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四川大学博士学位论文 1 螺环 4 ，4 壬烷骨架含氮配体的设计合成及其在 催化反应中的应用 无机化学专业 研究生：姜曼指导教师：周向葛教授 摘要：本文研究螺环骨架化合物在催化有机反应中的应用，包括两部分内容， 首先是以只含一个中心手性的苯并螺环骨架化合物：( s ) 1 1 螺二茚一7 ，7 二胺为起始物制备了两种脯氨酰胺4 ( s ，s ) 一1 ，1 一螺二茚一7 一( 吡咯一2 一羧酸酰 胺) 一77 一胺，和5 ( s ，s ，s ) 一1 ，l 一螺二茚一7 ，7 一双0 比咯一2 一羧酸酰胺) ，做为 有机催化剂用于不对称a l d o l 反应。以对硝基苯甲醛和丙酮的不对称a l d o l 反 应为模板反应，从溶剂、温度、时间、催化剂用量等几种主要反应条件对比考 察了两种催化剂的催化效率和光学选择性。实验证明：溶剂的参与使反应的收 率和光学选择性都受到影响尤其对于后者。其它条件不变的情况下，没有其它 有机溶剂参与时，反应的光学选择性可达到3 3 c e ，而当加入其它有机溶剂( 包 括极性或非极性溶剂) 时，反应的光学选择性显著降低，只有7 1 4 e e ；降低 温度在一定程度上可以提高反应的光学选择性，当温度从2 5 ，0 ，1 5 ，降到 2 5 时e e 值由3 3 ，3 8 ，4 5 升到5 2 ；催化剂用量的减少，从2 0 降到1 并不会明显降低产物的e e 值，这在一定程度上表明我们的催化剂活性比较高。 随后，我们选择了最佳的反应条件：2 5 。l 催化剂用量，用于底物醛的扩展 研究，得到了中等的e e ( 7 6 ) 值和高收率( 9 2 ) 。总之，我们将刚性螺环骨 架引入脯胺酸结构制备的两种脯氨酰胺化合物对于催化不对称a l d o l 反应有较 高的活性和中等的光学选择性，但是我们的工作是对于催化剂结构的设计的 种新的探索。 本部分的另一主要内容是：设计合成手性螺 4 ，4 】壬烷骨架的含氮配体及其 四川大学博士学位论文 配合物催化反应。以螺 4 ，4 壬烷一l ，6 一二酮为母体，这是一种具有0 对称性的 化合物。首先，我们进行了非手性含氮配体的合成研究，合成了螺 4 ，4 壬烷一1 ， 6 一二酮后，通过与盐酸羟胺反应得到螺二肟、再用r a n e y - n i 催化氢化的方法得 到螺 4 ，4 壬烷一l ，6 一二胺。由此螺环二胺与3 ，5 一二氯水杨醛反应得n s a l e n 配 体。进而，我们研究以手性螺 4 ，4 壬烷为母体的含氮配体的研究：在文献报道 的基础上，选择化学拆分的方法，以5 取代的氨基草酰肼：5 一( a 一苯基乙基) 氨基草酰肼为拆分剂，得到光学纯的( s ) - 螺 4 ，4 壬烷一1 ，6 一二酮。将其做为母 体进行手性含氮配体的设计、合成研究。与盐酸羟胺反应得到光学纯的螺环双 肟；与胺反应制备酮亚胺；经过大量的实验研究后，发现在i ：的催化下，与芳 香族胺在c h 2 c 1 2 中回流脱水可制得芳香族酮亚胺；在t i c l 4 催化下，与脂肪族胺 类化合物在乙醚和正己烷混合溶剂中室温反应数小时可制得脂肪族酮亚胺。合 成出了8 种包括芳香族和脂肪族的两类新型螺环酮亚胺化合物，并将其中的几 种：( s ) 螺 4 ，4 壬烷1 ，6 双肟、( s ) 一螺 4 ，4 壬烷1 一肟6 苯基亚胺、( s ) 螺 4 ，4 壬烷1 ，6 双( p 一硝基苯基) 亚胺三种配体与氯化亚铜用于原位催化烯烃 不对称环丙烷化反应的研究。 关键词：螺环骨架配体，手性酮亚胺、合成，有机催化剂，不对称a l d 0 1 ) 反 应，有机金属催化，不对称环丙烷化 四川大学博士学位论文 1 d e s i g na n ds y n t h e s i s o fn e ws p i r o 4 ，4 n o n a n e b a c k b o n e l i g a n d sc o n t a i n i n gn i t r o g e na p p l i e d f o r c a t a l y t i cr e a c t i o n ，t m a j o ri ni n o r g a n i cc h e m i s t r y s t u d e n t ：j i a n gm a n s u p e r v i s o r ：z h o ux i a n g g e a b s t r a c t ：h e r e i n ，w ep r e s e n tt h ec o m p o u n d sc o n t a i n i n gs p i r os k e l e t o nu s e df o r a s y m m e t r i cc a t a l y s i s ，a n dt w op a r t so f w o r kw e r ei n c l u d e d i nt h ef i r s ts e c t i o no ft h i sp a r t ，w ei n t r o d u c e ds p i r os