（有机化学专业论文）13二取代中氮茚化合物的合成.pdf

s y n t h e s i so f1 , 3 - d i s u b s t i t u t e di n d o l i z i n e c o m p o u n d s at h e s i s s u b m i t t e di np a r t i a lf u l f i l l m e n to f t h er e q u i r e m e n t s f o rt h em s d e g r e ei np e s t i c i d es c i e n c e b y j i n gj i n gs u n p o s t g r a d u a t ep r o g r a m c o l l e g eo fc h e m i s t r y c e n t r a lc h i n an o r m a lu n i v e r s i t y s u p e r v i s o r ：a n x i nw u a c a d e m i ct i t l e ：p r o f e s s o r s i g n a t u r e a p p r o v e d a p r i l ，2 0 1 1 、脚7删0 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名： 喇 溅础年生其烈日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权 中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通 过网络向社会公众提供信息服务。 菇獭日目飙捌f 年妙；日 导师签名： 日期：沙降厂月多，日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程”，同意将本人的 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 摘要 杂环化学一直是有机化学研究中非常活跃的领域之一，而含氮杂环的化合物因 其具有很好的生物活性，受到有机化学家们的青睐。其中中氮茚化合物是一类属于 环合氮的双环体系即五元环和六元环共用一个氮的杂环化合物，其有效合成方法一 直是人们关注的焦点。当今，有机化学正朝着环境友好、原子经济和操作简便等方 面不断发展。串级反应和多组分反应正是原子经济、反应高效和绿色化学等要求， 而发展起来的一类新型合成策略，我们想发展一种以简单易得的化合物为底物直接 合成中氮茚的方法。 本论文首先对近年来中氮茚的合成方法进行了较为详细的综述，包括中氮茚结 构中的五元环的合成、中氮茚结构中的六元环以及中氮茚结构中的五元环和六元环 同时合成等。因为中氮茚类化合物具有很好的药物活性，在很多方面都有潜在的应 用，因此我们提出了合成此类化合物的设想。 基于我们研究小组对仅碘化反应的研究，我们以简单易得的芳乙酮类化合物为 起始原料通过0 【碘化反应得到了a 碘代酮的中间体不经分离提纯，继续与丙烯基腈 ( 丙烯基乙酯) 、吡啶( 4 甲基吡啶) 通过1 ，3 偶极环加成合成了中氮茚衍生物。同时我 们对该反应的机理提出了假设，目标分子结构通过了1 hn m r 、1 3 cn m r 、i r 和 h r m s 等的表征，其中目标化合物i i 2 c 还得到了晶体结构的证实。 最后，我们进行了基于二乙酯基甘脲氮杂环的合成及其晶态分析的研究。由于 甘脲分子近些年由于其在主客体化学方面表现出很好的应用，在本章中首次将芳香 胺和二乙酯基甘脲应用于此类反应。所有目标化合物都通过了1 hn m r 、1 3 cn m r 、 i r 和h r m s 的表征。另外，我们用x 射线单晶衍射进一步确认了产物i i i 4 d 的结 构和构象。这方面的研究为下一步准备研究其生理活性提供了基础。 关键词：中氮茚；a 碘化反应；1 ，3 偶极环加成；- 7 , 酯基甘脲；芳香胺 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s a b s t r a c t o r g a n i cc h e m i s t r yo fh e t e r o c y c l i cc h e m i s t r yh a sb e e nv e r ya c t i v ei no n eo ft h ea r e a s ， a n dh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sb e c a u s eo ft h e i rg o o db i o l o g i c a la c t i v i t yb yo r g a n i c c h e m i s t so fa l la g e s i