（药物化学专业论文）酰基硫脲嘧啶类化合物的合成与初步生物活性筛选.pdf

山西医科大学硕士学位论文 酰基硫脲嘧啶类化合物的合成与初步生物活性筛选 摘要 酰基硫脲嘧啶类化合物制备简易，生物活性广泛，在杀虫、杀菌、除草及植物生长调 节等方面均有重要应用。抗病毒活性是此类化合物的又一重要特性，已经引起学者的重视， 但相关研究成果并不多见。本课题着眼于酰基硫脲嘧啶类化合物抗病毒活性这一潜在的研 究热点，对此类化合物进行流感病毒神经氨酸酶抑制活性筛选，以期得到具有酰基硫脲嘧 啶结构的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。 神经氨酸酶、m 2 离子通道蛋白、血凝素是三种在流感病毒生活周期中起关键作用的 病毒包膜糖蛋白，也是抗流感病毒药物的主要靶点。目前上市的抗流感病毒药物主要有 m 2 离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂。根据流感病毒核蛋白和膜蛋白的不同，可将流 感病毒分为a ( 甲) 、b ( 乙) 、c ( 丙) 三型；又根据血凝素和神经氨酸酶的抗原性将 其分成不同的亚型( h 州y ) 。因m 2 离子通道抑制剂只对a 型有效，并且易产生耐药性；而 神经氨酸酶抑制剂对a 型和b 型流感均有效，在抗流感病毒方面发挥了重要作用，故神经 氨酸酶抑制剂成为抗流感药物的研究热点。 本课题以2 氨基4 甲基嘧啶为原料，与液溴在冰醋酸体系反应，得到2 氨基5 溴4 _ 溴甲基嘧啶，由此化合物经亲核取代反应得到一系列2 氨基5 溴4 取代嘧啶中间体；再由 酰氯与硫氰酸钾反应得到酰基异硫氰酸酯，将上述嘧啶中间体拼接到该结构中，得到目标 物酰基硫脲嘧啶类化合物，并通过核磁共振氢谱、碳谱及质谱对目标化合物进行结构确证。 对目标化合物进行流感病毒神经氨酸酶抑制活性筛选。实验结果表明化合物3 a 、3 b 、5 a 、 6 a 、6 c 具有较强的流感病毒神经氨酸酶抑制活性。 另外，本课题在文献调研中发现，磺酰胺嘧啶类化合物，在预防及治疗心血管疾病的 研究方面备受关注。由于酰摹硫脲嘧啶类化合物与其结构相似，故对本实验合成的部分化 合物进行了血清诱导的血管平滑肌细胞增殖抑制活性筛选，期望研究开发此类化合物的全 新的心血管疾病方面的活性。实验结果表明，化合物2 b 、2 c 、2 d 、2 e 、6 c 具有一定的活性。 关键词：酰基硫脲嘧啶；合成；神经氨酸酶；血管平滑肌细胞增殖；活性 山西医科大学硕士学位论文 s y n t h e s i sa n db i o a c t i v i t i e so fa c y l t h i o u r e ap y r i m i d i n ed e r i v a t i v e s a b s t r a c t a c y l t h i o u r e ap ) ，r i m i d i l l ed e r i v a t i v e sa r ee 嬲yp r e p a r a t i o na n dh a v cb r 。o a db i o l o g i c a la c t i v i t y 娜c h 嬲，豳e c t i c i d a l ，f u n g i c i d a l ，、e e d i n g ，a n dr e g u h t i o no fp h m 印w m a n t i - v i m sa c t i v i t yi s 锄o t h e ri i l p i r t 觚t 佬a t u l eo ft h e s ec o r i l p o u i l d s ，w l l i c hh 2 l sa t t r a c t e d a t t e n t i o no fr e s e a r c b e r s ，b u t t h er e k v a n tr e s e a r c hr e s u l t sa r cm r e b a s e do nt h ep o t e n t i a l 跏t i v i r a la c t i v i t yo fa c y l t l l i o i m e a p y r i r i l i d i i l e s ，i i l n u e i l z ai 圮u r a m i n i d 邪ei 1 1 h i b i t o r ya c t i v i t i e so ft l l i s 帅eo fc o m p o u n ( i s 、e r e s c r e e n e d ，w i t hav i e wt oo b t a i l li 1 1 f i l l e r l z av i m sn e u - r a m j n i 出l s ei i l l l i b i t o r s 砒h 让屺s t r u c t u r eo f a c y l t h i o - e ap y r i m i d i i l e n e u r a m i n i d 硒e ，m 2i o nc h a n n e lp r o t e i i la n dh e m a g g l u t i l l i l l ，w h i c ha r et 1 1 r e e k i n d so f 朗v e l o p eg l y c o p r o t e i i l ，p l a yk e yr o l e si l lt h eh f ec y c ko fi 1 1 f h l e n z av 曲璐e sa n da r et b em 洳 t a r g e t so f 加t i - 砌u e i l z ad m g s i i l f l u e n z av i m s e sc o u l db ed i v i d e d 缸。