（有机化学专业论文）镍催化的邻溴溴苄锌试剂与不饱和化合物碳环化反应研究.pdf

中文摘要 茚环结构存在于大量具有生物活性的化合物中，用途很广。一些化合物具有 显著的镇痛和使肌肉放松的效果；还有一些化合物可以作为合成杀虫剂和抗艾滋 病毒抑制剂的中间体；其金属络合物可以催化烯烃的聚合反应等等。最近，各种 钯、镍、钴催化的邻卤苯基酮( 醛) 或邻碘苯基丙二酸酯的碳环化反应被用来合 成茚环结构，但这些方法都存在一个缺点就是只有双取代炔烃才能参与反应。 本文找到了一条温和的合成茚环的方法，即以n i ( p p h 3 ) 2 1 2 为催化剂，c h 2 c 1 2 为 溶剂，用邻溴溴苄锌试剂和炔烃( 单取代或双取代) 发生的碳环化反应。并且将 反应底物扩展到烯烃类化合物。应用红外光谱、核磁氢谱和碳谱、高分辨质谱和 x 射线衍射技术等手段对产物进行了表征。论文主要内容如下。 简要介绍了本论文工作的研究背景，并对茚环结构的合成研究进展进行了简 要的总结。 考察了催化剂、溶剂、添加剂、反应时间和反应温度等条件对反应产率的影 响，找到了此反应的最优化条件，即以0 1 当量的n i ( p p h 3 ) 2 1 2 为催化剂，3 5 当量 的邻溴溴苄锌试剂与l 当量的不饱和化合物在二氯甲烷溶液中4 0 0 c 反应6 小时 得到了目标产物，此方法未见文献报道。 邻溴溴苄锌试剂与炔烃类化合物共合成了15 个茚产物，其中6 个化合物是 未见文献报道的新化合物，在对产物进行表征后发现产物中较大取代基团在2 位，较小取代基团在3 位，产物6 f 的单晶分析也证明了这一点。 将反应底物进一步扩展到烯烃类化合物，邻溴溴苄锌试剂与烯烃类化合物共 合成了6 个二氢化茚产物，其中3 个化合物是未见文献报道的新化合物，在对产 物进行表征后发现产物中较大取代基团在1 位。 在底物扩展的尝试中试图合成一些大环或多环化合物，但没有取得成功；用 异丙烯基苯的溴代物来代替邻溴溴苄也没有达到理想的效果。 根据文献报道及实验结果，提出了本反应的反应机理。对镍化合物催化此类 反应的进一步研究做出了一定的贡献。 对镍催化的环丙基取代四员环的扩环反应进行了初步的研究。 关键词：环化反应，茚，镍催化，邻溴溴苄锌试剂 a b s t r a c t i n d e n er i n gf - r a m e w o r k sa r ep r e s e n ti nal a r g en u m b e ro fb i o l o g i c a l l ya c t i v e c o m p o u n d sa n dv e r y u s e f u l s o m e c o m p o u n d sh a v e s h o w n a n a l g e s i c a n d m y o r e l a x a t i o na c t i v i t y ，a n do t h e r sa r eu s e da sv a l u a b l ei n t e r m i d i a t e sf o rs y n t h e s i so f a g e n t s t h a t p o s s e s i n s e c t i c i d a l p r o p e r t i e s a n dt h eh i vp r o t e a s ei n h i b i t o r i t s m e t a l l o c e n ec o m p l e x e sa r ea b l et oc a t a l y z eo l e f i np o l y m e r i z a t i o n r e c e n t l y ，v a r i o u s p d ，n ia n dc oc a t a l y z e dc a r b o a n n u l a t i o no fa l k y n e sw i t ho - h a l o p h e n y la l d e h y d e s ( o r k e t o n e s ) o ro - i o d o p h e n y lm a l o n a t e sh a v eb e e nu s e dt os y n t h e s i z ei n d e n e s ，b u tt h e d i s a d v a n t a g eo ft h e s em e t h o d si st h a to n l yi n t e r n a la l k y n e sc o u l dp a r t i c i p a t ei nt h e c a r b o a n n u l a t i o nr e a c t i o n i n t h i sp a p e r ，w er e p o r tam i l dp r e p a r a t i v em e t h o df o ri n d e n e sb yn i ( p p h 3 ) 2 1 2 c a t a l y z e dc a r b o a n n u l a t i o nr e a c t i o no fo b r c 6 - 1 4 c h 2 z n b rw i t he i t h e r i n t e r n a lo r t e r m i n a l a l k y n e s a c r y l a t e s a n ds t y r e n e a l s o u n d e r g o t h er e a c t i o n w i t h o - b r c 6 h 4 c h 2 z