的金属卡宾分为三类【6 j ：( 1 ) 卡宾碳上有两个吸电子取代基的金属卡宾，代表是由 丙二酸二甲酯重氮形成的金属卡宾，此类重氮化合物稳定性高，需要较高温度或 较高活性的催化剂才能分解；( 2 ) 卡宾碳上只有一个吸电子取代基的金属卡宾，代 表是金属催化剂分解重氮乙酸乙酯形成的卡宾；( 3 ) 卡宾碳上的取代基一个是吸电 子的，另一个是给电子的金属卡宾，代表是由苯基重氮乙酸甲酯形成的金属卡宾 ( 如表1 ) 。这三类卡宾化学选择性、立体选择性和光学选择性不尽相同，各有特点， 我们课题组对三类卡宾都进行了研究，其中由于第三类卡宾在很多反应中具有优 良的效果，其研究最为广泛，在近年研究中占有非常重要的地位，近来，我们对 第一类卡宾的研究也有了理想的结果，本文所研究的就是第一类卡宾转化反应。 亏1 1 3 催化重氮分解的常用金属催化剂 由于重氮化合物中的碳原子含一对孤对电子，可认作是路易斯碱。重氮化合 物对路易斯酸和质子酸都敏感。某些过渡金属由于其存在空的外层电子轨道( 配位 的未饱和度) ，可以接受重氮碳的孤对电子，形成金属卡宾。因此，某些后过渡金属 如铜、铱 6 b , 6 c 】、钌删、钴、铁醐、到铜、铑、金【砌，都常被用于催化重氮化合 物的分解，同时与金属相连的配体也会影响催化剂的活性和选择性【铷。 华东师范大学理学硕士学位论文 表1 ：不同类型的金属卡宾 芎1 1 3 1 历史回顾 金属催化重氮分解的历史可以追溯到1 0 0 多年前嗍。最早催化分解重氮的催 化剂主要是铜屑和硫酸铜，由于它们在有机溶剂中溶解性差，属于非均相催化剂， 使反应过程产生不确定性。二十世纪六十年代以后，化学家们逐渐开发出的可溶 性的铜催化剂，如n o z a k i 的c u ( a e a c ) 2 9 】，m o s e r 的( r o ) 3 p c u c l ( r = i p r , p h ) t l o l 以 及s m o m o n 和k o c h i 的c u ( o t 0 2 【1 1 1 。1 9 7 2 年，s m o m o f f 和k o c l l i 的一篇论文， 对如何理解卡宾转化中铜催化的过程产生了重大影响。他们在发现c u ( o t f ) 2 高催 化活性的同时，还发现真正起到催化作用是一价铜，c u ( o t f ) 2 首先被重氮化合物 还原成c u ( o t f ) ，接着c u ( o t f ) 参与催化循环【1 0 叫嘲。这一发现同前人观察到的现 象也很一致，w i t g g 和s c h w a r z e n b a c h 曾经发现c u c h 被重氮化合物还原成一价 铜【1 2 】。在不对称催化方面，n o z a k i 和n o y o r i 课题组为金属催化的不对称环丙烷 化反应奠定了基础。1 9 6 6 年n o z a k i 及其同事合成的手性水杨醛的铜( i i ) 配合物席 夫碱宣告现代不对称催化的新纪元，虽然催化重氮乙酸酯和苯乙烯的环丙烷化反 应仅得到6 的对映异构体过量1 3 】。后来发展起来的手性半咕啉和双嗯唑啉的铜配 合物，在分子间环丙烷化反应中表现出高的立体控制【1 4 1 。分解重氮化合物的金属 催化剂中，铑( i d 催化剂是最有效且最具多样性的。除了重氮甲烷以外，铑催化剂 对重氮分解具有普适性。1 9 7 3 年t e y s s i e 首次用醋酸铑( i i ) r h 2 ( o a c ) 4 】催化分解 6 华东师范大学理学硕士学位论文 重氮化合物，从那时起醋酸铑成为了最被广泛使用的金属卡宾转化催化剂 1 5 】。随 着不对称金属卡宾转化反应的快速发展，至今，已有许多手性铑催化剂被开发出 来。 芎1 1 3 2 铜催化剂 。