（有机化学专业论文）天然产物s3羟基2哌啶酮及3羟基哌啶nα碳负离子的研究.pdf

摘要 哌啶、2 哌啶酮、3 羟基2 哌啶酮及其衍生物是重要的含氮有机化合物。他 们有的本身就是天然产物，有的是合成哌啶酮生物碱的重要合成中间体。因此， 这些化合物的不对称合成与应用引起了人们的很大兴趣。 鉴于哌啶酮在生理活性化合物及不对称合成中的重要性，本论文的目的在于 探索以【广谷氨酸为手性源的合成方法学，并利用这些方法合成生物碱类的天然 产物。本论文取得了以下结果： 1 在论文第二章中，以l 谷氨酸为原料合成了( s ) 3 羟基2 哌啶酮v 和合成砌 块( s ) 3 叔丁基二甲基硅氧基2 哌啶酮i v ( 图1 ) 。 ，、二_ n h 2 b n 、n 八y c o o m e h o o c 、7 c o o h h 占t b s + b n 叩b h l 3 o t c o o b sm e 一q n - o 8 8 一，a n - o 洲 。_。 、 i vv 图1 考察了硼烷对化合物i i 的酰胺羰基的还原，发现该反应有一定的区域选择 性，产率6 5 ；化合物i i i 在p d c 催化作用下，经过脱苄基和成环反应，以8 5 的产率得到了( s ) 3 叔丁基二甲基硅氧基2 哌啶酮i v ；以氢氟酸脱去的叔 丁基二甲基硅基，得到( $ 一3 一羟基2 哌啶酮v ，路线总产率2 5 。 2 在论文第三章中，从( s ) 3 叔丁基二甲基硅氧基2 哌啶酮出发合成了苯 硫醚v i ，研究了它在萘锂作用下的还原锂化，进而与亲电试剂的反应，可在c 2 位形成碳碳键，得到羟烷基化和烷基化产物。建立了以苯硫醚v i 为合成子v i i 合成等效体的羟烷化和烷基化方法，收率3 5 7 3 ( 图2 ) 。 9 h i v o t b s o 关键词：哌啶酮 不对称合成还原锂化 1 0 兰错- - - - - - - - - 一 b o c v a b s t r a c t t h ep i p e r i d i n e ，2 - p i p e r i d i n o n e s ，3 - h y d r o x y - 2 一p i p e r i d i n o n e sa n dt h e i rd e r i v a t i v e s a r ei m p o r t a n to r g a n i cc o m p o u n d s s o m eo ft h e ma r en a t u r a lp r o d u c t s ，s o m ea l et h e k e yi n t e r m e d i a t e sf o rt h es y n t h e s i so fp i p e r i d i n ea l k a l o i d s a sar e s u l t ，t h e i rs y n t h e s i s h a v ea t t r a c t e dm u c ha t t e n t i o n i nv i e wo ft h ei m p o r t a n c eo f p i p e r i d i n e si nb i o a c t i v ec o m p o u n d sa n da s y m m e t r i c s y n t h e s i s ，t h ep r o j e c tf o c u s e d o nn e ws y n t h e t i cm e t h o d o l o g yb a s e do nt h eu s eo f l - g u t a m i ca c i da sv e r s a t i l ed l i m lp o o l s t h er e s u l t sa r es u m m a r i e da sf o l l o w s 1 i nt h es e c o n dc h a p t e ro ft h et h e s i s ，s t a r t i n gf r o ml g l u t a m i ca c i d ，a ne f f i c i e n t p r e p a r a t i o no f - 3 一( t e r t b u t y l d i m e t h y l s i l y l o x y ) p i p e r i d i n - 2 - o n ei va n d ( 回- 3 - h y d r o x y p i p e r i d i n - 2 - o n ev w a sd e v e l o p e d ( c h a r t1 ) o _ n ：h 2 b n 八y c o o m e ：+ h i y h o o c m c o o h i - 占t b s 一 卧掣1 c o o m e b h 3 o t b s h i v o t b s o c h a r t1 h v o h o t h er e d u c t i o no