n b rt oa f f o r di n d a n ep r o d u c t s t l h ep r o d u c t sh a v eb e e ns t r u c t u r a l l y d e t e r m i n e db yi r , 1hn m rs p e c t r a ，cn m rs p e c t r a ，m a s ss p e c t r aa n dx - r a y c r y s t a l l o g r a p h y n i st h e s i si n c l u d e ss e v e np a r t sa sf o l l o w s t h eb a c k g r o u n d sa n ds o m er e l a t i v ec o n c e p t so ft h i sw o r ka r eb r i e f l yi n t r o d u c e d t h es y n t h e s i sm e t h o d so ft h ei n d e n er i n ga r ec o n c i s e l yr e v i e w e d t h eo p t i m i z e dr e a c t i o nc o n d i t i o n sh a v eb e e nf o u n d t h er e a c t i o nw a sc a r r i e d o u tb yt h ea d d i t i o no f3 5e q u i vo fz i n cr e a g e n tt oas o l u t i o no f1 0e q u i vo fs u b s t r a t e a n d0 1e q u i vo f n i ( p p h 3 ) 2 1 2i nc h 2 c 1 2a n ds t i r r e d6 ha t4 0 0 c at o t a lo ff i f t e e ni n d e n e sh a v eb e e n s y n t h e s i z e db yo - b r c 6 h 4 c h 2 z n b ra n d i n t e r n a lo rt e r m i n a la l k y n e s s i xo ft h e ma r en e wc o m p o u n d s i nt h e s ep r o d u c t s ，t h e l a r g es u b s t i t u e n ti si nt h e2 - p o s i t i o no ft h ei n d e n er i n ga n dt h es m a l ls u b s t i t u e n ti si n t h e3 - p o s i t i o no ft h ei n d e n er i n g t h er e g i o s e l e c t i v i t yc a na l s ob ep r o v e db yt h e c r y s t a ls t r u c t u r eo f6 f at o t a lo fs i xi n d a n e sh a v eb e e ns y n t h e s i z e db yo - b r c 6 h 4 c h 2 z n b ra n d a c r y l a t e s a n ds t y r e n e t h r e eo ft h e ma r en e wc o m p o u n d s i nt h e s ep r o d u c t s ，t h el a r g e s u b s t i t u e n ti si nt h e1 - p o s i t i o no ft h ei n d a n er i n g t h ea t t e m p tt os y n t h e s i z em u l t i r i n g sa n dm a c r o c y c l e sw a s n ts u c c e s s f u l w e h a v et r i e dt ou s el ，3 - d i b r o m o - 2 - p h e n y l p r o p - l e n e si n s t e a do fo b r c 6 h 4 c h 2 z n b r b u t t h er e s u l ti s n tp e r f e c t a p l a u s i b l em e c h a n i s m b a s e do nt h ee x p e r i m e n t a lr e s u l t sw a sp r o p o s e d t h ep r i m a r yi n v e s t i g a t i o no fn i c k e l c a t a l y z e dr i n g se x p a n dr e a c t i o no ft h e c y c l o p r o p a n e - s u b s t i t u e n t4 - m e m b e r e dr i n gw a sc a r d e do u ti nt h i sp a p e r k e yw o r d s ：c a r b o a n n u l a t i o n ，n i c k e l c a t a l y z e d ，o - b r o m o b e n z y lz i n cb r o m i d e ， i n d e n e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得一天津大学一或其他教育机构的学位或证书 而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作 了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：又p 瑞雪 签字日期：口矿g 年，月舌日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解一天津大学一有关保留、使用学位论文的规定。