从当初最简单的铜屑到如今具有高效催化活性的均相手性铜催化剂，铜催化 剂在重氮卡宾化学中占据着非常重要的地位。近年来铜催化剂的新型手性配体不 断出现。常用配体有c 2 对称的双嗯唑啉类【1 6 1 ，半咕啉类【1 7 1 ，gc f u 教授的面手性 类【1 8 】以及周其林教授开发的螺手性类( j 6 i g l i r ei ) e 1 9 1 。 c n 半咕啉c 2 对称的双嗯唑啉g c f u 面手性 芎1 1 3 3 铑催化剂 f i g u r e1l i g a n d so fc o p p e rc a t a l y s t s 2 2 ( s a ，s ，s ) - 2 2 ar = p h 螺手性类 醋酸铑于二十世纪六十年代被制备和表征，对空气稳定【2 0 】。醋酸铑以二聚体 形式存在，四个醋酸根配体成桥键和两个铑原子络合，两个铑之间是单键，如此 形成的d 4 h 对称，每个铑原子轴向有一个空配位位置。常用的铑催化剂主要有羧 酸铑催化剂和酰胺铑催化剂。与金属铜和钌不同，铑催化剂的桥键羧酸或酰胺配 体的变化可以控制重氮分解的反应性和选择性。在重氮分解的反应中羧酸铑比酰 胺铑催化剂活性高，但铑( i d 催化0 【重氮羰基化合物的多组分反应研究是这两类催 化剂对不同要求的反应各有优缺点。几种典型的催化剂如图1 4 所示：在金属卡 宾的不对称催化领域中，羧酸铑类手性催化剂中以d a v i e sr h 2 ( s d o s p ) 4 类骨架】 和h a s h i m o t o 的r h 2 ( s b p t v ) 4 【2 2 加以及m f i l l e r 的r h 2 ( s n t t l ) 4 【2 1 b 】类似骨架的催化 剂应用最为广泛；而酰胺铑手性催化剂以d o y l e 催化剂【2 3 】最为有名( f i g i i r e2 ) 。 7 华东师范大学理学硕士学位论文 r h 2 ( o a c ) 4 2 4 , a h o 马趣斗n z r = t b u ：r h 2 ( s - n t t l ) 4 a r = - p - ( c 1 2 h 2 s ) c 6 h 4 r h 2 ( s - d o s p ) 4r = i p r ：r h 2 ( s - b p t v ) 4 2 4 b 2 4 c 2 4 4 ：! m 0 1 1 e r d a v i e s h a s h i m o t o r h 2 ( s s - m e p y ) 4 2 4 e c o o c 陬o 姊x e nc o o c 叱旷按湖吼i j尺f i _ 吖 r h 2 ( 4 s m e o x ) 4 2 4 9r = m e ：r h 2 ( 4 s - m e a z ) 4 2 4 f 2 4 hr = t b u ：r h 2 ( 4 s - i b a z ) 4 芎1 - i 4 叶立德参与的化学反应 d o y l e f i g u r e2r h o d i u mc a t a i y s 性 r h 2 ( 4 s - m p p i m ) 4 2 4 i 叶立德做为中间体，转化途径广，为有机合成提供了丰富、高效的手段。传 统叶立德参与的化学反应可分为三大类型：s t e v e n s 重排反应， 2 ，3 - s i g a m a t r o p i c 重排反应和偶极环加成反应。此外，以叶立德为中间体的多组分反应不断发展， 成为叶立德化学中一个新的关注热点。 芎1 1 4 1s t e v e n s 重排反应 1 9 2 8 年，s t e v e n s 及其同事在研究胺保护基的时候意外地发现了胺叶立德的 1 ，2 】迁移 2 4 1 。他们发现铵盐在碱性条件下，以很高的收率生成重排产物。