k e l e t o nc o m p o u n d ：( s ) 一1 ，l 一s p i r o d i i n d a n e - 7 ，7 d i a m i n ei n t ol p r o l i n et og e tt w od e r i v a t i v e s ：( s ，s ，s ) - 1 ，1 - s p i r o d i i n d a n e - 7 - a m i n e - 7 q y r r o l i d i n e - 2 一e a r b o x y l i c ) a m i d e ( 4 ) a n d 回一1 ， l7 s p i r o d i i n d a n e - 7 ，7 一b i s ( p y r r o l i d i n e - 2 - c a r b o x y l i ca c i da m i d e ) ( 5 ) n et w o n e wo r g a n o c a t a l y s t sw e r eu s e df o rc a t a l y z i n ga s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o n w et a k et h e r e a c t i o no fp n i t r o b e n z a l d e h y d ea n da c e t o n ea sm o d e lr e a c t i o n t oi n s p e c tt h e i n f l u e n c eo fr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，s u c ha s s o l v e n t , t e m p e r a t u r e ，a m o u n to fc a t a l y s t l o a d i n go nt h ec a t a l y t i ca c t i v i t ya n do p t i c a l l ys e l e c t i v i t yo ft h et w oc a t a l y s t s i t p r o v e dt h a ts o l v e n t sw e r en o tg o o df o rc a t a l y t i ca c t i v i t ya n do p t i c a ls e l e c t i v i t y e s p e c i a l l yf o rt h el a t t e r i nf a c t , 3 3 c cw a so b t a i n e dw i t h o u ts o l v e n t , w h i l eo n l y7 1 4 e aw e r ef o u n dw i t he i t h e rp o l a ro ra p o l o rs o l v e n t a st ot h ee f f e c to fr e a e t i o n t e m p e r a t u r e al a w e rt e m p e r a t u r es e e m e dt 0b e n e f i tt h er e s u l t si nac e r t a i ne x t e n t , f o r e x a m p l e ，c n a t i o s e l e c t i v i t i c si n c r e a s e df r o m3 3 ，3 8 ，4 5 t o5 2 w h e n 血e r e a c t i o nt e m p e r a t u r ed e c r e a s e df r o m2 5 ，0 ，- 1 5t o 一2 5 c ，r e s p e c t i v e l y w h i l e ，u n d e r t h es a m er e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，s i m i l a rr e s u l t sw e r ef o u n dw h e nt h ec a t a l y s tl o a d i n g s w e r ed e c r e a s e df r o m2 0 ，1 0 ，5 ，2 t 01 i ti n d i c a t e dt h eh i g hc a t a l y t i c a c t i v i t yo f t h e s et w on e wc a t a l y s t s a s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o n sw i t ho t h e ra l d e h y d e s w e r ec a r r i e do u tu n d e rt h eo p t i m i z e dr e a c t i o nc o n d i