特 授权一天津人学一可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并 采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家 有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：渖王i 苇雪 导师签名： 承受轳 签字同期：湖分年f 月f6 日 签字日期：z o oi 年f 月ke t 天津大学博士学位论文第一章文献综述 1 1 金属有机化学简介 第一章文献综述 1 1 1 金属有机化学的起源与研究进展 金属有机化学具有悠久的历史，可追溯到1 7 6 0 年，当时巴黎的一家军用药 房正在合成一种含砷药物，这里被称为金属有机化学的发源地。至18 2 7 年，由 丹麦的z e i s e 合成第一个烯烃金属络合物z e i s e 盐n a c 2 h n p t c l 3 】，标志着过渡金属 化学的开始j 。自此之后，化学工作者相继研究了有机锌、有机镁和有机锂等主 族元素的化学，但并未引起广泛兴趣。直到1 9 5 1 年，由两组科学家分别独立地 发现二茂铁，次年w i l k i n s o n 和w o o d w a r d 等人提出二茂铁“夹心面包”的结构； 19 5 3 年z i e g e r 和n a t t a 用有机锂和有机铝作为催化剂对丙烯和丁二烯在温和条件 下成功聚合，至此，使人们对化学键有了全新的认识，发现周期表上所有元素( 甚 至稀有气体) 无一不可与碳形成化合物或配合物。从此金属有机化学发展成为一 门独立的分支学科，成千上万的新型金属有机化合物在实验室中合成成功，为数 众多的金属有机催化有机合成反应不断出现，使金属有机化学的发展呈现出一种 前所未有的欣欣向荣的景象。自6 0 年代以来，先后已有8 位从事金属有机化学 研究的科学家获得了诺贝尔化学刿2 | 。 5 0 多年来，金属有机化合物发展迅速，现在不仅作为化学领域的一个重要 物质，而且渗透到化学其他领域。例如，在催化化学上用作均相催化剂；在有机 化学中用作有机试剂；在生物化学中用作金属酶的模拟物；在高分子化学中，用 作聚合催化剂和高分子配合物；在物理化学中对新的键型及其物理性质等方面， 金属有机配合物都成为新的研究对象；在有机材料方面，作为功能性材料，其应 用范围也在不断扩大：不少金属元素在生命过程中起着重要的作用，而许多金属 有机化合物本身就是有效的抗癌药物、杀菌剂和抗生素，所以金属有机化学的发 展对于深入了解生命现象的化学本质有着重要意义【2 1 。 由此可见，金属有机化学是由多学科交叉渗透而发展起来的一门分支学科， 它的繁荣发展必然会有力推动相关学科的发展。 1 1 2 金属有机与催化 催化是化学工业的基础。现代化学工业中，有百分之八十以上的化学过程是 天津大学博士学位论文第一章文献综述 催化反应，其中相当一部分是金属有机催化的反应，因此，它有力地推动了有机 合成和基础有机工业的发展。 金属有机化学与催化科学紧密相关，它的发展不仅提供了一系列高活性和高 选择性的新型催化剂，而且为在分子水平上研究现代催化理论提供了科学依据。 金属有机化合物具有多种多样的结构类型，键型、键长、键角和空间相对位置与 排列对化学活性与化学选择性等各方面影响的规律性结果，为结构化学的发展提 供了丰富的信息。含有金属原子的聚合物已成了金属有机化学的重要组成部分i 它们不仅可以用作高分子催化剂，还可以成为具有多种特殊性能的功能高分子材 料。新型金属有机催化剂或试剂提供了众多的高活性和高选择性的有机合成方 法，使有机合成技术提高到崭新的水平。 基础化学工业中的碳一化学的研究，即将c o 、c 0 2 、c h 4 的小分子在一定条 件，在过渡金属化合物催化下，通过插入、氧化加成、还原消除等一系列基元反 应，实现定向催化转化为目标分子。7 生活中所用到染料、医药、农药、香料、表面活性剂等化学品常具有复杂的 化学结构，甚至多个手性中心，这就需要有高选择性的合成技术。同时，现代有 机合成也正向高选择性( 包括化学选择性、区域选择性、立体选择性和对映选择 性) 、催化、高产率、温和简便、原料易得，不产生或少产生废料的方向发展。 要实现上述要求，金属有机化学是最有希望的途径。因此，近年来以合成化学为 目标的金属有机化学，简称o m c o s 化学( o r g a n o m e t a l l i cc h e m i s t r yd i r e c t e dt o o r g a n i cs y n t h e s i s ) ，发展得十分迅速。其核心研究内容就是以金属有机催化为基 础的精细有机合成方法学的研究。其中，不对称催化有机合成是近年来发展较快 的研究领域，而不对称均相催化氢化又是最成功的例子。