八b ，ct h r e e 白l ，p e s a c c o r d i i l gt 0t h ed i f | f e r e n c eb e t w e e nm l c l e o p r o t e i i lp r o t e i i 岱锄di n e m b r 锄1 ep r o t e i i l s a n d a c c o r d i i l gt 0t h e 锄t 逸e no fh e m a g g l u t i r 血a n dn e l 瑚m i n i d a s e ，i tc o u l db ed i v i d e d 硫od i 位r e n t s i 溉) ，p e s ( h x n y ) m 2i o nc b a n 玎e li 1 1 1 1 i b i t o r sa r eo n l yt h ea - e 彘c t i v ca n de a s yt op r o d u c ed r u g r e s i s t a n c e t h e l l r a 衄“d a i n l l i b i t o r sa r ee 腩c t i v eo nb o t ha 勺巾e 锄dbt ) ，p e ，a n dp l a y s i m p o r t a mr o l e s 嬲锄i 如【f l u e m 狃v i m sd r u g s s ot h en e u r a 瑚l i i l i d 舔ei l l _ h i b i t o r sb e c o m et 0b e 南c u s e do n 弱a m i i i l n u e r l z ad r u g s 2 一孤i l i i l o 一5 一b r o i n o 一4 一b r o m o m e t h y l p y r i i i l i d i i l e 锄do t h e rb r o m i l l a t e dp ) ，r i i 】 1 i d i i l e 硫e 加帕一 d i a t e sw e r ep r e p a r e db yb r o i o no f2 - a 玎：l i d o - 4 一i n e t h l p ) ，r i m i d 证ei i lg l a c i a la c e t i ca c i dw i t h b r o m i n e f u r t h e rm o d i f i c a t i o no f2 a m i i l 0 2 一b r o i n o 一4 _ b r o m o m e t h y lp y r i i i l i d i n eb yn u c l e o p m l i c s u b s t i t u t i o nt o g i v e i l i i l e2 a i i l i n o 一5 一b r o i n 0 4 - s u b s t i t u t e d p y r i l i l i d i i 圮d e r i v a t i v e s 1 k d b o v e p y r i i i l i d i i l e 硫e r m e d i a t e sw e r es p l i c e d 硫ot h ea c y l i s o t h i o c m t e s 咖n l r e ，w h i c hw e r e o b t a 协e db yt h er e a c t i o no fd l l o r i d e 锄dp o t a s s i u m 也i o c y a i l a t e ，t 0g e tt h et a r g e ta ( i y l t h i o u r e a p ) r r i i i l i d i i l ec o m p o u n d s t h et a r g e tc o i n p o u l l d s w e r ef i r s t s y m h e s 硫d 锄dv e r i f i e db y 1 h n m r ，1 3 c n m ra n dm s 1 ki r l l l i b i t o 巧e 虢c to fn a 、弱i n v e s t 远a t e d c o r n p o u n d s 3 a ，3 b ，5 a ，6 a ，6 ce x l l i b i t e dm o d e r a t ei i 蚰b i t o r ) ra c t i v i t i e