n d o l i z i n ec o m p o u n d sw h i c hb e l o n gt oac l a s so fc y c l i z a t i o no f n i t r o g e na r et h a tf i v e - m e m b e r e dr i n gb i c y c l i cs y s t e ma n ds h a r eas i x m e m b e r e dr i n g n i t r o g e nh e t e r o c y c l e s ，t h ee f f e c t i v es y n t h e s i sm e t h o dh a sb e e nt h ef o c u so fa t t e n t i o n t o d a y ，o r g a n i cc h e m i s t r yi sm o v i n gt o w a r d se n v i r o n m e n t a l l yf r i e n d l y ，e a s yt oo p e r a t e a t o me c o n o m yi na r e a ss u c ha sd e v e l o p m e n t r e s p o n s ea n dm u l t i p l e - c o m p o n e n tc a s c a d e r e a c t i o na f f o r dt h ea t o me f f i c i e n c ya n dg r e e nc h e m i s t r y ，e t e ，a n dd e v e l o p e dan e w t y p e o fs y n t h e t i cs t r a t e g y ，w ew a n tt od e v e l o pas i m p l ea n de a s yt og e tt h ec o m p o u n dt ot h e s u b s t r a t ei nt h ed i r e c ts y n t h e s i so fi n d o l i z i n ea p p r o a c h t h i sp a p e rm o r eav e r yd e t a i l e do v e r v i e wo fi n d o l i z i n e s y n t h e s i si nr e c e n ty e a r s i n c l u d i n g t h es y n t h e s i so ff i v e - m e m b e r e dr i n gs t r u c t u r eo fi n d o l i z i n e ，i n d o l i z i n e s i x - m e m b e r e dr i n gs t r u c t u r ea n dt h es t r u c t u r eo ft h en i t r o g e nb o t hi nt h ef i v e - m e m b e r e d r i n g sa n ds i x m e m b e r e dr i n gs y n t h e s i s i n d o l i z i n ec o m p o u n d sa sw e l ld r u ga c t i v i t y ，h a s p o t e n t i a la p p l i c a t i o n si nm a n ya r e a s ，t h e r e f o r ew ep r o p o s et h ei d e ao ft h es y n t h e s i so f t h e s ec o m p o u n d s b a s e do nt h es t u d yo ft h ea i o d i d er e a c t i o ni no u rr e s e a r c ht e a m ，w eh a v eas i m p l e e a s yt og e tt h ea r o m a t i ck e t o n e sa st h es t a r t i n gm a t e r i a lbb yt h er e a c t i o no fa i o d i n a t i o n o fq i o d ok e t o n e sw i t h o u ti n t e r m e d i a t es e p a r a t i o na n dp u r i f i c a t i o n , t oc o n t i n u en i t r i l e a n da l l y l ( a l l y le s t e