t i o n s ：一2 5 1 c a t a l y s tl o a d i n g 四川大学博士学位论文 i nm o d e r a t ee n a t i o s e l e c t i v i t y ( 7 6 e e ) a n dh i 曲y i e l d ( 9 2 ) i nc o n c l u s i o n , r i g i d s p i r o b a c k b o n ew a si n t r o d u c e dt oi - p r o l i n et oo b t a i nt w oo r g n o c a t a l y s t sa n dh i g h c a t a l y t i ca c t i v i t yw h i l em o d e r a t ee n a t i o s e l e e t i v i t yw e r eo b t a i n e di nt h ec a t a l y t i c a s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o n i ti sa l li n t e r e s t i n ge x p l o r a t i o ni nd e s i g n i n gn e ws t r u c t u r e o f o r g a n o c a t a l y s t s i nt h es e c o n ds e c t i o n , w ef o c u s e do nd e s i g na n ds y n t h e s i so fe h i r a ls p i r o 4 , 4 】 n o n a n eb a c k b o n el i g a n d sc o n t a i n i n gn i t r o g e nf o ra s y m m e t r i cc a t a l y s i s f i r s t l y , s p i r o 4 ，4 n o n a n e 一1 , 6 - d i o n e ，o n ec h i r a lc e n t e ri n c l u d e dc o m p o u n dw a ss y n t h e s i z e d 越t h em o t h e rl i g a n d i nt h ef i r s ts t e p s p i r os k e l e t o ni n c h i r a ll i g a n dc o n t a i n i n g n i t r o g e nw a ss y n t h e s i z e d ：t h r o u g ht h er e a c t i o no f s p i r o 4 ，4 n o n a n e - 1 ，6 一d i o n e 、) l r i m h y d r o x y l a m i n eh y d r o c h l o r i d e ，s p i r o 4 ，4 n o n a n e - 1 ，6 一d i o x i m ew a so b t a i n e d , f o l l o w e du pw i t hh y d r o g e n a t i o nc a t a l y z e db yr a n e y - n i ，s p i r o 4 ，4 n o n a n e - 1 ，6 - d i a m i n ew a so b t a i n e d s a l e nl i g a n dw a sp r e p a r e db yr e a c t i o no ft h es p i r o d i a m i n e w i t h3 5 d i c h l o r o s a l i c y l a l h e d y a ea n ds i n g l ec r y s t s lo ft h el i g a n dw a so b t a i n e d t h e n ，w ec o n t i n u e dt of o c u so nc h i r a ls p i r o 4 ，4 n o n a n es k e l e t o nl i g a n d sc o n t a i n i n g n i t r o g e n ：r e f e t i n gt ot h el i t e r a t u r e s ，5 - ( a b e n z y l e t h y l ) a r n i n o x a l y l h y d r a z i n ew a su s e d a sr e s o l u t i o nr e a g e n ta n dc h i r a l s p i r o 4 ，4 n o n e n e l ，6 一d i o n ew a so b t a i n e d 蠲 o p t i c a l l yp u r i t y t a k e nt