sa g a i l l s tn a a n 止t h ei t l h i b i t 吖e f f 融o fs o 眦0 ft h et a f 酣c o m p o u n d s v s m cp r o l i 衙a t i o nw 嬲i n v e s t i g a t e db y m t t c o m p o u n d2 b 2 c ，2 d ，2 e ，6 ce 枷b i t c dm o d 盯a t ei i l i l i b i t o r ya c t i 诚i e sa g a i 埘v a s c u l a rs m 似hm 吣c l e c e l l sp r o l i f h a t i o i l l ( e yw o m s ：a l c y l t h i o u r e ap ) ，r i m i d i i 伧d e r i v a t i v e s ；s 珊h e s i s ；n e u r 眦l i i l i d a s e ；v a s c u l a rs m 0 0 t h m u s c l ec e l l sp r o l i f e r a d o n ；a c t i v i t y 上上- j l _ 一 刖吾 酰基硫脲嘧啶类化合物制备简易，生物活性广泛，在杀虫、杀菌、除草及植物生长调 节等方面均有重要应用。抗病毒活性是此类化合物的又一重要特性，已经引起学者的重视， 但相关研究成果并不多见。已有文献报道具有硫脲嘧啶结构的流感病毒神经氨酸酶抑制 剂，认为这类化合物与神经氨酸酶的相互作用类似于扎那米韦。值得注意的是，该研究发 现嘧啶环外的取代基结合在活性位点附近的通道上，使得这类化合物具有较高的酶抑制活 性【1 。2 1 。 神经氨酸酶( n e u 咖n 砌d a s e ，n a ) 、m 2 离子通道蛋白( m 2p r o t e i n ) 、血凝素 ( h e m a g g l u t 蛐，h a ) 是三种在流感病毒生活周期中起关键作用的病毒包膜糖蛋白，也是 抗流感病毒药物的主要靶点。目前上市的抗流感药物主要有m 2 离子通道抑制剂，如金刚 烷胺、金刚乙胺；及神经氨酸酶抑制剂，如扎那米韦、奥斯他韦( 结构如下) 。根据流感 病毒核蛋白和膜蛋白的不同，可将流感病毒分为a ( 甲) 、b ( 乙) 、c ( 丙) 三型；又 根据血凝素和神经氨酸酶的抗原性将其分成不同的亚型( h 州y ) 。因m 2 离子通道蛋白只存 在于a 型流感病毒中，故m 2 离子通道抑制剂只对a 型有效，并且此类药物易产生耐药性； 而神经氨酸酶同时存在于a 型和b 型流感病毒中，对a 型和b 型流感均有效。且在世界 范围爆发的甲型h 1 n l 流感的预防与治疗中，扎那米韦和奥斯他韦发挥了重要作用。神经 氨酸酶抑制剂成为抗流感药物的研究热点。 h o u h 邺州h h n 弋弋 f 、 h 3 c 氐 p o h o h n v n h 2 0 奥斯他韦( o s e l t a i t l i v i r ) 神经氨酸酶是流感病毒表面一种蘑菇云状的包膜糖蛋白突起，由4 5 3 4 6 6 个氨基酸组 成，分为颈部和头部：颈部有一个疏水域使之易于插入双层脂质膜中；头部有酶和抗原活 性，能够催化唾液酸( 或- 乙酰神经氨酸) 与口半乳糖相连的a 酮苷键水解，因而可以切 割细胞表面血凝素受体上的唾液酸残基，对病毒的感染起至关重要的作用。装配成熟的病 毒颗粒由于自身表面的血凝素与细胞膜表面的血凝素受体结合而停留在细胞表面，神经氨 酸酶的切割使病毒出芽释放，新释放的病毒颗粒表面覆盖有细胞膜，因而同时具有血凝素 和血凝素受体。神经氨酸酶的切割可以防止新释放的病毒颗粒相互凝集，增强病毒感染其 它细胞的能力，同时神经氨酸酶还可以消化呼吸道粘膜表面的唾液酸残基利于病毒扩散。 神经氨酸酶的晶体结构在1 9 8 3 年被确定，它是一种由4 个相同亚基组成的四聚体，其催化 i 位点位于各个亚基表面的一个深穴中，在所有a 型和b 型流感病毒中形成活性部位的氨基酸 都高度保守，活性部位的某些区域可直接与其底物神经氨酸相结合【4 - 8 1 。 正是由于神经氨酸酶在流感病毒生活周期中至关重要的作用及其活性位点高度保守 的特点，使其成为抗流感病毒药物的重要靶标，同时神经氨酸酶抑制剂已成为近年来开发 抗流感药物的研究热点【1 吲【9 - 1 2 1 。 本课题拟以文献报道的酰基硫脲嘧啶类神经氨酸酶抑制剂为先导化合物，对其进行结 构上的衍生和优化，特别是嘧啶环外取代基的变化，得到一系列酰基硫脲嘧啶类化合物。 课题组在前期的工作中，成功合成了2 氨基5 溴4 溴甲基嘧啶。由此化合物衍生一系列新 型嘧啶类化合物，将其引入到酰基硫脲结构中，得到新型的酰基硫脲嘧啶类化合物。对部 分化合物进行了神经氨酸酶抑制活性研究，以期得到具有较高活性的化合物。 本课题在文献调研中发现，磺酰胺嘧啶类化合物，在预防及治疗心血管疾病的研究方 面备受关注f 1 3 1 。由于酰基硫脲嘧啶类化合物与其结构相似，故本实验对合成的部分化合物 进行了血清诱导的血管平滑肌细胞增殖抑制活性筛选，期望研究开发此类化合物的全新的 心血管疾病方面的活性【体1 6 】。 学位论文独创性声明 本人声明，所呈交的学位论文系在导师指导下本文独立完成的研究成果。