r ) ，p y r i d i n e ( 4 - m e t h y l - p y r i d i n e ) b y1 ，3 一d i p o l a rc y c l o a d d i t i o ni nt h e s y n t h e s i so fi n d o l i z i n ed e r i v a t i v e s w ep r o p o s e dt h er e a c t i o nm e c h a n i s mh y p o t h e s i s ，t h e t a r g e tm o l e c u l a rs t r u c t u r eb yt h e1 hn m r , 1 3 cn m r , i ra n dh r m sa n do t h e r c h a r a c t e r i z a t i o n , i nw h i c ht h ec o m p o u n d si i 2 ch a sa l s ob e e nc o n f i r m e db yt h ec r y s t a l s t r u c t u r e f i n a l l y ，w ec o n d u c t e dt h er e s e a r c hb a s e do ng l y c o l u r i ld i e t h y lh e t e r o c y c l i cs y n t h e s i s a n da n a l y s i so fc r y s t a l d u et ot h eg o o da p p l i c a t i o np e r f o r m a n c eo f g l y c o l u r i lm o l e c u l a r i nh o s t g u e s tc h e m i s t r yi nav e r yi nr e c e n ty e a r s ，t h ef i r s tt i m ei nt h i sc h a p t e ra r o m a t i c a m i n e sa n de t h y l - b a s e dg l y c o l u r i la p p l yt os u c hr e a c t i o n s a l lt h et a r g e tc o m p o u n d sw e r e c h a r a c t e r i z e db yt h e1 hn m r , u cn m r ，i ra n dh r m s i na d d i t i o n , w eu s ex r a y d i f f r a c t i o nc o n f i r m st h es t r u c t u r eo fp r o d u c t si i i - 4 da n dc o n f o r m a t i o n r e s e a r c hi nt h i s a r e ap r o v i d e st h eb a s i so f p r e p a r a t i o nf o rt h en e x ts t u d y sf o rt h e i rp h y s i o l o g i c a la c t i v i t y k e yw o r d ： i n d o l i z i n e ；仅- i o d i d er e a c t i o n ；1 ，3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n ；a r o m a t i c a m i n e s ；d i e t h o x y e a r b o n y lg l y c o l u r i l ( d e g ) 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 本论文主要创新点 1 本文利用简单易得的芳乙酮为起始原料，与吸电子的烯烃和吡啶衍生物三组 分反应，在经过a 碘化反应，1 ，3 偶极环加成等串级反应过程，一锅法反应得到 了l ，3 二取代中氮茚化合物，为中氮茚化合物的制备提出了一条新颖的合成途径。 所得1 6 个化合物经1 hn m r 、1 3 cn m r 、i r 和h r m s 的表征，其中1 个化合物得 到了单晶结构的证实。 2 本文首次报道了以芳香胺和二乙酯基甘脲为基本构筑板块构筑的基于二乙 酯基甘脲的新型分子夹。所有的化合物均经1 hn m r 、1 3 cn m r 、i r 和h r m s 进行 了结构表征，其中得到了化合物i i i 4 d 的单晶结构。 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 摘要。 