fc o m p o u n d1 1w i t hb o r a n es h o w e daa r e a - s e l e c t i v i t ya n d m o d e r a t ey i e l d ( 6 5 ) t h er e d u c t i o no f1 1w i t hp d ca sc a t a l y s ta f f o r d e di vi n8 5 y i e l d w eg o t ( d 一3 一h y d r o x y p i p e r i d i n 一2 - o n ev f r o mt h ed e p r o t e c t a t i o no fc o m p o u n d i vb yh f t h et o t a ly i e l do fc o m p o u n dvw a s2 5 2 i nt h et l l i r dc h a p t e r ，f o l l o w i n gt h ep r o c e d u r ef o rt h ep r e p a r a t i o n ( d 一3 一( t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l o x y ) p i p e r i d i n - 2 一o n ei v ，m ek e yb u i l d i n gb l o c kp h e n y ls u l f i d ev i w a s p r e p a r e d t h er e d u c t i v el i t h i a t i o no fp h e n y ls u l f i d ev iu s i n gl i t h i u m n a p h t h a l e n i d e l l f o l l o wb ya d d i t i o no fe l e e t r o p h i l e sa f f o r d e dt h ee x p e c t e dp r o d u c t sv i i i t h e s er e s u l t s s h o w e dt h a tan e w h y d r o x y l - a l k y l a t i o na n da l k y l a t i o nm e t h o d sh a v e b e e nd e v e l o p e d ( c h a r t2 ) h i v o t b s o c h a r t 2 兰q i - - _ _ _ i 、p k e yw o r d ：p i p e r i d i n o n ea s y m m e t r i cs y n t h e s i s r e d u c t i v el i t h i a t i o n 1 2 缩略语表 a c乙酰基 a q 水的 a r芳基( 取代的芳环) b n苄基 b o c 叔丁氧基羰基 b s ad 双( 三甲基硅烷基) 乙酰胺 c b z苄氧基羰基 d b u 1 , 8 二氮杂双环 5 4 o 】十一7 烯 d c c二环己基碳二亚胺 d c m 一氯甲烷 d e非对映体过量 d m a p n , n - 4 一二甲基氨基吡啶 d m f- 二甲基甲酰胺 d m s二甲基硫醚 e e对映体过量 e t 乙基 h m p a六甲基磷酸三酰胺 l a h氢化锂铝 l d a二异丙基胺基锂 m e甲基 m p 熔点 m s质谱 n m r核磁共振 p h苯基 p p t s对甲苯磺酸吡啶盐 p r丙基 p y吡啶 r t 室温 t b a f氟化四正丁基铵 t b d m s叔丁基二甲基硅基 ( t b s ) t e a三乙胺 t h f四氢呋喃 t m e d a：四甲基乙二胺 t m s三甲基硅基 t s ( t o s )对甲苯磺酰基 6 厦门大学学位论文原创性声明 兹呈交的学位论文，是本人在导师指导下独立完成的研究成 果。本人在论文写作中参考的其他个人或集体的研究成果，均在 文中以明确方式标明。本人依法享有和承担由此论文产生的权利 和责任。 声明人( 签名) ： 年月日 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人完全了解厦门大学有关保留、使用学位论文的规定。厦门大 学有权保留并向国家主管部门或其指定机构送交论文的纸质版和电 子版，有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学 校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索， 有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适 用本规定。 