文中任何引 用他人的成果，均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的 任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。与我一同工作的 同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 本文如违反上述声明，愿意承担以下责任和后果： 1 、交回学校授予的学位证书； 2 、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报； 3 、本文按照学校规定的方式，对因不当取得学位给学校造成的名誉损害，进行公开道 歉。 4 、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。 论文作者签名： 学位论文版权使用授权书 本人完全了解山西医科大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家 有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山西医科 大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印 或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。 本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位 仍然为山西医科大学。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名： 指导教师签名： 日期：年月日 日期：年 月日 ( 本声明的版权归山西医科大学所有，未经许可，任何单位及任何个人不得擅自使用。) 山西医科大学硕七学位论文 第一章目标化合物的设计思路及合成路线 一、2 氨基5 溴4 甲基取代嘧啶中间体的合成路线 2 氨基4 甲基嘧啶与液溴在冰醋酸体系以不同比例反应，得到2 氨基5 溴4 甲基嘧啶 和2 氨基5 溴4 溴甲基嘧啶；对二者进行结构分析发现，5 位溴与嘧啶环发生一定的共轭 故较稳定，而2 氨基5 溴4 溴甲基嘧啶的4 位溴由于处于苄基位置较活泼，易发生亲核 取代反应，特别是在碱性条件下，这种s n l 亲核取代反应更容易进行，因此有意将其与常 用的亲核试剂发生亲核取代反应【r 7 1 。设计的反应路线见s c h e m e1 1 。 心n n 丫堕- 州n r n n 劣b n a o h c 屿c h 2 0 h n a 0 h 几州。y 、o c h 3 n 劣b r h 2 n in r o c h 2 c h 3 i v n 沙b r h 2 n i n r o c o c h 3 v n 沙b r 。 h 2 n n r o v l n 八口， h 2 n n r 坠，h 2 n y n 丫 n n 於b r ( 2 ) s c h e 脚l 一11 1 1 es y n t h e s i sr o u 钯0 f 2 一觚l i n 伊5 - b r o m 争4 - s u b s t i 能e dp 如m i d i n e s 二、酰基硫脲嘧啶类化合物的设计思路及合成路线 酰基硫脲嘧啶类化合物具有杀虫、杀菌、抗病毒、除草及植物生长调节等广泛生物活 性，已受到化学家的高度关注。我们将2 氨基5 溴4 甲基取代嘧啶环引入到酰基硫脲结构 中，通过嘧啶环上取代基的改变和苯环上取代基的变化，得到酰基硫脲嘧啶类化合物 【l 】【1 8 。2 2 1 。设计的反应路线见s c h e m e l 2 。 r c l k s c n 。r 3 c h 3 c no r c h 3 c o c h 3 唰r r 。 n c s c h 3 c no r o c h 3 c o c h 3 s c h e m e1 2t h es y n t h e s i sm u t eo ft a r g “c o m p o u n d s n v n y y r l s n 人惑 山两医科大学硕士学位论文 t h b i eln a m ea n ds t m c t u no ft a r g e tc o m p o u n d s 2 山两医科大学硕士学位论文 一 一j v 2 ( 5 一b f o i n o - 4 - m e l y l l 了y r i m i d i n 3 e c 1 ，h 1 0 b 佗l n 。