现在普 遍将这类反应称为s t e v e n s 重排反应或s t e v e n s 1 ，2 】一迁移反应。此外，氧、硫叶立德 的 1 ，2 迁移反应也统称ns t e v e n s 重扫 反应( s c h e m e 5 ) 。 8 路 华东师范大学理学硕士学位论文 p 凡孰等 b r ? pbr妨h一卧?h一懈227 一p h 峙3 0 ihc 鸽 菇 胺叶立德的s t e v e n s 重排反应已经广泛应用于天然产物及具有生物活性的药物分子 合成中。例如，i s o p a v i n e s ，吗啡啉类化合物，h i v - 1 反转录酶阻断剂和e p i l u p i n i n e 的全合成都将s t e v e n s 重排反应作为关键步骤【2 7 】。以h ：1 反转录酶阻断剂的全合成 为例( s c h e m e7 ) 。 号1 1 4 21 2 ，3 1 - s i g a m a t r o p i c 重排反应 【2 ，3 】s i g a m a t r o p i c - 重排反应，作为一类常见的反应类型，同c l a j s e n 和c o p e 重 排一样，是化学键重构的良好手段，在合成中得到广泛应用。【2 ，3 】一s i g a m a t r o p i c 重排反应通式( s c h e m e8 ) ：一般认为，该反应经过一个以五中心六电子环为过渡态 的热力学异构化过程【2 8 】。 华东师范大学理学硕士学位论文 厂 b a s e i l 3 2 a ：o x a l i ca c i d ，t h f - h 2 0 b ：1 ) m s c i 。t e a2 ) p t 0 2 ，h 2h i v - 1 反转录酶阻断剂 s c h e m e7 ，x 奈y l 为y ，3 1 伶l 会，3 一 圣一 1 2 12 【2 ，3 】一重排反应通式 s c h e m e8 华东师范大学理学硕士学位论文 是经过一个五员环过渡态的协同过程3 0 1 。在实际反应过程中，这两种重排存在着竞 争，控制这种竞争的主要因素是反应底物的结构以及反应温度( s c h e m e9 ) 。例如， 在低温条件下， 2 ，3 】s i g 锄a t r o p i c 重排优先 1 ，2 。w i t t i g 重排发生d 。 2 ，3 】s i g a m a t r o p i c 重排反应可应用于生物碱侧链的合成和三相邻手性中心骨 架的构建( s c h e m e1 0 、1 1 ) 【3 2 1 。 厂s n b u 3 t t o 1 1 - b u l j t m s 【2 ，3 】- w i t t i g 一 4 64 7 生物碱侧链的合成 s c h e m e1 0 、m 带蚺 u hc a t o h 4 9 篆警人o a c 人r 办m e _ 二丽 丫八m e 二 o a c5 1 构建三相邻手性中心骨架 s c h e m e1 1 5 2 过渡金属催化的高对映选择性的 2 ，3 s i g a m a t r o p i c 重排反应取得最新进展。2 0 0 9 年底，美国的h u wm l d a v i e s 教授去年报道了首例手性铑催化剂诱导的叶立德形 成 2 ，3 】s i g a m a t r o p i c 重排不对称串联反) 直( s c h e m e1 2 ) ，实现了 2 ，3 一s i g a m a t r o p i c 重排反应在不对称催化方面的突破【3 3 1 。 n 2 p h 八c 0 2 m e 5 3 r h 2 r ( 1 s 。