本学位论文属于 1 、保密() ，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密() ( 请在以上相应括号内打“”) 作者签名： 导师签名： 日期：年月日 日期：年月日 第一章引言 第一章引言 手性起源是长期以来困惑人类的重大科学问题之一。为什么构成生命体的有 机化合物具有不对称性，为什么生命体中的有机化合物绝大多数具有单一手性， 为什么天然的氨基酸是左旋的，而天然糖类则是右旋的。这吸引了众多科学家投 身于不对称合成的研究。在普通环境中的有机合成，只能得到等量消旋的对映异 构混合物，但是生命体却能选择性地产生特定立体构型的单一异构体；而且对手 性有着很强的识别能力，使不同立体构型的异构体表现出极为不同的生理活性。 正因为生命体系具有这种识别能力，人体摄入的药物往往也需要具有单一的立体 构型。通过天然产物的提取分离或是不对称合成是获取这类手性药物的有效途 径。然而，有些具有显著药用价值的光学活性的天然产物单纯依靠从自然界中获 取是远远不能满足科学研究与医药应用的需求的。为了解决这一问题，人们迫切 需要通过不对称合成的手段来大量获取手性药物。因此，建立高效和高立体选择 性的不对称合成方法是当今有机合成研究的重点之一，也是现代药物合成的重要 发展方向之一。 “手性”分子在自然界生命中起到及其重要的作用。人类的生命活动很大部 分依赖于手性识别。如l 氨基酸与d 糖类能够被人类消化吸收，而其对映体则 无营养价值，甚至有毒副作用。手性分子的识别不仅存在于高等动物中，而且在 低等动物中也存在，如昆虫信息素。在手性识别的基础上自然界也为人类准备了 丰富的手性资源，在现代的有机合成中，采用适当的“手性源 来合成光学纯的 化合物是一种重要的方法。氨基酸作为一种常见的手性源在含氮化合物的不对称 合成中有着广泛的应用。 哌啶类化合物在自然界中也广泛存在，大部分具有重要的生理活性。( 沪3 羟基2 哌啶酮1 - 1 是2 0 0 2 年从两种瓢虫h a r m o n i aa x y r i d i s 和a i o l o c a r i a h e x a s p i l o t a 的防御性分泌液中提取得到的天然生物碱，它在抗癌方面的一些活 性引起了人们的广泛兴趣。从中国植物常山( d i c h r o a f e b r i f u g a ) 中分离得到的异 常山碱( i s o f e b r i f u g i n e ) 1 - 2 和常山碱( f e b r i f u g i n e ) 1 - 3 具有很高抗疟活性【2 】；从非 洲西部s a v a n n a 的p r o s o p i sa f r i c a n a 树叶中分离出的包括( - ) 一p r o s o p h y l l i n e1 - 4 、 ( + ) 一p r o s o p i n i n e1 - 5 等七种6 取代2 羟甲基3 羟基哌啶生物碱具有麻醉、止痛、 第一章引言 抗癌、抗菌等药效【3 1 另外，还有很多合成的哌啶类化合物都具有特定的生物活 性。例如m i g l i t o l1 - 6 等氮杂糖用来治疗糖尿病、病毒感染、抗霉菌和肿瘤转移， 值得一提的是此类化合物对某些蛋白具有选择性抑制作用【4 】( 图1 1 ) 、o h 【、n h 1 - 1 0 ：i i h o ( + ) - i s o f e b r i f u g i n e1 - 2 h o ( - ) - f e b r i f u g i n e1 - 3 o h 4 铲：h4 h 。h ， 本论文的研究目标 l o h m i g l i t o l1 - 6 本实验室近年来已经成功利用l - 谷氨酸为手性源建立了合成一系列具有生 理活性的哌啶类化合物的方法【s 】o 在此基础上本论文的目的是以廉价的l - 谷氨酸 为手性源，建立一个新的合成砌块，并以此合成砌块为平台进行一些手性的- 0 【 位碳负离子的方法学研究。 首先，以l 一谷氨酸1 7 为原料，建立一条新的合成路线来实现( 两一3 一羟基2 哌啶酮1 - 1 的合成( 图1 2 ) 啪c 从_ n h 湖2 h 一聪n h h o o c c o o h 趣o 图1 2 1 4 第一章引言 其次，从l 谷氨酸出发合成手性哌啶碳负离子合成子1 - 9 的等效体苯硫醚化 合物1 8 ，通过还原锂化，研究( 沪3 一羟基哌啶吨碳负离子的形成及其反应性 ( 图1 3 ) 。 