o s 2 j 二：蕊：l 嚣；：d e 4 a c 1 3 h l l c l n 4 0 s 4 - c l l l o r 伊( 4 一m e t 】h y l p 舛m i d i n 2 一 y l c a r b a m o t l l i o y l ) b e n z a m i d e 4 b c - 龇眦烈椰裂：嚣= 耋 4 c c 1 5 h 1 4 b r c l n 4 0 2 s 4 d c 1 5 h 1 2 b 忙l n 4 0 3 s 4 e c 1 6 h 1 4 b 心l n 4 0 2 s 5 a c 1 5 h l 口r n 5 0 4 s - ( 5 - b r o m o - 4 一( e t i l o x y m e t b y l ) p 卵m i d i n - 2 - y l c 缸b 枷o t h i o y i ) - 4 一c l l l o r o b e n z a n l i d e ( 5 - b r o m 0 - 2 - ( 3 一( 4 一c h l o r o b e i l z o y l ) t l l i o u 陀i d o ) p y r i m i d i n - 4 - y 1 ) m e t h y la c 舭 肛( 4 - ( a l l y l o x y m e t h y l ) 一5 - b r 咖o p ”i m i d i n - 2 一y l c 甜b 锄o t h i o y l ) - 4 - c l o r o b e 删d e ，- ( 5 一b r o m 0 - 4 - ( e t l l o x y m e t h y l ) p y r i m i d i n - 2 - y l c a r b 锄o t l l i o y l ) - 2 一n i 们b e n z a i t l i d e o d q | j v 纣v n 丫 osn c q u r p u q v v v 今 5 b 邺甾裂茹譬裟竺芝n 叼丁钕y 5 b c 1 5 h1 4 b 削5 0 4 0 主y i c i a i = i i ；l 孓2 n h 0 _ b e 二i n i d e 1 ”丁、_ 丫v c 1 3 h l l n 5 0 3 s - ( 4 删h y l 嘤墨越。y 1 粤删沁y 1 ) 。4 一m n d b e n z a n u c 屺 ， 一一( 5 - b r o m o - 4 一( m e t h o x y m e t h y l ) ，r i m i d i n - 2 6 b c 1 4 h 1 2 b 州5 0 4 s 、- y l c a r b 踟妄l l i o y l ) ：一n i 忑：二i d e - v l c a r d 踟0 t n l 0 v l 一4 一m o d e n z a m l ( 圮 吖 s n 、夕 0 2 u 丫w os n k 断 3 q 。 山两医科大学硕士学位论文 第二章酰基硫脲嘧啶类化合物的合成 一、实验材料 1 、仪器与设备 8 5 2 恒温加热磁力搅拌器( 杭州仪器仪表电机有限公司) 1 0 1 型电热鼓风干燥箱( 北京科伟永兴仪器有限公司) 阱8 三用紫外仪( 无锡科达仪器厂) j a 2 0 0 3 型电子天平( 上海上平仪器有限公司) n 1 0 0 1 v - w a 型旋转蒸发仪( 上海爱朗仪器有限公司) s h b 循环水式多用真空泵( 郑州长城科工贸有限公司) z x z o 5 型旋片式真空泵( 台州市黄岩汇丰真空设备厂) 5 0 0 调温型电热套( 北京科伟永兴仪器有限公司) x 4 数字显示微熔点测定仪( 北京泰克仪器有限公司) s b 5 2 0 0 d t 超声波清洗机( 宁波新芝生物科技股份有限公司) b n l k e r 慨e 一5 0 0 f t 核磁共振仪( 瑞士) a p iq t ”3 2 0 0l c m s ( 美国) 2 、试剂与原料 2 氨摹4 甲基嘧啶( 上海齐奥化工科技有限公司) 冰醋酸( 天津科密欧化学试剂开发中心)甲醇( 北京化工厂) 乙醇( 天津光复)氢氧化钠( 北京化工厂) 无水乙酸钠( 天津光复)氯化钙( 天津北辰方正试剂厂) 苯甲酰氯( 北京化学试剂公司)烯丙醇( 上海晶纯试剂有限公司) 2 氯苯甲酰氯、3 氯苯甲酰氯、4 氯苯甲酰氯、2 硝基苯甲酰氯、4 硝基苯甲酰氯( 上海晶 纯试剂有限公司) 二氯甲烷、丙酮、石油醚、乙酸乙酯等均为分析纯乙腈( 色谱纯) 二、合成方法及结构鉴定 l 、氨基嘧啶中间体的合成 1 12 氨基5 溴4 溴甲基嘧啶( ) 的合成 2 氨基4 甲基嘧啶( i ) 1 0 9g ( 1 0 皿n 0 1 ) 置于2 5 0m l 圆底烧瓶中，加入4 0m l 冰醋酸， 溶解，滴加0 7 6m l 液溴，溶液呈橙红色。室温搅拌，1 5m i l l 后溶液成浑浊状。继续搅拌， 当溶液由混浊转为澄清时( 约1h ) ，迅速加入蒸馏水1 6 0m l ，得到白色粉末状沉淀及浅黄 色上清液。抽滤，大量水洗涤，转移滤饼。l 。4 一二氧六环重结晶，真空干燥，得到白色固 体。产率7 8 1 。n l p 1 8 4 ( 分解) ( 与文献报道一致) 。 4 山西医科大学硕七学位论文 1 22 氨基5 溴4 - 溴甲基嘧啶亲核取代产物的制备 1 2 12 氨基5 溴4 甲氧基甲基嘧啶( i i i ) 的制备 1 0 0m l 茄形瓶中加入化合物1 0 0g ( 3 7n n 0 1 ) 、甲醇约1 51 1 1 l 、氢氧化钠o 8 8g ( 2 2 2 n l 】m o d ，振摇，得乳白色混浊液体。控温6 0 回流搅拌。当反应液由混浊变为澄清黄色时， 停止反应。室温放置，有大量白色晶体析出。过滤，收集滤饼，少量甲醇洗涤。滤液减压 脱溶剂。真空干燥。