h ec h i r a ld i o n ea st h es t r a t i n gm a t e r i a l ，o p t i c a l l yp u r es p i r o 4 4 n o n a n e 一1 ，6 一d i o x i m ew a sp r e p a r e da sc h i r a li m i n el i g a n d t h e n , w ef o u n dt h a ti n t h ep r e s e n c eo ft h ec a t a l y t i ca m o u n to fi o d i n e , a r o m a t i ca m i n ea n dt h es p i r o d i o n e c a l ld e h y d r a t et og i v ek e t i m i n e p r o d u aw h e nr e f l u x i n gi nm e t h y l e n ed i c h l o r i d e ，a n d a l i p h a t i ck e t i m i n ee a r lb eo b t a i n e db yt h er e a c t i o no ft h es p i r o d i o n ea n da l i p h a t i c a m i n ei nt h em i x t u r es o l v e n to fe t h e ra n dh e x a n ei nt h ep r e s e n c eo fc a t a l y t i ct i c h 1 1 1t o t e d l y , e j g h tk e t i m i n ew e r es y n t h e s i z e d a n dt h r e eo f t h e mw e r es e l e c t e dt ou s ea s c h i r a ll i g a n d st oc a t a l y z ea s y m m e t r i cc y c l o p r o p a n a t i o no f a l k e n ew i t l lc u c ii n s i t u k e yw o r d s ：s p i r o b a c k b o n el i g a n d d 血面k e t i m i n e s y n t h e s i so r g a n o c a t a l y s t a s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o na s y m m e t r i cc y c l o p r o p a n a t i o nr e a c t i o n 1 v 四川大学博士学位论文 声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及 取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人己经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得四 川大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的 同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢 意。 本学位论文成果是本人在四川大学读书期间在导师指导下取得的， 论文成果归四川大学所有，特此声明。 0 4 学罐乏厩同韵豸 2 0 0 7 年5 月 四川大学博士学位论文 第一章文献综述 1 1 螺环骨架化合物的研究进展 螺环结构存在于很多天然产物中，并表现出重要的生物活性，如：酰胺结 构、羟基吲哚结构都是天然产物中的组成部分： h s p i r o t r y p r o s t a f i na 因此很多研究小组模拟天然产物设计合成结构相对简单而具有生物活性的螺环 化合物。 l 2 】 r 还有结构更加简单的如下螺环化合物却是具有抗爱滋病毒药物的活性构成部 分。1 3 矶h驳 四川大学博士学位论文 模拟m k 0 6 7 7 ( 一种促分泌生长激素) 的结构特征，c q h a n g 4 1 研究合成关键 活性结构： i - - 产n h 2 扩 m k - 0 6 7 7 用于医药研究的螺环结构化合物还有：1 5 】 c 0 2 h o u 2 n h 娣。 r 它可做为一种中枢神经系统的信息传递素，而得到研究者的重视。其它报道的 研究具有生物活性的螺环结构的还有：【6 】 2 四川大学博士学位论文 氧杂螺环化合物：【刀 o o 以及如下模仿天然生物活性化合物中的活性结构组分合成的氧杂螺环化合物： 【8 】 s p o n g i s t a f i n s - c y t o t o x i ct ov a r i o u st u m o rl i n e s - i n h i b i tm i c r om i c r o b j b u l ea s s e m b l y i n h i b i tm i c r o 加b u l ea s s e m b l y 四川大学博士学位论文 这种结构除了本身具有生物活性以外还可以用于将几种不同的蛋白质结构联接 起来。 