图1 3 参考文献 b o e 1 1 0 o h 日 1 a l a mn ；c h o ii s ；s o n gk s ；h o n gj k ；l e ec o a n dj u n gj h b u l l k o r e a nc h e m s o c 2 0 0 2 ，2 3 ，4 9 7 - 4 9 9 2 ( a ) j a n g , c s ；f u ，f y ；w a n g , c y ；h u a n g ，k c ；l u , g ；t h o u ，t c s c i e n c e1 9 4 6 ，1 0 3 ，5 9 ( b ) f r e d e r i c k ，j r ，a k ；s p e n c e r , c f ；f o l k e r s ，k z a m c h e m s o c 1 9 4 8 ，7 0 , 2 0 91 - 2 0 9 3 ；( c ) s u g i u r a , m ；h a g i o ，h ；h i r a b a y a s h i ， r a n dk o b a y a s h i ，s a m c h e m s o c 2 0 0 1 ，1 2 3 ，12 510 - 12 517 3 ( a ) r a t l e ，g ；d a s ，b c ；y a s s i ，j ；k h u o n g - h u u ，q ；g o u t a r e l ，r b u l l , s o c c h i m f r 1 9 6 6 ，2 9 4 5 ；c o ) k h u o n g - h u u ，q ；r a t l e ，g ；m o n s e u r , x ；g o u t a r e l ， r b u l l , s o c c h i m b e l g , 1 9 7 2 ，8 1 ，4 2 5 ；( c ) k h u o n g - h u u ，q ；r a t l e ，g ； m o n s e u r ，x ；g o u t a r e l ，r b u l l , s o c c h i m b e 留1 9 7 2 ，8 1 ，4 4 3 4 l i l l e u n d ，v h ；j e n s e n ，h h ；l i a n g ，x 一f ；b o l s ，m c h e m r e v 2 0 0 2 ，1 0 2 , 5 1 5 5 5 3 5 h u a n gp q s y n l e t t 2 0 0 6 ，邑11 3 3 1 5 第二章3 羟基2 哌啶酮及其衍生物的合成 第二章3 一羟基一2 哌啶酮及其衍生物的合成 第一节文献回顾 一研究背景 岱卜3 羟基2 哌啶酮2 1 是2 0 0 2 年从两种瓢灿i a r m o n i aa x y r i d i s 和a i o l o c a r i a j j l 删z d 细的防御性分泌液中提取得到的天然生物碱【1 1 ，它在抗癌方面的一些活 性引起了人们的广泛兴趣。具有2 1 类似结构的哌啶类化合物在自然晁中也广泛 存在，大部分具有重要的生理活性【2 】例如：从中国植物常t h ( d i c h r o a f e b h f u g a ) 中分离得到的异常山碱( i s o f e b r i f u g i n e ) 2 - 2 和常山碱( f e b r i f u g i n e ) 2 3 具有很高抗 疟活性【3 】；从非洲西部s a v a n n a 的p r o s o p i sa f r i c a n a 树叶中分离出的包括 ( - ) - p r o s o p h y l l i n e2 - 4 、( + ) 一p r o s o p i n i n e2 - 5 等七种6 取代2 一羟甲基3 一羟基哌啶生物 碱具有麻醉、止痛、抗癌、抗菌等药效【4 1 。另外，还有很多合成的哌啶类化合物 都具有特定的生物活性。例女l l m i g l i t o l2 - 6 等氮杂糖用来治疗糖尿病、病毒感染、 抗霉菌和肿瘤转移，值得一提的是此类化合物对某些蛋白具有选择性抑制作用【5 】 ( 图2 1 ) 。因此，对哌啶类生物碱及其类似物的不对称合成和生物活性研究具 有重要意义。 聪h h 2 1 0 ： o ( + ) - i s o f e b r i f u g i n e2 - 2 o h 叫蜘_ o h“孵h 图2 i 1 6 ho ( - ) - f e b r i f u g i n e2 3 o h h o ， l o h m i g l i t o l2 - 6 第二章3 羟基2 哌啶酮及其衍生物的合成 对于许多哌啶生物碱和哌啶类药物，( 回一3 羟基2 哌啶是一个基本的母核结 构，其c - 2 位碳碳键的立体选择性引入是合成这些重要分子的关键。本实验室近 年来发展了通过廉价的手性源l _ 谷氨酸合成( 固3 羟基戊二酰亚胺2 1 0 的方 法，研究了饱和烷基卤化镁对( 研3 苄氧基戊二酰亚胺2 1 1c - 2 位的还原烷基化 反应，完成了天然产物h a l i c l o r c n s i n2 - 7 和哌啶类手性药物分子l 7 3 3 ，0 6 02 - 8 、 c p 9 9 ，9 9 42 - 9 的不对称合成。本论文计划通过一个新的合成砌块2 1 2 来研究 ( 跏3 羟基2 哌啶c - 2 位碳碳键的立体选择性引入，因此必须先合成( d 一3 羟基 2 哌啶酮2 - 1 ( 图2 2 ) 。 h a l i c l o r e n s i n2 7 “三h p m b 2 - 1 0 、。