固体中加入适量氯仿，抽滤，滤液减压脱溶剂，真空干燥。柱色谱分 离、提纯，得到白色晶体。产率9 4 8 。m p 1 7 8 1 8 2 ( 与文献报道一致) 。 1 2 22 氨基5 溴4 乙氧基甲基嘧啶( ) 的制备 1 0 0i l l l 茄形瓶中加入化合物1 0 0g ( 3 7m m 0 1 ) 、乙醇约1 5i i l l 、氢氧化钠o 8 8g ( 2 2 2 m m o i ) ，振摇，得乳白色混浊液体。控温8 0 回流搅拌。t l c 监测反应。反应结束后，减 压脱溶剂。真空干燥。固体中加入二氯甲烷约2 5m l ，抽滤。滤液减压脱溶剂，真空干燥。 柱色谱分离、提纯。产率3 1 7 。肌p 1 3 0 1 3 5 ( 与文献报道一致) 。 1 2 3 乙酸( 2 氨基5 溴嘧啶4 基甲基) 酯( v ) 的制备 1 0 0i n l 锥形瓶中加入化合物1 0 0g ( 3 7 耻n 0 1 ) 、d m s o 约1 0i l l l ，再加入乙酸钠0 9 1g ( 1 1 1 衄n o d 。超声反应2h 。加入蒸馏水约5 01 1 1 l ，冷藏析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得 黄色结晶状固体。产率4 5 o 。1 1 1 p 1 3 8 1 4 2 ( 与文献报道一致) 。 1 2 42 氨基5 溴4 烯丙氧基甲基嘧啶( ) 的制备 2 5n l l 茄形瓶中加入化合物1 0 0g ( 3 7 衄n 0 1 ) 、烯丙醇约1 0i l l l ，再加入碳酸钾3 og ( 2 1 7 蛐n 0 1 ) 。超声反应3h 。加入蒸馏水约5 0l l 也，冷藏析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，柱 色谱分离提纯，得白色结晶状固体。产率6 0 0 。i i l p 1 3 2 1 3 4 ( 与文献报道一致) 。 1 32 氨基5 溴4 甲基嘧啶( v ) 的制备 2 氨基4 一甲基嘧啶( i ) 1 0 9g ( 1 01 1 1 i n 0 1 ) 置于2 5 0i i l l 圆底烧瓶中，加入4 0m l 冰醋酸， 溶解，加入0 2 5 6m l 液溴，溶液呈透明黄色。室温搅拌，t l c 监测。反应结束后，氢氧化 钠碳酸钠调p h 至中性，大量固体析出。抽滤，大量水洗涤，转移滤饼，干燥，得到白色 固体。产率3 6 5 。i i l p 1 2 8 ( 分解) ( 与文献报道一致) 。 2 、酰基硫脲嘧啶类化合物的合成 2 1 苯甲酰基硫脲嘧啶类化合物的合成 2 1 1 苯甲酰基异硫氰酸酯的合成 1 0 0i i l l 茄形瓶中加入硫氰酸钾8 8 0m g ( 9l i l i n 0 1 ) 、约1 5i n l 新蒸馏的无水乙腈( 或无水 丙酮) ，慢慢滴入含有0 91 1 1 l ( 7 8i i l i n 0 d 苯甲酰氯的无水乙腈( 或无水丙酮) 约1 0i l l l ， 回流2h ，抽滤。滤液不需要处理直接进行下一步反应。 2 1 2 - 【4 甲基嘧啶2 基1 苯甲酰硫脲( 1 a ) 的合成 l o oi i l l 的茄形瓶中加入化合物i5 0 0n 培( 4 5m l n o d 、约2 0l l l l 的无水乙腈。稍微加热 使固体溶解后，缓慢滴入2 1 1 中苯甲酰基异硫氰酸酯的滤液，滴完后，9 0 油浴回流。 t l c 监测。反应完全后，减压脱溶剂，柱色谱分离提纯。产率7 0 。l i l p 2 0 2 2 0 3 。 山西医科大学硕士学位论文 h n m ( 3 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ：6 1 4 5 2 8 ( h s ，1 h ，n h ) ，9 1 6 5 ( h s ，1 h ，n h ，p y r i l i l i d i i l e ) ，8 5 5 4 8 5 1 4 ( d ，1 h ， p y r i i n i d i i l e ) ，8 0 5 2 7 5 2 4 ( 驰5 h ，p h ) ，6 9 7 8 6 9 6 ( 也1 h ，p y r i i l l i d i i l e ) e s i m s ( 1 1 1 哟：2 7 3 3 m + l 】十。 2 1 3 - 5 溴4 甲氧甲基嘧啶2 基】苯甲酰基硫脲( 1 b ) 的合成 1 0 0i i l l 的茄形瓶中加入化合物i 9 8 0m g ( 4 5 眦n 0 1 ) 、约2 0i i l l 的无水乙腈。稍微加 热使固体溶解后，缓慢滴入2 1 1 中苯甲酰基异硫氰酸酯的滤液，滴完后，9 0 油浴回流。 t l c 监测。反应完全后，减压脱溶剂，柱色谱分离提纯。产率3 5 。l i l p 1 6 5 1 6 8 。 1 h n m r ( 3 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ：6 3 4 8 0 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，4 6 3 1 ( s ，2 h ，c h 2 ) ，7 9 8 7 7 5 2 1 ( i i l ，5 h ，p h ) ，8 6 8 0 ( s ，1 h ，p y r i m i d i i l e ) e s i m s ( m z ) ：3 8 1 3 【m 】+ ，3 8 3 4 m + 2 】十。 