- d n j o o z s 、p ) 4h q 胗r 兰当p h a c 麦m e 丙忑；赢- 卧7v 5 ；2 s c h e m e1 2 坚 + 华东师范大学理学硕士学位论文 芎1 1 4 3 偶极环加成反应 金属卡宾与羰基化合物或亚胺反应生成分子内或分子间的羰基叶立德或亚胺 叶立德中间体，这类中间体作为1 ，3 一偶极子，易于被活泼双键捕捉，发生偶极环 加成反应( s c h e m e1 3 ) 。此类反应可以方便快捷地构建多官能团杂环化合物，比如， 四氢呋喃环，四氢吡喃环，四氢吡咯环等。这些杂环结构广泛存在于具有生物活 性的化合物中，并作为这些活性化合物的重要结构单元，引起合成工作者的关注。 因此，这类偶极环加成反应的研究在近年成为了有机化学的热点方向之一【3 4 1 。 ：+ 善y l r 爻乒yi 苇卜裟荨 ：+ 弘y i r 又於y i 前 弑举 5 6 5 7 5 8 5 9 s c h e m e1 3 1 、以羰基叶立德为【1 ，3 卜偶极子的环加成反应 1 8 8 5 年，b u c h n e r 和c u r t i u s 做了有关羰基叶立德化学的开创性研究，他们把重 氮乙酸乙酯和苯甲醛混合，加热至1 6 0 ，反应，他们认为得到的产物是 6 2 3 5 ( s c h e m e1 4 ) 。2 5 年后，d i e c k m 锄确定分离到的产物物是6 3 3 6 】。 p h h 弋ov + 矿6 1 。一 p h ，甚qf 2 e t + f ( 沙c 0 2 e t u 弋，p h h 6 3 s c h e m e1 4 1 9 8 2 年，r o l l h u i s g e n 用c u o t f 作催化剂，把重氮乙酸乙酯换成重氮丙二酸二 乙酯，来研究该反应( s c h e m e1 5 ) 。 n 2 e t 0 2 c 八c 0 2 e t 6 4 e t o ：c 剐型h 举h 盆t 1 2 小 + 华东师范大学理学硕士学位论文 首次提出了分子间羰基叶立德中间体形成方法。次年，他们又用亲电烯烃成 功地捕捉到了羰基叶立德，发现了首例以羰基叶立德为中间体的三组分环加成反 应( s c h e m e1 6 ) 【3 7 】。 e t o ：c 人n 2 c 。：e t + o e t 0 2 c 人c 0 2 e t + 6 4 6 t b 。剁 分子间羰基叶立德 s c h e m e1 6 磊0 2 e t 卧， e t 0 2 c 、 而分子内的羰基叶立德在此之前就被l 晒a t a s 和b i e n 报道过【3 8 】。a l b e r tp a d w a 教 授在分子内的羰基叶立德方面作了大量系统性研究，开拓了这类反应在天然产物 和生物活性化合物合成中的应用，如生物碱的合成【3 9 1 。( s c h e m e1 7 、1 8 ) r 挚n z 叫一r o 7 3 7 8e t v a l l e s a m i d i n e s c h e m e1 7 e t 7 4 a b 7 2 n = l ，2 p 7 7 s c h e m e1 8 h o d g s o n 教授首次报道了对映选择性的分子内羰基叶立德环加成反应，最高的 华东师范大学理学硕士学位论文 对映异构体过量值( e e ) 为5 3 ( s c h e m e1 9 ) 4 们。 8 0 s c h e m e1 9 e eu p t o5 3 2 年后，o s a r n uk a t a o k a 教授及其同事实现了丁炔二酸二甲酯( d m a d ) 对分 子内羰基叶立德高对映选择性地环加成，e e 值最高可以达到9 2 ( s c h e m e2 0 ) 4 1 】。 m e 0 2 c - - - 三- - c 0 2 m e 2 e q 8 3 r h 2 ( s b p t 、) 4 ( 1t 0 0 1 ) 2 4 d c f 3 c s h 5 ( 0 。