功能类材料中也不乏螺环结构化合物。如下这种含有兀电子体系的螺环化 合物被广泛用于研究两个兀电子体系发色团之间的非键共轭性。【9 】 o o 含螺环芴基的多( 芳基乙烯基) 共聚物是一种具有发光性能的功能材料：【m 】 一 这种螺环化合物骨架也引起了不对称催化研究者的兴趣，他们在这种骨架上弓 入可用于配位的基团，如：羟基，以期在不对称催化领域发展出一类新的配体 4 8 】 h 器h 如下这种通过简单反应即可实现的氧杂螺环化合物却是一种安全的食用香料 【l l 】 4 四川大学博士学位论文 o h + ( o h d - t s o h c 姻 图1 ，1 1 合成螺 环己烷一1 ，27 一( 1 3 一二氧一57 一烯) 近年来制各具有三维孔状结构的有机材料和有机金属晶体材料的研究工作 越来越深入。如下所示的含氮的螺环化合物就是其中的一种，由这种化合物制 备的纳米孔的材料有多种用途，包括利用自身的孔状特征结构在有机金属催化 领域中发挥作用。【坨1 由于螺环化合物的特殊性能得到越来越多的重视，研究者们在螺环化合物 的合成方面做了大量的研究，h s u e m u n e ( 1 3 】在手性金属铑配合物催化下一步反 应立体选择和光学选择性的合成4 ，9 - 二甲基螺 4 ，4 】壬烷一2 ，7 一二酮： 图1 1 2 合成4 ，9 - 二甲基螺 4 ，4 壬烷一2 7 - 二酮 j m v e r n o n ( 1 4 - j 5 利用分子内的环状 l 酰基亚胺离子中间体中烯基亲核进攻亚 四川大学博士学位论文 胺离子的碳原子来关环合成螺环内酰胺结构的化合物： ，永( c h 2 ) 2 p h 一瓣“一蛹 图1 1 3a l c l ，作用下关环形成螺环内酰胺化合物 c k u r o d a 1 q 发现了一种新的2 ( 三甲基硅基甲基) 戊二烯酮的离子诱导关环反 应合成了烯酮类螺环化合物： 舒：a 一 睁卜乎 图1 1 4f e c l3 作用下的诱导关环合成螺环烯酮化合物 l a p a q u e 17 】受到新近发现的海洋生物碱( p i n n a i ca c i da n dh a l i c h l o r i n e ) 的结 构的启发由螺 4 ，4 壬烷一1 ，6 一二酮单肟经过b a c k m a n n 重排反应制得了光学活 性的复杂结构的6 一氮杂螺 4 ，5 癸烷： 6 四川i 大学博士学位论文 h o h 讲”飞卧n e ，p p a 1 2 0 2 h h o 、 螺环化合物在不对称催化领域已经得到深入的认识，成为该领域的研究热 点之二_ 。近来有大量的文献报道由果糖衍生的螺环化合物1 用于催化不对称环 氧化反应；手性螺环胺盐2 用于相转移催化。【1 8 1 2 催化抗体由于其高度专一性地催化各种新类型地反应而受到关注，d e h a n s c n 1 9 1 模拟肽键氢解地过渡态和扭曲的基态肽合成了t - t r a n s 一氨基6 t r a n s 羟基螺 4 4 壬烷一卜羧酸： 7 四川大学博士学位论文 o 也n 皓n = ：) p 0 h i | o t o r t i o n a l l y - d i s t o r t e d g l y c y l - p r o l i n e h 2 n - 9 n 、。h o s p i r oa n a b a 嬲写烯：跏鲥 h s a s a i 2 0 - 2 2 设计合成了一类手性螺环骨架的双嗯唑啉配体成功的用于各种形 成c c 键的不对称催化反应。 rr r 【5 - 5 】s p r l x s s d i r ob i s o x a z o l i n e 越来越多从事不对称催化的研究者都发现了对称性因素对于设计手性助剂 的重要性。【2 3 】手性助剂中的另对称轴可以大大减少相互竞争的非对映异构体过 渡态而达到更好的不对称诱导效果。早期经典的对称手性助剂主要有三种： 最早的是1 9 7 2 年k a g a n 的双氧膦手性助剂，这不仅是对称手性助剂第一次 出现而且代表了当时最高的光学选择性( 9 5 ：5 ) p h 、= 。， n h c o m e c o o h r u ( 1 ) 瞿，n h c o m e 叫一h c 0 0 h - 7 0 o p 螽 四川i 大学博士学位论文 第二种是j o h n s o n 将巴对称的二醇衍生成缩酮诱导的关环反应： s n c l 4 h o 9 二h 卜， 8 4 d e 第三种是j k w h i t e s e l l 将2 ，5 二甲基吡咯引入底物控制的不对称烷基化： 9 0 | 1 0 ( 8 0 e e 】 螺环化合物早在2 0 世纪7 0 8 0 年代初就得到化学工作者的关注【2 2 2 4 3 2 1 ，特 别是d j c r a m l 2 牝6 1 合成了各种螺【4 ，4 】壬烷( 烯) 骨架化合物，并且得到了光 学纯的化合物通过各种实验确定其绝对构型。