2 1 4 - 5 溴4 乙酰氧甲基嘧啶2 基】苯甲酰基硫脲( 1 c ) 的合成 1 0 01 1 1 l 的茄形瓶中加入化合物v1 1 0g ( 4 5 眦n o d 、约2 01 1 1 l 的无水乙腈。稍微加热 使固体溶解后，缓慢滴入2 1 1 中苯甲酰基异硫氰酸酯的滤液，滴完后，9 0 油浴回流。 t l c 监测。反应完全后，减压脱溶剂，柱色谱分离提纯。产率2 6 7 。n l p 1 5 6 1 5 9 。 1 h n m r ( 3 0 0 z ，c d c l 3 ) ：6 2 1 5 5 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，5 2 1 4 ，( s ，2 h ，c h 2 ) ，7 5 0 0 ( t 卢1 5 1 2 9 h z ，2 h ，p h ) ，7 6 1 8 ( t 卢1 8 4 7 7 h z ，l h ，p h ) ，7 9 0 6 ( d ，2 h ，户7 6 6 2 h z ，p h ) ，8 6 4 2 ( s ，1 h ，p y r i i l l i d i l l e ) e s i - m s ( i n z ) ：4 0 9 0 【+ ，4 1 0 9 【m + 2 】+ 。 2 1 5 - 【5 溴4 一烯丙氧甲基嘧啶一2 基 苯甲酰基硫脲( 1 d ) 的合成 1 0 0 i i l l 的茄形瓶中加入化合物1 1 0g ( 4 5m m 0 1 ) 、约2 0n 儿的无水丙酮。稍微加热 使固体溶解后，缓慢滴入2 1 1 中苯甲酰基异硫氰酸酯的滤液，滴完后，6 0 油浴回流。 t l c 监测。反应完全后，减压脱溶剂，柱色谱分离提纯。产率7 8 。札p 1 3 4 1 3 7 。 1 h n m r ( 5 0 0 m h z ，d m s o d 6 ) ：6 2 5 0 7 ( i t l ，2 h ，c h 2 ) ，4 0 0 3 ( d ，卢5 5 2 5 h z ，2 h ，c h 2 ，) ，5 1 3 5 ( d k ，- 1 0 4 17 h z ，2 h ，= c h 2 ) ，5 2 3 5 ( d 以户1 7 2 6 0 h z ，1 h ，- c h = ) ，7 5 7 6 m 卢1 5 4 7 l h z 2 h ，p k ) ，7 6 8 6 ( t 产卢1 4 8 2 4 h z ，1 h ，p h ) ，7 9 7 0 ( t 产，_ 8 4 7 4 h z ，2 h ，p h ) ，8 9 2 4 ( s ，1 h ，p y r i m i d i i l e ) ，1 2 3 7 4 ( s ，1 h ，n 均，1 2 9 9 2 ( s ，1 h ， n h ) 1 j c n m r ( 1 2 5 m h z d m s 0 一d 6 ) ：6 7 0 2 9 4 ，7 1 2 6 1 ，11 3 1 6 9 ，1 1 7 2 2 7 ，1 2 8 3 4 0 ，1 2 8 7 4 4 ，1 3 2 9 8 5 ， 1 3 3 1 0 8 ，1 3 4 4 8 2 ，1 5 5 6 4 0 ，1 6 0 0 1 7 ，1 6 4 6 1 2 ，1 6 6 1 6 9 ，1 7 8 1 2 1 e s i m s ( n 比) ：4 0 6 8 【m 】十，4 0 9 1 【m + 2 】+ 。 2 22 氯苯甲酰基硫脲嘧啶类化合物的合成 2 2 12 氯苯甲酰基异硫氰酸酯的合成 1 0 0i i l l 茄形瓶中加入硫氰酸钾8 8 0m g ( 9m l n 0 1 ) ，约2 0m l 无水丙酮，慢慢滴入含有 1 0i n l ( 7 8 衄n 0 1 ) 2 氯苯甲酰氯的无水丙酮溶液约1 0m l ，回流2h ，抽滤。滤液不需要处 理直接进行下一步反应。 2 2 2 - 4 甲基嘧啶2 基】2 氯苯甲酰硫脲( 2 a ) 的合成 l o om l 的茄形瓶中加化合物i5 0 0m g ( 4 5n n 0 1 ) 、约2 0i n l 的无水丙酮。稍微加热使 固体溶解后，缓慢滴入2 2 1 中2 氯苯甲酰基异硫氰酸酯的滤液，滴完后，6 0 油浴回流。 t l c 监测。反应过程中有大量黄色固体析出，过滤，无水丙酮洗涤，收集滤饼，无水乙醇 重结晶。产率7 2 8 。i i l p 2 0 3 2 0 5 。 