目录 a b s t r a c t 本论文主要创新点。i v 第一章中氮茚化合物合成方法概述1 1 1 引言1 1 2 中氮茚化合物中五元环的合成方法。2 1 2 1 通过缩合反应中氮茚中的五元环2 1 2 2 通过1 ，3 偶极环加成合成中氮茚中的五元环6 1 2 3 通过1 ，5 偶极环加成合成中氮茚中的五元环1 9 1 2 4 通过其它方法合成中氮茚中的五元环2 1 1 3 中氮茚化合物中六元环的合成方法2 9 1 4 同时合成中氮茚化合物中的五元环和六元环方法3 1 1 5 课题的提出3 2 参考文献 第二章通过三组分一锅法反应合成中氮茚衍生物4 3 2 1 引言4 3 2 2 实验结果及讨论4 4 2 2 1 实验试剂及仪器4 4 2 2 2 中氮茚的合成4 4 2 2 3 反应机理的探讨5 0 2 2 4 实验结果及波谱数据表征51 2 3 本章小结5 6 参考文献。：。 第三章基于二乙酯基甘脲氮杂环的合成及其晶态分析 3 1 引言6 0 3 2 实验结果及讨论6 0 3 2 1 实验仪器及试剂6 0 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 3 2 2 夹型分子受体的合成6 1 3 2 3 实验结果及波谱数据表征6 3 3 3 本章小节6 6 参考文献。6 7 附录7 0 致谢 9 4 1 1 引言 第一章中氮茚化合物合成方法概述 随着对含氮杂环化合物工业价值的认识，越来越多的有机化学家们投身于关于 含氮杂环化合物新方法合成的研究。众所周知，嘌呤、蝶啶以及一些苯并稠杂环化 合物在生物学上都展示出了很好的生物活性，除此之外还存在着非常重要的两个环 共用一个氮的环系。在自然界中，这些体系中的大多数是不存在的。但是从理论上 分析，它们潜在的生物活性及其工业价值使之成为杂环化学研究的主题之一。中氮 茚化合物是一类近年来被广泛关注的含氮杂环化合物，而最早的中氮茚( i n d o l i z i n e ) 是a n g e l i 于1 8 9 0 年发现的。氮原子作为唯一的杂原子的双环体系中，仅有中氮茚 是中性的，它是一类拥有完全共轭的1 0 兀电子体系【l 】，如s c h e m e1 1 所示，包括来 自四个双键的四对电子和来自氮提供的一对电子，是吲哚的异构体之一。 7 6 2 l n d o l i z i n e s c h e m e1 1 通常这类含氮杂环化合物在生物、农药和医药方面都有很好的活性和用途。随 着世界各国的一些研究小组开展了关于中氮茚的研究，化学家们发现中氮茚衍生物 有很广泛的用途。例如：可以作为新型的染料【2 l 、在细胞功能性研究方面作为分子 探针【3 】、心血管类药物【4 】、组胺h 3 受体抑制剂【5 】、潜在的中枢神经系统镇静药物【6 1 、 磷脂酶a 2 抑制剂 7 1 、光谱增感剂【8 1 等等。因此，化学家们对中氮茚衍生物的研究越 来越感兴趣。 中氮茚是一类具有芳香性的杂环化合物，其芳香性可以用三个重要的共振杂化 体来表示，其中两个杂化体组成吡啶盐。如s c h e m e1 - 2 所示，而其他的未列出的结 构既没有包含一个完整的吡咯，也不属于吡啶盐。在自然界中芳香性的中氮茚是非 常稀少的，但是完全氢化的中氮烷是比较普遍的，尤其是在生物碱中。 s c h e m e1 2 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 典型的中氮茚骨架的合成大致可以分为三种途径【9 】，第一种途径是合成中氮茚 结构中的五元环，也是在调研文献中最为常见的报道方法；第二种途径是合成中氮 茚结构中的六元环；第三种途径是同时合成中氮茚结构中的五元环和六元环，这种 方法是比较少见的。 本章将对国内外中氮茚的合成方法研究的状况及其应用前景等方面作了较为系 统和全面的综述，由于本人资历与时间有限如有不全面敬请谅解。 1 2 中氮茚化合物中五元环的合成方法 中氮茚骨架的合成中，五元环的合成是最为普遍的。一般可以从结构上对其进 行逆合成分析，大致可以将五元环的合成分为三大类，如s c h e m e1 - 3 所示，( a ) ： 通过缩合反应合成中氮茚骨架即2 烷基吡啶与酸酐进行s c h o 地缩合得到，或者是 2 烷基吡啶与a 卤代酮通过常规的c h i c h i b a b i n 合成法。( b ) ：通过1 ，5 偶极环加成 合成中氮茚骨架即a 位被取代的吡啶与主链上含有三个碳原子的酰基或烷基取代 的烯丙基卤化物或烯丙基酯化物以及甲基丙炔酸发生1 ，5 偶极环加成。( c ) ：通过 1 。3 一偶极环加成合成中氮茚骨架即吡啶叶立德与含有拉电子的烯或者炔反应。 