益眠 j ：p h p h o c h 3 一h l - 7 3 3 ，0 6 02 - 8c p 9 9 ，9 9 42 - 9 “卧 p m b 2 1 1 图2 2 二( 研一3 羟基2 哌啶酮的合成 1 9 9 9 年，w i l l i s 报道了( 沪3 羟基2 一哌啶酮2 - 1 的不对称合成【6 1 ，以丙烯酸 叔丁酯2 1 3 为原料，经过关键的m i c h a e l 加成反应得到y 一硝基丁酸叔丁酯2 1 4 ， 2 1 4 经水解，酰化得到酰氯2 1 6 ，2 1 6 和氰基亚甲基三苯基膦偶联得到2 1 7 ， 2 1 7 经臭氧化醇解得到0 【一酮酸酯2 1 8 ，五步产率5 1 ，2 1 8 的酯基水解得到o c - 酮酸2 1 9 ，2 1 9 通过不对称催化氢化的方法还原得到具有手性的( 沪2 羟基5 一 硝基戊酸2 2 0 ，2 2 0 经催化氢化还原硝基、关环，合成了天然产物2 - 1 ，八步反 应总产率4 7 ，光学纯度 9 9 e e ( 图2 3 ) 。 , t - b u 沁c 0 2 t 坚0 2 一n a - j y r ! 0 2 n 。h = _ kh 、八丫u h oo 2 1 3 2 - 1 4 1 7 2 1 5 第二章3 羟基2 哌啶酮及其衍生物的合成 o ：n 1 c i 土坚型苎l 0 2 n o 0 3 ，m e o h ，c h 2 c 1 2 5 1 ，5s t e p s b s l d h ，f d h ，n a d h 2 - 1 6 o 2 - 1 7 0 2 n c 0 2 m e 里璺生+0 2 n c o o h 6 o 2 - 1 82 - 1 9 o ：n 1 c o o h 一土璺 o h 2 - 2 0 图2 3 2 1 o h o 2 0 0 3 年，k a m a l 报道了以己内酯为原料合成天然产物2 - 1 的方法 7 1 ，己内酯 2 2 1 和红磷溴反应，得n 2 ，5 二溴代戊酰溴2 2 2 ，酰溴2 2 2 氨化，得到2 ，5 二溴代戊酰胺2 2 3 。酰胺2 2 3 在n a h 作用下发生分子内s n 2 取代反应，环化得 至i 1 3 溴2 哌啶酮2 2 4 ，2 2 4 在乙腈溶液中和醋酸钾反应，1 8 冠6 为相转移催化 剂，得n # i - 消旋化的3 乙酰氧基2 哌啶酮2 2 5 。2 2 5 经脂肪酶选择性水解，动 力学拆分得到2 - 2 6 ( r ) 3 - 羟基一2 - 哌啶酮( 9 9 e e ) 和2 2 7 ( 回3 乙酰氧基一2 哌 啶酮( 9 0 e e ) ，转化率5 0 。最后，2 2 7 在碱催化下水解，得到天然产物( s 卜3 羟基2 哌啶酮2 - 1 ( 图2 4 ) 。 2 - 2 1 o 2 2 6 r e dp b r 2 o h + o h 2 2 4 o 2 - 2 2 o n h 3 h 2 - 2 7 o a c o k 2 0 0 3 h 2 0 1 8 h 2 2 5 2 2 3 o n h 2 h 2 - 1 2 p r o h ( 12e q u i v ) t h f o h o 第二章3 羟基2 哌啶酮及其衍生物的合成 图2 4 2 0 0 2 年，m e t e 等人报道了3 叠氮2 哌啶酮2 3 0 及其衍生物的合成【8 1 。以l - 鸟氨酸2 2 8 为原料，在氧化铝作用下，经甲苯回流分水，得到3 氨基2 哌啶酮 2 2 9 ，2 2 9 在氯仿中，催化量的乙酸存在下和亚硝酸异戊酯发生重氮化反应， 以6 0 的产率得：至j j 3 叠氮2 哌啶酮2 - 3 0 。2 3 0 在乙酸铑的催化下水解，得到外 消旋的3 羟基2 哌啶酮2 3 1 ，产率2 2 ( 图2 5 ) h 2 n 、个n h 2 a i u m i n a h a t o l u e n e ，r e f l u x 2 2 8 联 h 2 3 0 h 2 0 ，r h ( 1 1 ) a c e t a t e 图2 5 2 - 2 9 h 2 觚a m y in i t r i t e ，c h c l 3 ， 聪h h 2 - 3 1 第二节合成计划 a c o h ( c a t ) ，15m i n 6 0 从文献我们发现，天然产物( 踞一3 羟基2 哌啶酮已有的合成方法是通过不对 称催化氢化反应，或者是外消旋产物经过手性拆分得到单一的对映体，这些方法 在一般实验室中并不容易实现，缺乏一定的通用性。因此发展一条简单廉价的不 对称合成方法是很有必要的。本实验室近年来已经成功地以l 广谷氨酸作为手性 源建立了合成一系列哌啶生物碱的方法。在此基础上，本论文拟以l 谷氨酸为 手性源合成天然产物( 回一3 一羟基2 哌啶酮。 根据逆合成分析，发现可以通过以丫内酯酸为底物经过官能团保护，开环， 官能团转化，去保护得到目标产物。结合本实验室近年来积累的以廉价易得的 l 谷氨酸为手性源的系列哌啶酮的不对称合成经验，设计了以下的路线来合成 3 羟基2 哌啶酮及其衍生物：即以天然的l - 谷氨酸为起始原料，先进行重氮化， 经过两次构型转换得到内酯酸2 3 6 ，2 3 6 先与s o c l 2 反应制得酰氯，再和甲醇 反应得到内酯酸甲酯2 - 3 5 ；内酯酸甲酯经过苄胺开环，羟基保护，b h ，还原酰胺， 1 9 取h 第二章3 羟基。