6 山西医科大学硕士学位论文 1 h l 、i m r ( 5 0 0 m h 2 ，d m s o d 6 ) ：6 2 3 6 2 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，7 1 8 6 ( d = 5 0 6 3 i z ，1 h ，p y r i l i l i d h l e ) ，7 4 9 5 ( t ，厂= 1 5 8 6 1h z ，1 h ，p h ) ，7 5 8 6 ( n 1 ，2 h ，p h ) ，7 7 0 2 ( d ，= 6 6 5 5h z ，1h p h ) ，8 5 9 3 ( 也t ，= 5 0 6 3 h z ，1 h ，p y r i i i l i d i i l e ) ”c n m r ( 1 2 5 m h z ，d m s o d 6 ) ：6 2 3 7 5 2 ，1 1 7 5 0 7 ，1 2 7 8 6 6 ，1 2 9 7 4 9 ，1 3 0 4 2 2 ，1 3 o 5 0 1 ，1 3 2 7 0 2 ，1 3 5 2 3 3 ，1 5 7 2 5 3 ，1 5 8 6 8 6 ，1 6 6 2 2 7 ，1 6 8 5 9 6 ，1 7 8 1 9 1 e s i m s ( m z ) ：3 0 7 1 【m + 1 】十。 2 2 3 - 5 溴4 甲氧甲基嘧啶2 基】2 氯苯甲酰基硫脲( 2 b ) 的合成 1 0 0m l 的茄形瓶中加入化合物i9 8 0m g ( 4 5 皿n o d 、约2 0i i l l 的无水丙酮。稍微加 热使固体溶解后，缓慢滴入2 2 1 中2 氯苯甲酰基异硫氰酸酯的滤液，滴完后，6 0 油浴 回流。t l c 监测。反应完全后，减压脱溶剂，柱色谱分离提纯。产率4 0 。i i l p 1 4 7 1 4 9 。 1 h n m r ( 5 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ：6 3 4 3 2 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，4 6 0 5 ( s ，2 h ，c h 2 ) ，7 4 3 9 ( m ，lh ，p h ) ，7 5l5 ( 也，= 3 3 6 7 h z ，2 h ，p h ) ，7 7 2 9 ( 也，= 6 8 7 8 h z lh ，p h ) ；8 6 9 4 ( s ，1 h ，p y r h i d i i l e ) cn m r ( 1 2 5m h z ， c d c l 3 ) ：6 5 8 9 2 3 ，7 2 8 9 0 ，1 1 3 9 9 6 ，1 2 7 7 0 9 ，1 2 9 8 5 3 ，1 3 0 2 5 5 ，1 3 0 5 9 5 ，1 3 2 6 3 5 ，1 3 4 9 8 1 ，1 5 6 1 2 3 ，1 6 o 6 0 4 ，1 6 5 0 0 8 ，1 6 6 7 5 1 ，1 7 8 3 7 5 e s i m s ( m z ) ：4 1 5 o 【m 】1 。，4 1 7 o 【m + 2 】十。 2 2 4m 5 溴4 乙氧甲基嘧啶2 基】2 氯苯甲酰基硫脲( 2 c ) 的合成 1 0 0m l 的茄形瓶中加入化合物1 o og ( 4 5 删n o d 、约2 0m l 的无水丙酮。稍微加热 使固体溶解后，缓慢滴入2 2 1 中2 氯苯甲酰基异硫氰酸酯的滤液，滴完后，6 0 油浴回 流。t l c 监测。反应完全后，减压脱溶剂，柱色谱分离提纯。产率1 0 。1 1 1 p 1 2 9 1 3 l 。 1 hn m i n 5 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ：6 1 3 3 6 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，3 7 2 2 ( s ，2 h ，c h 2 ) ，4 7 3 0 ( s ，2 h ，c h 2 ) ，7 5 1 9 ( l ，1 h ， p h ) ，7 5 9 3 ( d 产户3 2 3 8 h z ，2 h ，p h ) ，7 8 1 6 ( 出卢6 4 8 0 h z ，1 h ，p h ) ，8 7 7 6 ( s ，1 h ，p y r i 】【n i d i 】旧 e s i m s ( 1 1 1 z ) ：4 31 1 m 】+ ，4 3 3 1 【m + 2 】+ 。 2 2 5m 【5 溴一4 乙酰氧甲基嘧啶2 基】2 氯苯甲酰基硫脲( 2 d ) 的合成 1 0 0i n l 的茄形瓶中加入化合物v1 1 0g ( 4 5 删n 0 1 ) 、约2 0m l 的无水丙酮。稍微加热 使固体溶解后，缓慢滴入2 2 1 中2 氯苯甲酰基异硫氰酸酯的滤液，滴完后，6 0 油浴回 流。t l c 监测。反应过程中，有大量黄色固体析出，过滤，无水丙酮洗涤，收集滤饼，无 水乙醇重结晶。产率2 8 。1 1 1 p 2 0 3 2 0 5 。 1 h n m r ( 5 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ：6 2 2 5 3 ( s ，3 h c h 3 ) ，5 2 7 4 ( s ，2 h ，c h 2 ) ，7 4 5 4 ( r i l ，lh ，p h ) ，7 5 3l ( d ，户5 7 3 4 i z ，2 h ，p h ) ，7 7 6 3 ( ( v - 6 9 8 1 h z ，1 h ，p h ) ，8 6 8 3 ( s ，1 h ，p ) ，r i i i l i d i l l e ) 1 j c n m r ( 1 2 5 m h 【z ，c d