r 猡r 风太猡r 懋z 吣 8 轧矿簟2 0 s c h e m e1 3 r 2 三三一r 1 + r 2 h 墨c h r l 1 2 1 通过缩合反应中氮茚中的五元环 1 2 1 1s c h o l t z 反应 最早的s c h o l t e 反应的建立是1 9 1 2 年时，化学家s c h o l t z 将2 甲基吡啶与酸酐 在2 0 0 2 2 0 的高温下加热水解后得到了中氮茚f 1 ( 如s c h e m e1 4 所示) ，其可能的反 2 审少 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 应机理如s c h e m e1 - 5 所示。 q 呲+ 邺o 八o 呲里攀 s c h e m e1 4 q c ：跚一仉僦h 。一 h 、c o h c o c h a s c h e m e1 5 随后化学家们还发现2 ，6 二甲基吡啶也适用于该反应【1 1 1 。如s c h e m e1 石所示， 为2 ，6 二甲基吡啶与乙酸酐在2 1 0 2 1 5 的高温下，封管反应5 h 得到了1 乙酰基5 甲基中氮茚和1 ，3 二乙酰基5 甲基中氮茚。 邺q 吼+ 邺o 八o 呲型败 + b a s a v a i a h 研究小组【1 2 】以1 苯并吡喃4 酮类和2 醛基吡啶首先通过 b a y l i 渊i l l m 锄反应得到加成产物，再经过s c h o l t z 缩合反应得到目标产物：中氮茚并 苯并吖一吡喃酮衍生物，女n s c h e m e1 - 7 所示。 r + q 妒r 以0 内o h r e f l u x 1 h 7 1 7 3 r s c h e m e1 - 7 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 2 1 2c h i e h i b a b i n 反应 另外一种缩合方法是利用了常见的c h i c h i b a b i n 合成法【l 引。2 烷基吡啶与a 卤 代酮在碱存在下发生的反应，合成多种类中氮茚常用的方法。该反应的步骤完成中 可以分离中间体毗啶盐也可以不分离直接进行下一步反应得到目标产物中氮茚。 c h i c h i b a b i n 中氮茚的合成中一般需要碱参与，( 如n a h c 0 3 ，k 2 c 0 3 ，e b n 等) ，但是 有些时候也可以在无碱存在的情况下进行。此类反应适用的溶剂体系也是非常广 的，有醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、水等。例如，2 甲基吡啶与a 溴代苯乙酮在碱 的催化作用下可以发生季铵化作用得到吡啶盐，而形成的相应的吡啶叶立德中的活 泼亚甲基通过进攻分子内的羰基，得到2 苯基中氮茚【1 4 j ，如s c h e m e1 - 8 所示，该 方法在制备2 烷基中氮茚或者2 酰基中氮茚化合物具有实用价值。 p h h 囝3 孚p h c o c h 2 b r 够a q n a h c 0 3 k 而f 一弋掣v 八p h 9h2,ch31 q 七囝火l q 卧 j e r g e n s e n 研究小组报道了以a 溴代苯乙酮与2 烷基吡啶类衍生物通过 c h i c h i b a b i n 合成法可以合成得到一系列的中氮茚衍生物”】如s c h e m e1 - 9 所示。在 研究中作者发现当使用4 羟基仅溴代苯乙酮与2 乙基吡啶通过c h i c h i b a b i n 合成法 可以得到1 乙基2 ( 4 苄氧基) 苯基中氮茚，该化合物可以继续反应得到具有双亲药 作用的药物n n c4 5 0 0 9 5 如s c h e m e1 - 1 0 类物质表现出对磁性激素受体有激活和抑 制的双重作用。在以上工作的研究基础上，该课题小组同样利用c h i c h i b a b i n 合成 法以合成出一系列的n n c4 5 0 0 9 5 的类似物 16 】。 町+ 螂：辫，嘲： 4 j一 g 硕士学位论文 m a s l e r st h e s i s h o n n g4 u u 9 s c h e m e1 1 0 o k u 研究小组【1 7 】合成了四种稳定的环亚胺叶立德，作者将这四种环亚胺叶立德 作为活性中间体在没有碱存在条件下的通过溶剂化作用利用c h i c h i b a b i n 中氮茚合 成法得到了相应的中氮茚类化合物。作者认为，( a ) 该反应中六元环的溶剂化作用在 反应中起到了决速步骤；( b ) 烯酮在反应中可能为c h i c h i b a b i n 反应中间体，如s c h e m e 1 1 l 所示。 哪o r z o h 砺 c 0 2 r 1 枷 毋嘞r 戳h r 3 c02rcorl i i - r 一酵2 r 戳2 r r 、 逝r 3 2 一。薛水 s c h e m e1 - 1 1 c h a i 小组【l8 】报道了利用c h i c h i b a b i n 中氮茚合成法并得到了一系列2 取代中氮 茚的衍生物分子库，如s c h e m e1 1 2 所示。