2 哌啶酮及其衍生物的合成 p d c 还原去苄基，分子内环化和去羟基保护等步骤得到目标产物3 羟基2 一哌啶 酮( 图2 6 ) 。 瞄hj 锚陷 h 2 n 1 c o o m e o p g 队钭肜。苌讹j 。娘c o o m ej 。娘湖h 2 3 42 3 52 3 6 图2 6 第三节结果与讨论 按照研究计划天然产物( 沪3 羟基2 哌啶酮的合成步骤如下： 参考本试验室的已有方法，使用n a n 0 2 和h 2 s 0 4 对l 谷氨酸2 3 7 进行重 氮化反应，经过两次构型转换，得到y 一丁内酯酸2 - 3 6 9 1 。内脂酸2 3 6 的酯化先 尝试了在甲醇中d a m p 催化d c c 缩和的方法，产率只在5 0 6 0 之间；后改用 经典的两步反应，即内酯酸先与s o c l 2 反应生成酰氯，再在2 0 0 c 下和m e o h 反 应，产率提高到7 3 ( 2s t e p s ) 。内酯酸酯2 3 5 室温下在c h 2 c 1 2 中与苄胺反应 4 8 小时，以8 5 收率得到开环产物2 3 8 。羟基的保护采用叔丁基二甲基硅醚化， 即在d m f 中，以咪唑做碱，d a m p 催化，与t b s c l 反应3 小时，以9 3 的收 率得到产物2 3 4 ( 图2 7 ) 。 _ n h 2 h o o c c o o h n a n 0 2 ，h 2 s 0 4 1 2 h b n n h 2 ，c h 2 c 1 2 8 5 2 0 。娘c 。h 2 - 3 6 s o c l 2 ，m e o h 7 3 ，2 s t e p s 队钭几1 c 。啪 h 6 h 耵 洲 钓 1 2 9 9 ( 图3 9 ) n 一 1 ) n a b h 4 。c h 3 0 h - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ 2 ) h 2 ，p d c ，c h 3 0 h 3 2 3 图3 9 2 0 0 2 年，b e a k 又报道了n - b o c 哌啶n - ( x 位的不对称去质子化反j 立【1 5 。使用 s b u l i 做碱，以( ) 金雀花碱为手性配体，夺取化合物3 - 2 4c - 2 位上的质子，再 与t m s c l 反应，得到不对称取代产物3 - 3 5 ，但是该反应产率较低，仅为8 ( 图 3 1 0 ) 0 b o c 3 - 2 4 面1 ) s - b u l 而i ( - - ) - s - p a r t e i n eq nt m s + 0 _ _ _ - - - _ _ _ _ _ - _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ - _ - - e t 2 0 ，c c 6 h 1 2 、7 i n 一7 8 0 c ，1 6 h b 。0 c 2 ) t m s c i 3 - 2 5 8 e l = 8 7 ：1 3 日 ( 一) - s p a r c e i n e 图3 1 0 3 - 2 6 4 3 3 - 2 7 9 2 0 0 4 年g a l l a g l l e r 报道了3 羟基哌啶的c - 6 位的烷基化反应 1 6 10 采用刀一b u l i 夺取化合物3 3 0 羟基上的质子，进行现场保护，然后用l n 还原苯硫基形成双 负离子3 3 l ，再与亲电试剂反应，得到产物3 3 2 ，产率3 8 6 0 ，比例t r a n s ：c i s 2 o ：1 3 3 ：1 。( 图3 11 ) 。 2 8 o ， 一l 2 、，厂n v 吨叽，逆弛 眵r 小 + 第三章3 羟基哌啶n - q 碳负离子的形成和反应性研究 c 0 2 m e 3 - 2 8 a c u m e o c 0 2 m e o h c 0 2 m e b 3 - 约 de p h s c 0 2 m e 3 - 3 0 o h c o z m e 3 - 3 13 - 3 2 a ) 5m o p oe t 4 n o t s , c a r b o ne l e c t r o d e s , m e o h , 8 h , r t ，2 3 4f m o r l1 5 3 嘲：b ) p h s h p t s o h , c h 2 c 2 , 2 h , o o c ( 3 ：1r a t i oo f8a n d9 8 0 t o t a ly i e l d ) c ) n - b u l l , t h f , - 7 8 0 c 2m i nt h e nl n1 1mi nt h f 4e q u i v ) , 2m i n ；d ) e l e c t r o p h i l e 图3 11 2 0 0 7 年，c o l d h a m 报道了n - b o c 哌啶- 仅位的不对称去质子化反j 立【17 1 。