k j s h i n g u 2 7 ，2 9 。3 1 1 研究小组对这 类化合物的性质进行了深入细致的研究，【m ，2 4 - 3 2 包括：两个螺环平面各自的构 象介于信封构象和椅式构象之间，比较接近椅式；它们相互接近垂直，不易扭 转，是一种刚性结构；如果引入对称因素，就产生特殊的光学活性；共轭效应 以及元二色性。 9 0 年代后国内外多个研究小组进行这类化合物用于不对称催化的研究。a k u m a r 【3 3 l 于1 9 9 2 年首次合成光学纯的c i s ，c i s ( + ) 和c i s ，c i s ( ) 螺：4 ，4 壬烷1 6 二醇并用于催化苯基烷基酮的氢化反应得到8 5 9 0 9 吼 。0 吼+ 。p一 屈6 尘 0 0 四川大学博士学位论文 r 留h + 8 5 - 9 0 e e 批1 只 g ：一 譬：) i 图1 15 光学纯的螺二醇做为手性助剂用于催化苯基烷基酮的不对称氢化反应 这是一种包含3 个手性中心的较为复杂的手性助剂因此得到光学纯的该化合物 也是研究的课题，b a k e a y 【1 1 7 , 圳和研究小组采用叔丁基二异丁基氢化铝锂为 还原剂，四氢呋喃为溶剂，在7 8 下对消旋体螺 4 ，4 壬烷一1 ，6 一二酮进行非 对映选择性还原得到d s ，c i s 二二醇，再用樟脑进行拆分得到光学纯的c i s ，c i s 一 二醇。 h r a c e m l c 呈! ：竺! ! ! p - t s o h b e n z e n e h 擀攀 h( + 卜1 s ，5 s ，6 s r5 r6 r ( ) - 1 ， ， _ 卜。， ， 图1 1 6r - ( + ) 一樟脑拆分消旋体c is c i s - - 螺二醇 0 1j q 七 旷卜卧 铲日 一、工 四川大学博士学位论文 采用螺环二酮为起始物得到手性二醇是绝大多数文献报道所采用的方法。因此 关于光学选择性的还原酮的文献报道也引起我们的关注。还原试剂包括铝或硼 烷与各种手性二醇或氨基醇的混合试剂，都有一定的效果而以e j c o r e y ”3 6 首次发现的手性嗯唑硼烷硼烷还原的方法具有代表性，后面发展为c b s 还原 剂，得到多个研究小组的补充改进。【3 “8 】这种不对称还原的一般过程为：氨基 醇1 和两当量的硼烷3 5 下在t h f 溶液中快速反应得到两当量的氢气和嗯唑 硼烷2 ，催化量的2 与b h 3 t h f 的混合物在室温条件下即可快速、光学选择性 的把酮还原为醇。 h 2 。州，一瞄h p h 卧竺 h 3 b h t ( ? ho m - _ 叫- - b ：h i lh z o l + hp h 阱p h 上敝a - b h 3 b ，h i 五 磺1 1 ： h b 。、b h 几叫 图1 ，1 7 手性嘿唑硼烷一硼烷非对映选择性还原酮到醇的过程 卧芦。 毒 i圭矿 卧一力、曼 m 瘴 卧f 力 h山。 四j i l 大学博士学位论文 这种非对映选择性还原的方法也被有效地用于合成手性的螺 4 ，4 壬烷一1 ，6 - 二 醇m3 8 】： + b h 3 t h f ( 0 1 e q ) n - b u t h f 2 ) c h 3 0 h手憋 h o 6 - h y d m x y s p i r o - l - o n e 1 o h 醢t r a n s - s p i r o d i o l t r a n s , t r a n s - s p i r o d i o l 2 3 。： - ：匣1 1 8 手性嚼唑硼烷一硼烷非对映选择性还原螺二酮 这种方法与b a k e a y 小组的结果不同，该方法利于t r a n s ，t r a n s 一二醇的生成。 当b h 3 与二酮的摩尔比为1 2 ：1 ，- 4 0 c 条件下反应，3 的化学收率达到5 0 0 ， 光学收率 9 9 e e 这种结果可用e j c o r e y 的反应机理来解释： c i s - b o r o n a t e 小、h t r a n s b o r o n a t e 如上图所示，由于c i s 烷基硼烷阻碍了第二个羰基与嗯唑硼烷的配位，因此不 匆。 四川i 大学博士学位论文 会产生e i s e i s - 二醇；与之相对应的t r a n s 一硼烷酯中间体的情况是：与嚼唑硼烷 相联的t r a n s 硼烷酯与烷基硼烷在背面配位，光学选择性的形成了t r a n s ，t r a n s 二醇。 在国内，蒋耀忠先生的研究小组在手性螺 4 ，4 壬烷一1 ，6 一二醇的手性合成 及其在不对称合成上的应用做了大量细致深入的研究。i 舡删 2 ( c i s , c i s ) 3 ( c i s , l r a n s ) 4 ( t r a n s , l r a n s ) 图1 ，1 9 螺 4 ，4 壬烷一1 ，6 一二酮还原得到三种非对映异构体 他们首先发现了采用手性联二萘酚包结法拆分得到手性螺 4 ，4 壬烷一1 ，6 一二 酮。【4 0 】同时深入细致的研究了催化的和化学计量的方法还原二酮制得手性螺 4 ，4 壬烷- 1 。