该反应是通过合适的2 甲基吡啶与洳溴 代苯乙酮在丙酮作为溶剂回流的条件下缩合得到季铵盐，作者通过过滤及洗涤等步 骤分离得到的季铵盐在k 2 c 0 3 溶液中加热环化得到了2 0 多种中氮茚衍生物。随后 该课题小组又展开了对中氮茚活性的研究，同样利用c h i c h i b a b i n 中氮茚合成法他们 得到的中氮茚衍生物对组胺h 3 受体表现出很好的拮抗作用1 5 j ，如s c h e m e1 1 3 所示。 r 一惫 工f 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 岭b r g + 篇斋 s c h e m e1 1 2 警 气 _ - - - - - - - _ - _ ，- - - - _ 一i 5 h 9 9 、n 、 飞 詈q 。h 丽n a o t b 丽u d m 而f , 菥q 八o 1 0 0 0 c ，1 6 h 9 3 s c h e m el - 1 3 h a g i s h i t a 小纠7 】也报道了通过c h i c h i b a b i n 中氮茚合成法得到磷脂酶a 2 抑制 剂，作者首先将2 甲基5 甲氧基吡啶和苄氰反应得到中间产物芳香酮类化合物，其 次加入1 溴2 丁酮与芳香酮类化合物发生c h i c h i b a b i n 反应，在n a h c 0 3 作用下关 环得到中氮茚。再通过还原、酰化、脱甲基化及其d 烷基化作用得到对磷脂酶a 2 有很好抑制作用的目标产物，如s c h e m e1 1 4 所示。 ( 1 ) ( c o c l ) 2 - - - - - - - - - - - - ( 2 ) n h 4 0 hm e 0 p h 1 出r o m o - 2 一b u t a r l o g e n a h c o a m e 0 碍号气洲煳。 s c h e m e1 1 4 1 2 2 通过1 ，3 偶极环加成合成中氮茚中的五元环 在合成中氮茚的众多方法中，通过l ，3 偶极环加成合成中氮茚的方法是研究最 为广泛应用最为广谱实施最为有效的方法之一。l ，3 偶极环加成合成中氮茚的方法 6 剐 一 r r 弋矿 b k 昭 一书 = 】 m g r e + 黜 卧 o 3 工 刚g r 是吡啶叶立德与某些烯烃或者炔烃类化合物之间进行的环加成反应，生成的中间体 再通过芳构化作用转变为中氮茚。 中国科学院上海有机化学研究所的黄维垣研究小纠1 9 】报道了以苯酰甲基溴吡 啶叶立德为原料在碱( k 2 c 0 3 n e t 3 ) 存在的条件下与2 ，2 - 二氢多氟烷基羧酸乙酯通过 了1 ，3 偶极环加成合成的方法合成了一系列的含有多氟烷基的中氮茚衍生物，如 s c h e m e1 1 5 所示。 r b + c h b r 脚- ? 一k 2 c 0 3 n e t 3 r + r = c f r f r i = h ，m e ，c n - ( c h ) 4 -r 2 = h ，( c h ) 4 - r f = h c f 2 c f 3 ，c i ( c f 2 ) 5 f ( c f 2 ) 7 ，fx = f ，b r s c h e m el 一1 5 随后该课题小组【2 0 1 以n 苯甲酰甲基吡啶季铵盐为反应原料，d m f 做为反应溶剂 在k 2 c 0 3 e t n 3 存在的条件下与2 溴3 ，3 ，3 三氟丙烯通过1 ，3 偶极环加成合成中氮茚 的方法以4 0 的收率得到了含有三氟甲基的中氮茚化合物，女n s c h e m e1 - 1 6 所示。 盯+ b v r k 2 c 晰0 3 n e t 3 c h 2 c o p h s c h e m e1 - 1 6 中国科学院上海有机化学研究所的朱士正课题组【2 l 】报道了在混合碱( k 2 c 0 3 和t e a ) 存在的条件下吡啶或异喹啉n 叶立德( c 5 h 5 1 r 、c h e y b _ o rc 9 h 7 n + 、 c h 2 y b 广，y ：c 0 2 rc n ，p h c o ) 与4 乙氧基1 ，1 ，1 一三氟丁3 烯2 一酮通过1 ，3 - 偶极环加 成法得到了相应的1 三氟乙酰基取代的中氮茚衍生物或吡咯【l ，2 a 】异喹啉衍生物， 如s c h e m e1 1 7 所示。随后该课题【2 2 】改变了反应条件：在强的混合碱( n a o h 和t e a ) 存在的条件下，n 溴吡啶盐与溶解在非质子化的溶剂甲苯中的多氟取代的烷基丙烯 酸酯通过l ，3 偶极环加成得到了两种含氟的中氮茚衍生物，如s c h e m el - 1 8 所示。 e 巳+ q 渺百k 2 c 0 3 e t 3 n d m f - s c h e m e1 1 7 7 c o c f a 嗣 、 y 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s x b y 耥x b r e r f c f = c h c 0 2 e t x = h ，c o o e t c h 3y = h ，o m e ，n 0 2 x e 。