他 们在b e a k 的工作基础上，把( 一) 金雀花碱用其他的手性配体替代，产率提高到 5 0 ，e r 值从5 2 ：4 8 到9 0 ：1 0 不等( 图3 1 2 ) 。 b 0 ( 3 3 3 3 1 ) s - b u l i c h i r a ll i g a n d - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - e t 2 0 ，7 8 0 c ，6 h 2 ) r m e 2 s i c i y i e l d = 。5 0 b o c 3 - 3 4 4 - “s i r m e 2 图3 1 2 2 9 q s 删e ： b o c 3 - 3 5 第三章3 羟基哌啶n - 碳负离子的形成和反应性研究 第二节研究计划 很多天然产物或者具有生理活性的化合物都具有( 3 耻2 一取代一3 羟基哌啶 的结构单元，因此在手性的3 羟基哌啶的c - 2 位立体选择性地引入新的碳碳键是 许多天然产物的合成关键。本实验室一直致力于吡咯烷和哌啶类生理活性化合物 和天然产物的不对称合成研究，发展了一些越位碳负离子的方法【1 3 】。在此工作 的基础上，本论文研究的重点是通过吨位碳负离子建立合成( 黔一2 一取代一3 羟 基哌啶的方法。根据文献报道【l5 1 ，不能从n - b o c 3 羟基哌啶通过去质子化的方 法直接得到c - 2 位的碳负离子，所以本论文拟选择以苯硫醚为底物，通过萘锂 还原锂化的方法，以苯硫醚3 - 3 8 作为( 固3 羟基哌啶_ q 位的碳负离子3 3 9 的合 成等效体。论文第二章以l - 谷氨酸为起点，合成了( 两一3 一羟基一2 一哌啶酮，为苯 基硫醚3 3 8 的合成奠定了基础( 图3 1 3 ) 。 q 三h 一聪h q 三三 p o 、o e 3 - 3 6 3 - 3 73 3 83 - 3 9 图3 1 3 为了研究合成子3 3 9 ，我们考虑在上引入叔丁氧羰基( b o o ) 作为偶极稳 定基，先用正丁基锂使化合物3 - 4 0 羟基去质子，进行现场保护；再用萘锂引发 哌啶c - 2 位碳硫键断裂，形成双负离子3 - 4 2 ，后者继而与卤代烃、醛、酮等亲 电试剂反映，可合成一系列2 取代3 羟基哌啶衍生物3 4 3 ( 图3 1 4 ) 。 n j 洲 i n 。o ln,thfnb u l i i l n j - s p hi 而v 人s p h _ 磊 图3 1 4 o 、o o 三h - - - - - - - - - 第三章3 羟基哌啶n - o 碳负离子的形成和反应性研究 第三节结果与讨论 1 手性哌啶氮0 【位碳负离子合成子等效体的制备 ( 固3 羟基- 2 哌啶酮合成苯硫醚化合物的路线如图3 1 5 所示。 瞄8 5 ( 丽b o c ) 2 0 , e t 3 n 。2 i 侣s 詈 3 么 8 黝 慧 8 4 聪ih n a b h 4 , m e o h 聪：一p h 吼s h , p p t s h b o c b o c b o c 3 _ 4 6 1 啷 9 8 9 6 3 - 4 0 3 4 4 在2 5 当量三乙胺与催化量的d m a p 作用下与2 2 当量( b o o ) 2 0 反应9 6 小时，原料基本反应完全得到化合物3 4 5 ，产率8 5 。 化合物3 _ 4 5 羟基硅醚的去保护尝试了多种方法，先用对甲苯磺酸在c h 2 c 1 2 中和底物反应，经过t l c 的对比发现得到的产物是去保护的产物。于是采用 在t h f 中用1 5 当量的t b a f 与底物反应，得到3 - 4 6 ，产率8 4 选择性还原酰亚胺3 - 4 6 是在甲醇中，2 0o c 下与3 当量的n a b h 4 反应1 5 分 钟，可近似定量地得到氮杂半缩醛3 - 4 7 ，3 - 4 7 为两个差向异构体的混合物。 在合成3 - 4 0 过程中，先采用了3 - 4 7 在p t s o h 催化下和p h s h 反应，产率 只有3 5 。改用p p t s 做催化剂，和p h s h 反应1 2 小时，以9 8 的产率得到产 物3 - 4 0 ， 3 - 4 0 也是一对差向异构体。该反应可能先形成酰亚胺豁中间体，通过酰亚胺 豁中间体发生苯硫基取代3 - 4 7 的2 位羟基的反应( 图3 1 6 ) 。 p h s h t s o h c h 2 c 1 2 ，r t 图3 1 6 三q 三 p 洲、 厂 、k _ l h h o o 3 k 第三章3 羟基哌啶n - a 碳负离了的形成和反应性研究 2 手性3 羟基哌啶氮仅位碳负离子的形成及反应研究 得到关键的化合物3 - 4 0 后，先用1 0 摩尔当量的正丁基锂使3 位羟基去质 子化，再在4 摩尔当量的萘锂( l n ) 作用下脱去苯硫基形成双负离子3 - 4 2 。双负 离子用甲醇质子化后即得还原产物3 - 4 8 ，产率7 3 。