0 8m ) ，5 m i n e e ：6 8 - 9 2 e 但是，分子间羰基叶立德环加成反应的立体控制问题很长时间内没有得到很 好解决，尤其是不对称催化方面。2 0 0 4 年，d o y l e 教授报道了一例高非对映选择性 的分子间羰基叶立德的捕捉。利用d m a d - 与羰基叶立德发生偶极加成反应。当应 用对甲氧基苯甲醛为反应物时，只得到了与d 反应生成的反式二氢呋喃【4 2 】。 ( s c h e m e2 1 ) a 渺+ n 2 c 0 2 e t 詈m 欢： 85 6 08 3 8 6 s c h e m e2 1 2 0 0 5 年，p e t e rs o m f a i 教授首次报道了高非对映选择性的芳香亚胺对分子间羰 基叶立德 3 + 2 l 环加成反应。利用手性芳香亚胺可以地进行底物手性诱导，产物水 解后，非对映选择性最高达到9 3 ：1 8 ：1 ：0 。衍生后得到的光学纯的q 一羟基b 氨基酸酯化合物，可作为紫杉醇c 1 3 侧链的合成前体。s o m f a i 教授尝试用手性铑催 化剂进行不对称催化，遗憾的是，最高e e 值只有6 4 ，且产率也较低，而手性的铜、 1 4 n d 总 o 竹2器跎 r 呵 华东师范大学理学硕士学位论文 钇等路易斯酸则基本无诱导作用( s c h e m e2 2 ) 【4 3 1 。 b n n 多8 7 - p h r h 2 ( o a c ) + o 8 7 e t o 比n 2 + 虬 6 0 矿p h s a n h b n 哟z c p h- o h 8 9 2 0 0 9 年，j o s e p hm f o x 教授报道了一类由a 一烷基重氮和醛形成的羰基叶立德 的环加成反应( s c h e m e2 3 ) 。作者发现这类羰基叶立德具有很高的反应活性，区域 选择性和立体选择性，而且比a 芳基重氮和e d a 和醛生成的羰基叶立德更广的底 物适应性。针对a 烷基重氮衍生的羰基叶立德的优异表现，f o x 教授认为是这类羰 基叶立德在反应中经历一种非协同且e n d o 构象为主的中间过渡态所导致的畔】。 卧i x c 0 2 b u t 竺：监! ! 里 c ，工、姥卫 c 0 2 , l e t - - _ _ c 0 2 m e 鲮 o 9 9似 c 0 2 b u i 拈o ，b u n 7 8 分子内羰基叶立德环加成反应研究相对成熟，而分子间加成反应，由于反应 本身的复杂性，仍然有些问题尚需解决，尤其是不对称催化方面的问题。 2 、以亚胺叶立德( 偶氮甲碱叶立德) 为中间体的环加成反应 1 9 7 2 年，卡宾与普通亚胺形成亚胺叶立德继而与各种亲偶极体环加成的反应 被首次报道【4 5 1 ，在铜粉作用下重氮甲苯与n 甲基苯甲醛亚胺反应生成咪唑啉1 9 。 在此基础上，b a r t n i k 和m l o s t o n 将此反应扩展到了其他的亲偶极体如马来酸二甲 酯，苯甲醛生成相应的杂环1 0 6 和1 0 5 ( s c h e m e2 4 ) 。在这些反应中，没有发现叶立 德对亚胺的加成产物1 0 4 ，各种双键对亚胺叶立德的亲偶极顺序为 慈 e 厶盯 b 华东师范大学理学硕士学位论文 c = c c = o c = n h 6 i 。 c u - b r o n z e o r c u b r 盛慷h 1 兰p 从a r i 赴p h 一驯兰。髟哺 l h 1 0 3 a r j l 上；h 3 。j l闩 1 0 5 j h 脚6 8 湖洲3 o a h 3 c o 气尸呲h 3 p 肾弋n 夕、 c h 3 1 0 6 s c h e m e2 4 香