l 【o 】 o r f = c i c 3 f e - c i c 3 f z - c i c 2 f 4 - s c h e m e1 1 8 有机氟化学家陈庆云【2 3 】院士对于含氟中氮茚也有报道。在k 2 c 0 3 e t 3 n 混合碱 存在的条件下，吡啶卤化的季铵盐与气化的氟化烯烃在d m f 作为溶剂，7 0 ( 2 大气 压作用下通过l ，3 - 偶极【3 + 2 】环产生相应的氟代中氮茚，如s c h e m e1 - 1 9 所示。上海 有机所的吴永明2 4 】、沈延昌【2 5 】教授也对含氟烯烃通过1 ，3 偶极环加成的方法含氟中 氮茚的方法进行了相关的报到。 睇+ q l k 2 c 0 3 e t 3 n 州 z x = c i ，b r f ，c f 3 ；y = b r c iz 2 f ，c f 3 s c h e m e1 1 9 南京大学化学化工学院胡宏纹研究小组【2 6 】发展了以含羧酸的吡啶季铵盐为 原料在e t 3 n 作为碱的条件下作用得到吡啶叶立德，再通过1 ，3 偶极环加成和具有 活性的烯烃加成得到四氢中氮茚。在接下来的一步被m n 0 2 氧化，并脱氢脱羧得到 了一系列的中氮茚、吡咯【1 ，5 - a 喹啉和【1 ，5 一a 】异喹啉的衍生物。作者在文中指出该 方法取代了价格昂贵的炔烃更为经济、方法更为简单有效、且产率可达到中上等 ( 5 7 , - - - 9 2 ) 。在他们随后的反应研究中，该课题小组采用了其他类型的氧化剂如： c r 0 3 【2 7 1 ， c o p y 4 ( h c r 0 4 ) 2 ( t p c d ) 2 8 】进行了相类似的反应机理研究，如s c h e m e1 2 0 所示。 8 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s r 0 器x c h 2 船c 0 2 h r 1 (ab)ret31cnh=phcchhr3，28,。m9n。o。c2-rj兰尹体n-jr2 ( b ) e t 3 n p h c h 3 ，8 0 - 9 0 0 c 。 。 5 7 - 9 2 c h 2 c 0 2 h x r 1 = c 0 2 e t ，c n ，c 0 2 m e ，c o m e r 2 = c 0 2 e t 。h c b h 5 s c h e m e1 2 0 k a k e s h i 等冽报道了吡啶叶立德与含有羧酸酯的炔烃在碱k 2 c 0 3 存在下经过1 ， 3 偶极环加成反应以4 5 7 9 的收率得到相应的中氮茚类衍生物，这类3 取代的中 氮茚类化合物随后与水杨醛通过k n o e v e n a g e l 反应得到具有香豆素骨架的化合物， 如s c h e m e1 2 1 所示。 r 冷r 盘 e t o ：c 八一c i k 2 4 c 5 0 3 刁c 9 h c b r 冷 r 4 面菊矿 c o c h 2 c 0 2 e t s c h e m el - 2 1 b o r u a h 研究小组【3 0 】报道了三组分锅法合成中氮茚。本文一次性投料，将洳 溴代苯乙酮、吡啶、以及活性炔烃在微波条件下氧化铝作为碱的环境中进行，通过 1 ，3 偶极环加成反应以较好的收率得到了一系列中氮茚衍生物。该篇文章为我们提 供了一种操作简洁，环境友好、效率高的合成策略，如s c h e m e1 - 2 2 。 o r 儿b r + l i l 器 玉8 7 - 9 4 r 1 s c h e m e1 - 2 2 2 0 0 9 年，绍兴文理学院的沈永淼【3 i 】发明了一种通过无溶剂、也无需高温、反应 成本低的微波反应方法制备中氮茚衍生物的专利文章。作者利用溴苯乙酮、丙烯酸 甲酯、吡啶、【c o p y 4 ( h c r 0 4 ) 2 ( t p c d ) 按照1 ：l 2 ：1 5 3 ：1 1 2 的摩尔比加入带有磨口 的试管中，在密封微波反应条件下，通过1 ，3 偶极环加成反应在很短的时间内便可 得到一系列中氮茚衍生物，如s c h e m e1 2 3 所示。 9 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s + 旷b r + 一c 叫e 詈 s c h e m e1 - 2 3 g e o r g e s c u 研究小组【3 2 】报道将n 芳基甲酰甲基化的吡啶季铵盐作为原料与相 应的具有活性炔烃在环氧丙烷作为反应溶剂的条件下，通过1 ，3 偶极环加成反应以 中等收率得到了一系列的3 氨基甲酰基中氮茚衍生物。