6 一二醇。考察了试剂和反应条件对不对称氢化反应结果的影响并 通过x r a y 衍射确定了t r a i l s ，g a l l s 螺 4 ，4 壬烷一l ，6 - 二醇的结构。m 3 1 实验证 明氢化还原试剂和溶剂对反应的速率和选择性影响大而温度对其的影响相对较 小。多相体系还原考察了：在催化剂 r u ( s - b 1 n a p ) c 1 2 1 2 ( n e t 3 ) 】作用下， 乙醇做溶剂可高选择性的得到c i s t r a n s 一二醇( 9 7 e e ) 但是有6 2 分解成开环 产物。 c a t r o h 用r a n e y n i 做催化剂在乙醇溶液中进行氢化得到2 ：3 ：4 为2 4 ：5 1 ：2 1 ；在p b - c 做催化剂，乙酸作溶剂的条件下反应得到2 ：3 ：4 为2 4 ：7 6 ：0 。均相体系中还原， 采用硼烷做还原试剂，在t h f 中得到2 ：3 ：4 为1 6 ：8 2 ：2 ；l i a j h 4 还原得到3 的 产率为7 1 8 1 ；叔丁基二异丁基氢化铝还原完全得到c i s ，c i s 一二醇。以合成的 秽洲辎h 辎h 一 酌 四川大学博士学位论文 手性二醇为母体衍生出一系列的手性氧膦配体用于不对称催化反应： s - s p i r o o p 用于潜手性烯胺的催化氢化的到9 7 9 e c 。 4 4 】螺环骨架具有足够的刚性因而即 使接上比较容易扭转的氧膦衍生所得的配体仍然得到很好的对映选择性。 1 4 附h ，尺u 钟裂 四川大学博士学位论文 在手性螺环二醇上接上刚性较强联苯基、联萘基所得的配体用于烯烃的氢甲酰 化反应。【4 5 删 以上均是该螺环骨架的膦配体或氧膦配体，也有很少量的含氮配体被合成 出来，如：p s , 4 7 分别用于烯烃的不对称氢化( 7 8 9 8 e e ) 4 7 1 和1 ，3 - 二苯基烯丙基乙酸酯与丙 二酸二甲酯的烷基化反应，并且都得到了较好的对映选择性( 8 1 9 1 e e ) 。 值得注意的是，以螺 4 。4 壬烷为骨架的配体在许多中不对称催化反应中都 得到了不错的不对称诱导效果，但是所报道的这类骨架配体主要是氧膦配体， 含氮配体却很少被研究，这正是我们之所以选择研究螺 4 ，4 壬烷骨架含氮配体 的意义。 近年来，南开大学元素有机国家重点实验室的周其林先生的研究小组发现 了一种新的螺环骨架结构：1 17 螺二茚手性骨架， o p t i c a l1 ，1 一s p i r o d i i n d a n e 以此为手性源发展出了一系列的手性配体并成功的运用于各类不对称催化反 应。这些配体主要分为五类，包括单齿亚膦酰胺配体、单膦配体、双膦配体、 螺环双恶唑林配体、螺环双芴骨架配体。催化的反应有各种生成c c 键的反应、 四川大学博士学位论文 氢化反应。 4 9 , - 6 7 单齿亚膦酰胺配体的骨架结构如下【4 皿5 7 ： 这种配体与过渡金属铜配位，用于e t 2 z n 对烯酮的加成反应，对烯酮的加成的 对映选择性可达到9 8 ，1 5 0 用于r 2 z n 对烯烃的不对称烷基化得到9 9 1 值，【配佣于氧桥双环烯烃的不对称开环反应达到9 9 ：1 异构比和8 8 e e ； 5 5 1 与 金属铑配位，用于a 芳基乙基胺的氢化、脱氢氨基酸的不对称氢化得到 9 9 e e ：5 3 】与钉配位用于取代烯烃的不对称氢化得到手性氨基酸和乙酰胺的c c 值达到9 8 2 ； s h 与钯配位用于催化苯乙烯的不对称氢化得到9 9 1 e e ；【5 4 】与 镍配位催化烷基乙烯基的不对称氢化得到季碳立体中心得到9 9 e e ，垆6 j 用于 双烯与醛的还原偶合得到手性双烯丙醇得到9 6 。【5 刀 单齿膦配体的结构如下： x p p h 这类配体与铑、钯等金属配位用于a 、1 3 - 脱氢氨基酸的不对称氢化，芳基硼酸 与醛的不对称加成、烯丙醇对醛的不对称烯丙基化等反应都得多j 8 0 e e 。 4 8 铷】 6 四川大学博士学位论文 双膦配体的结构如下： p a r 2 p a r 2 这类配体与金属铑、钯等配位用于催化醛、酮的不对称氢化和1 ，3 - 二苯基一2 丙烯基乙酸酯的不对称烯丙基烷基化得到9 7 9 9 e e 。 螺环双嗯唑林配体的结构如下： f ”9 却他；一9 勺。p 吼r嚼卧 嗯唑啉配体是近来研究的热点之一，它在不对称环丙烷反应中是目前效果最好 的配体，将嗯唑啉接在手性螺环骨架上得到的这种配体与c u ( i ) 配位用于卡宾 对n h 键的插入反应得到了9 8 。l ”】 。爰计新的手性配体时，要考虑所设计的配体具有一定的刚性，如b i n a p 是 一种高度刚性的配体骨架，c 2 对称的双萘结构使得与之配位形成的包含金属的 七员环结构固定，苯环上相联的p 方向也相应确定，这就对底物产生立体影响， 因此对多种反应都表现出很好的不对称诱导效果，随之，对此骨架进行修饰的 配体如：b i p h e m p 、s e g p h o s 、t u n a p h o s 、s y n p h o s 、n a p h e p h o s 等对某些反应都得 到更好的对映选择性，这些修饰的共同特点是减小了b i n a p 的二面角，而这种 螺环双芴结构的二面角却比b i n a p 大，因此设计合成这种配体对不对称催化研 究领域具有十分重要的意义。