用氘代甲醇( c h 3 0 d ) 替 代甲醇作了相同的实验，得到氘代产物3 - 4 8 a ，产率7 0 。通过核磁共振氢谱分 析化合物4 8 的h 2 在化学位移3 0 7 处有2 个h ，而氘代的化合物3 - 4 8 a 在该位 移处只有1 个h ，可以确定碳负离子形成( 图3 1 7 ) 。 q 三焉 等7 8 。c i b o c 孓4 2 m e o h 、o h b o c 3 - 4 8 n 、洲 n d b o c 3 - 4 8 a 图3 1 7 最初反应以丙酮为亲电试剂。化合物3 - 4 0 先与1 0 摩尔的正丁基锂反应去质 子化，继而与2 摩尔的萘锂反应还原苯硫基，产生碳负离子，然后与3 摩尔亲 电试剂丙酮反应得到6 0 的n - c x 位羟烷基化产物3 - 4 9 a 和1 0 的还原产物 3 - 4 8 ( 图3 1 8 ) 。 a 洲 、n 。s p h b o c 3 - 4 0 o + 人 、o h b o co h 吉o c 3 - 4 9 a ( 6 0 )3 舶( 10 ) 然后以碘甲烷为亲电试剂与化合物3 - 4 0 反应，薄层层析( t l c ) 显示产物为 两个点，经过分离过后的核磁共振分析，发现这两个点互为差向异构体，比例为 1 0 6 ：1 ( 图3 1 9 ) 。 3 2 o s c z k 洲 等 型一 图 u f竺w 第三章3 一羟基哌啶n - q 碳负离子的形成和反应性研究 q 吼。 n - b u l i ，l n t h f ，- 7 8 0 c 联h + h 吉0 c 吉o c 3 _ 4 9 c ( 4 9 ) 3 - 4 8 ( 2 2 ) 图3 1 9 以烯丙基溴为亲电试剂的反应，也得到两个产物，核磁共振分析确定比例为 1 ：1 0 3 。( 图3 2 0 ) q 三+ 夕卧 n - b u l i ，l n t h f 。7 8 0 c 图3 2 0 3 - 4 9 h 3 5 + n 、洲 、n b o c 3 - 4 8 3 7 a ) 最佳反应条件的探索 用1 当量正丁基锂使3 位羟基去质子化，萘锂的摩尔数采用了2 当量，发 现常有原料剩余。反应时间的延长对此也没有影响。后来参考文献【1 做法，把 萘锂的摩尔数增加为4 当量，底物基本反应完全。亲电试剂的用量也会影响反 应结果，因为在体系中存在两个竞争反应。一个是期望的萘锂引发的底物与亲 电试剂的( 羟) 烷基化反应，另一个是亲电试剂在过量萘锂作用下的还原反应。 如果萘一锂的用量少，回收的原料也会增多。因此总结实验经验，萘一锂的摩尔数 增至4 摩尔。反应体系的温度一般保持在7 8o c ，低温可以减少一些副反应的发 生。 另外，还尝试了添加鳌合剂h m p a ，想通锂离子的鳌合增强碳负离子的亲 核性。最先尝试了底物和2 0 当量的h m p a 混合，在7 8o c 下依次滴加正丁基锂， 萘锂，再加入亲电试剂。结果发现在此条件下回收大量原料。于是改变加入顺 序，先加入正丁基锂和萘锂，再加入h m p a ，亲电试剂，发现产率也没有得到 明显提高。 综上所述，确定了3 羟基哌啶氮o c 位碳负离子的形成与亲电试剂的反应最佳 条件为： 第三章3 羟基哌啶n - q 碳负离子的形成和反应性研究 l 摩尔的底物溶于四氢呋喃中( 底物浓度0 1 m ) ，在7 8o c 下先用1 0 摩 尔正丁基锂去质子化( 反应5 分钟) 后，在加入新制的4 摩尔的萘锂( 浓度i o m ) 5 分钟后加入5 摩尔的亲电试剂与醛酮的反应一般在1 2 小时，与卤代烃反应 8 1 0 小时 b ) 碳负离子与亲电试剂的反应研究 采用相同的反应条件，尝试了不同的亲电试剂的反应性( 图3 2 l ，表3 1 ) 。 和丙酮比较，阴离子3 - 4 2 和其他的酮及脂肪醛发生的反应，产率都较低，还原 产物都较多，这也许说明阴离子3 4 2 更倾向于夺取醛和大位阻酮的o f , 一h 而发生 质子化。阴离子3 - 4 2 与芳香醛的反应，产率在7 0 9 6 左右，这可能是因为芳香醛 没有酸性的o t h 存在，因此产率也相应的高一些。阴离子3 - 4 2 和烷基化试剂碘 甲烷、烯丙基溴的反应产率不高，还原产物较多。 n j 洲 、n 7 、s p h b o c n b u l i t h f 。- 7 8 0 cq 三詈 3 - 4 13 - 4 2 、o h + l n j b o c 湖 图3 2 1 e l e c t r o p h i l e c ) 反应的立体化学 在研究手性哌啶氮0 【位的碳负离子的形成及与亲电试剂的反应过程中，反应 的立体化学是关键。这包括两方面的内容：一是碳负离子形成的区域选择性， 必须确定碳负离子形成的位置是否在3 羟基哌啶的c - 2 位。二是碳负离子与亲电 试剂醛、酮的羟烷基化及与卤代烃的烷基化反应的立体选择性，即新生成的碳 碳键的立体结构是否唯一，以及与c - 3 位的手性中心的立体关系。 o 、k l 饼 日 k | | 第三章3 羟基哌啶n - q 碳负离子的形成和反应性研究 表3 1 负离子4 7 与亲电试剂反应结果