在本文中作者指出了采用环 氧丙烷不仅可以作为溶剂，同时环氧丙烷还可以作为氢质子受体的特性，作为脱氢 的催化剂与活性炔反应可以促进反应的进行，女n s c h e m e1 2 4 所示。 毽吨r 予 雩0n h _ ? ：_ 霉辞0nh乏r：j r 3 兰三一r 4 p r o p 。e n o x i d e r t r 1 2 3 5 4 o h 扪 = 芦r 2 s c h e m el - 2 4 k o m a t s u 研究小组【3 3 】发展了一种没有任何附加物和强碱存在的条件下甲苯作 为反应溶剂，以n 三甲基硅吡啶酮为底物，通过l ，4 迁移成功的得到不稳定的甲 基吡啶叶立德，接着与丁炔二酸二甲酯( d m a d ) 通过1 ，3 偶极环加成反应，得到了 两种类型的异构体分别通过水解和硅醇的脱去，得到一系列中氮茚衍生物，如 s c h e m e1 2 5 所示。 l o 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s r r 0 c 0 2 m e h z o l - m 邸i o h 3 雌8 菇0 2 m e s c h e m e1 - 2 5 w e a v e r 研究小组【3 4 】报道了利用了1 ，1 二碘2 ，2 二硝基乙烯作为构筑模块来合 成还有碘基和硝基的中氮茚。单硝基炔合成中氮茚的例子有过报道，但以硝基烯烃 为反应底物通过l ，3 偶极环加成合成中氮茚的例子非常少。而本文作者首次利用1 ， 1 二碘2 ，2 二硝基乙烯与溴吡啶叶立德通过1 ，3 偶极环加成反应，随后经过h i 和 h n 0 2 的消去，芳构化等步骤得到1 碘2 硝基中氮茚衍生物，如s c h e m e1 2 6 所示。 h l - h n 0 2 s c h e m e1 - 2 6 m i i l l e r 研究小组【3 5 】报道了通过s o n o g a s h i r a 偶联，1 ，3 偶极环加成，芳构化反 应完成了一锅法三组分合成中氮茚和双中氮茚的例子。作者以芳基酰氯和末端炔为 起始原料，首先在四氢呋喃和三乙胺的混合溶剂中室温下发生s o n o g a s h i r a 偶联反 应，反应2 h 后立即与溴吡啶叶立德或者联溴吡啶叶立德在室温下搅拌通过l ，3 偶 极环加成反应以中等偏下的收率得到了一系列具有很强荧光的中氮茚( 如s c h e m e 1 2 7 所示) 和双中氮茚衍生物( 如s c h e m e1 2 8 所示) 。 8 j 。勘 r 矿 q 一 刚史 硕士学位论丈 m a s t e r st h e s i s r ，弋+ 一r 2 竺等坐磐 讹n 囝旷t r t ，协 o r 1 弋+ r 2 c l 忉 r 3 s c h e m e1 2 7 2 p d ( p p h 3 ) 2 c 1 2 4 c u l 2 0e q u i ve t 3 n t h f ，r t ，2 h 、 囝旷 悯：囝b r n t l 4 h l 夕 占m e o r 1 _ r 2 = p h ( 18 ) r 1 = 4 m e o - c 6 h 4 r 2 = p h ( 2 8 ) n a l l u 研究小组【3 6 】报道了，以4 二甲氨基吡啶( d m a p ) 与q 溴苯乙酮为起始原 料反应生成吡啶溴化铵，随后吡啶溴铵在n a o h 溶液的作用下反应并分离得到相应 的固态晶体吡啶叶立德。接下来吡啶叶立德与与丁炔二酸- 甲酉匕( d m a d ) 在k 2 c 0 3 作为碱，d m f 作为溶剂的室温条件下，通过l ，3 偶极环加成反应以4 6 6 2 的收率 得到相应的中氮茚衍生物。作者在研究机理的过程中提及的并没有分离得到相应的 二氢中氮茚，如s c h e m e1 - 2 9 所示。 1 2 甜暑d 毒麓 ：o 嘲 a + c 。 h 3 c ，n h 3 c 、n c h 3 o s c h e m e1 2 9 r c i 3 c ，n 二氰基吡嗪由于具有很强的接受电子的性能，所以非常适合作为很强的分子内 电荷转移发色团体系而应用于荧光染色材料。j a u n g 研究小组【3 7 j 报道了以2 一溴甲基 3 苯基5 ，6 二氰基吡嗪与甲基取代的吡啶为起始原料在甲苯为溶剂中反应得到溴 吡啶。当加入一定量的碱溴吡啶盐转换为相应的吡啶叶立德，这种吡啶甲亚胺叶立 德与丁炔二酸二甲酉匕( d m a d ) 在乙腈为溶剂的条件下，通过1 ，3 偶极环加成反应以 2 5 及2 9 的收率得到相应的含有二氰基吡嗪基团的中氮茚衍生物。它们的荧光性 质和加酸显色的性质也也在本文中被研究，如s c h e m e1 3 0 所示。 n c v n l i n c 弋- n n c v n -r l n c 八n r 嗡旷 n a o hs o l nn c v n i 商歼广+ 0 n c j 。- - n c 1 j u z 太 文= k 3 3 h h c c o o 一 一