螺环双芴配体的结构为： 四川大学博士学位论文 与金属钌配位用于催化肉桂酸和巴豆酸这两种a ，i - 不饱和酸的不对称氢化得 到了最高为9 8 e e 的对应选择性。 6 - q a b c a t r u ( o a c ) 2 r 印咖h 坐饥9 7 e e 洲 r r y c o o h r 2 m e o h 9 8 e e 图1 1 1 0 螺环双芴骨架的双膦一钌配合物对肉桂酸和巴豆酸类化合物 双键的选择性不对称催化氢化 8 1 四川大学博士学位论文 1 2 酮亚胺的合成及配体酮亚胺的研究进展 醛与胺反应制备希夫碱的反应很容易发生，而酮亚胺的生成则依赖于相应 的酮和胺的空间位阻的情况，一般来讲空间位阻大则较易生成( 如化合物1 ) 。 【6 8 。6 9 】 ( r 4 ) 另一方面，烯胺与亚胺之间存在一对平衡关系， 一r ，一r 3 一2 一r 当r 3 r 4 是比较大的取代基时( 如苯基) ，烯胺是可以相对稳定存在的，反 应也相对容易进行，例如，以氯化钙为催化剂和脱水剂的条件下环戊酮和n n 一 二甲基胺反应生成n n 二甲基胺基环戊烯。 7 1 】酮亚胺不易制备还可以从另一 侧面进行理解：酮亚胺经常作为反应的中间体而不被分离出来，如： 1 9 四川大学博士学位论文 一卟罟 b n 卟n c h p 。h ， 一勘2 毗k ： 图1 2 1 酮经过亚胺中间体的还原胺化 其中，酮的还原胺化经过两步完成：一是形成酮亚胺，二是原位还原反应。 7 3 1 酮与胺反应制备亚胺从本质上说是一个脱水反应，报道有各种脱水方法： k o h 脱水：高压加热脱水；低温共沸脱水；使用高沸点溶剂脱水。但是，这些 方法存在很大的局限：特别是比较容易挥发的胺反应时这些方法就不能实现酮 亚胺的合成。 当然，酮亚胺的合成可以通过多种方法实现：叠氮化合物与烯烃反应可实 现： x ，d r 2 二 o 戋 图1 2 2 烯烃与叠氮化合物反应的到酮亚胺化合物 叠氮苯与各类环状烯烃和直链烯烃在温和的条件下( 4 2 9 l ) 下反应可得到较 好的收率( 6 3 8 7 ) ，产物的提纯可用分馏的方法。【7 3 】 在l e w i s 酸性金属的羰基络合物作用下生物分子的侧链胺基可与酮羰基在 水溶液中反应方便快速的反应得到相应的酮亚胺： 2 0 四川大学博士学位论文 m ) 3 ( 3 】2 +r 三0 c o c r 图1 2 3 生物分子的侧链胺基与酮反应生成亚胺化合物 羰基首先与l e w i s 酸性金属中心( 如：r e ，t o ) 配位活化羰基炭，再完成亲核 进攻形成亚胺键。 7 4 1 以上是两种比较特殊的胺与酮反应生成亚胺的方法，对于普通的胺与酮的 脱水反应一般是在酸性适合的l e w i s 酸催化下完成脱水反应，也有碱性脱水的 例子： 一“即人r ? 鼍 图1 2 4 碱和分子筛作用下的酮与胺脱水成亚胺化合物 反应在分子筛和碱n a h c 0 3 作用下顺利完成，这里用到的酮都是芳香族酮。1 7 5 】 文献报道用于生成酮亚胺反应的l e w i s 酸用的较多的是 r i c h ，脂肪族特别 是脂肪族的伯胺与各种酮包括氨基酮和磺酰基酮的反应都可以在它的催化 下顺利完成，而且产物易分离，将反应液过滤后除去溶剂得到的产品纯度可达 到9 5 。反应经过两步完成，首先是羰基氧与t i 配位，配位的羰基再与胺反 应，羰基的氧迁移到t i 亚胺产物形成。 2 1 一 四川大学博士学位论文 o 0 c n r + 6 i l n h 2 + t i c l 4 2 ，弋+ 4 l n h 2 h c l + t i 0 2、 图1 2 5t i c h 催化条件下酮与胺反应得到亚胺化合物 反应需要过量的t i c h 以及大大过量的胺( 一般来讲，胺是t i c l 4 的6 - 1 0 倍) 。 7 6 - 7 9 填它用于该反应的l e w i s 酸还有k f 、z n c l 2 、t i ( e t o ) 4 和s i ( e t o ) 4 。其中以 s i ( e t o ) 4 的适用性最广，在催化量h 2 s 0 4 的脯助作用下芳香族或脂肪族的酮与 胺都能顺利完成脱水反应。 8 0 - s 4 除了这些d “v i s 酸外，非l e w i s 酸的对甲苯磺 酸也被用于苯胺与酮的脱水反应，【8 5 】另外还有报道直接将酮与苯胺在苯中回流 得到亚胺。 8 6 1 j o h l 1t l a i 发现在相转移条件下由c h c l 3 和n a o h 与酮反应形成 酮仿在于胺反应一定条件下可得到产物酮亚胺： 雠z 一吼。一邓r 1 一： 蕊k b r 1 n h i o c h c l 2 r 2 萨。 ： 图1 ，2 6 相转移条件下酮仿与芳香族胺反应生成酰胺或亚胺化合物 四川大学博士学位论文 空阻大的胺反应有利于b 路线，得到酮亚胺产物。 希夫碱做为一类重要的催化反应配体一直是研究的热点之一，而含有相同 功能基