带有b i n a p 配体或其 他手性双膦配体的过渡金属络合物往往可以在温和的条件下使c = c 或c = o 不饱 和键高效和高选择性地氢化，e e 值常可达9 5 以上，成为合成光活性氨基酸和 某些重要医药中间体的理想途径。s h a r p l e s s 发现的烯丙醇衍生物的催化环氧化， 经过众多化学家的共同努力，e e 值一般可以达到9 0 以上，反应时间大大缩短， 反应条件温和简便，这个方法在人工合成天然产物中发挥了很大的作用。此外， 在手性催化剂作用下，许多重要的有机反应，例如，羰基化合物的还原与分子内 环化、醛的烷基化、环丙烷化、d i e l s a l d e r 反应、a l d o l 反应、m i c h a e l 反应、 e n e 反应等等，均可得到9 0 以上的光学纯度。 在催化不对称合成之外，金属有机催化反应在其高选择性精细有机合成反应 中也有一定的作用。比如，加烯丙基过渡金属络合物用于烯丙基烷基化，环化和 环加成；过渡金属化合物催化的交叉偶联反应( c r o s sc o u p l i n gr e a c t i o n ) ，如 k u m a d a 、s u z u k i 、s t i l l e 、n e g i s h ic o u p l i n gr e a c t i o n ；金属卡宾络合物的环加成反 2 天津大学博士学位论文第一章文献综述 应及其他有关反应；低价钛用于醛酮的还原偶联，醇和桥氧化合物的还原消除； 卤化物的还原偶联和烃化；氮化物的还原偶联和还原环化反应；有机钴催化的不 饱和酮和醛的分子内环化和羰基钴催化的环氧开环反应；有机锆催化的a , c o 双烯 的环化；稀土化合物的c l a i s e n 重排和d i e l s a l d e r 反应；锰催化烯烃的环氧化； 稀土化合物催化或促进的多种多样的有机合成反应等都具有独特的选择性，方法 简便，反应条件温和及原料来源易得的优点。 因此，金属有机催化或其参与的有机合成反应，日益受到化学工作者的重视， 已使有机合成进入了一个新的时期，也必将对化学工业的发展和有机合成方法的 开拓发挥重大作用【3 j 。 1 2 过渡金属有机化合物在反应中的基本反应类型 过渡金属有机化合物表现出来的独一无二的反应活性在单纯的有机或无机 化合物中是没有被发现的，这一显著的特性对于帮助我们证明过渡金属催化的反 应的反应机理以及进一步设计新的合成反应类型起着重要的作用。 过渡金属化合物参与的基本反应类型阐述如下。 1 2 1 氧化加成和还原消除 氧化加成反应是低价金属与一个化学键发生反应，使化学键两边的原子同时 与这一金属相连。典型的氧化加成如s c h e m e1 一l 所示：反应中a b 化合物通过 a b 键的断裂加到过渡金属化合物上，氧化加成不只局限于过渡金属化合物，金 属镁与烷基或芳基卤化物作用形成格式试剂也被看作是典型的氧化加成反应。 一b 一殴： + a b + c d 舰z 些r c l l 。 c l x i 、 s c h e m e1 1 3 + 邺塞c m 尹如 。 + m ：h 2 h 2 c c h 2r h h ， 户 2 c 2 h 4 一m j c 6 l h r - i z 2 a c 一 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 包含碳卤键断裂的氧化加成是较为常见的一种，近年来，人们对芳基卤化物 或烷基卤化物的氧化加成反应做了广泛而深入的研究，并且已经应用到许多过渡 金属催化的有机反应中，这一过程一般被看作是多电子的过渡金属对芳基或烷基 的亲核进攻。 还原消除是氧化加成的逆反应，尽管作为金属催化有机合成重要的基元反 应，还原消除的机理一直没有像氧化加成那样得到更多的关注，这很大程度上是 由于烷基过渡金属化合物很难被分离，而这恰恰是动力学研究的重点。 烷基或芳基卤化物从m r ( x ) l 。过渡金属化合物中进行还原消除很少会成为 机理研究的题目，而人们在芳基或烷基卤化物对低价态过渡金属化合物的氧化加 成上却做了大量的动力学研究。 近年来，二烷基取代的过渡金属化合物的还原消除逐渐受到了关注，尽管在 不同的反应中两个烷基的耦合路径会不同，但基本方式是一致的。典型的还原消 除如s c h e m e1 2 所示： l n m 三l n m + a - b 图中，a 和b 中两者之一或两者都与过渡金属通过m c 或m h 键相连，那 么还原消除就是金属有机化合物分解的过程，在这一过程中，a 和b 之间的键 形成。如果a 和b 都通过一个碳原子与金属相连，那么还原消除的结果是碳碳 键形成。如果其中有一个配体是氢原子，结果就是碳氢键形成，这发生在许多催 化反应中，例如：烯烃的加氢反应和羰基化反应。 1 2 2 配体的配位和解离反应 过渡金属化合物在溶剂中的许多反应都伴随着配体的配位和解离，包括溶剂 分子在内的配体的配位和解离对于有机过渡金属化合物参与的反应的发生是非 常重要的，对于过渡金属催化反应发生的重要的先决条件是反应底物对过渡金属 化合物的配位，在产物形成过程中，为了给参加反应的底物让位置，过渡金属化 合物催化剂一有可能就必须离开其催化位置，这样，在过渡金属催化的同类反应 中总是伴随着配体的取代和交换反应的发生。典型的配体配位和解离过程如 s c h e m e1 3 所示： 4 天津大学博士学位论文第一章文献综述 o o o so - - s oo s 为溶剂或反应物 + _ o 例如： c h ， m 一 i 2 c h 2 反应物络合到金属上 烯烃与过渡金属以高低两种氧化态形成7 络合物，一旦形成络合物，烯烃的 性质，反应活性都会发生很大的改变，这样烯烃可以参与许多过渡金属化合物催 化的反应。因此，对于我们研究有机合成反应意义重大。 1 2 3 插入和反插入反应 典型的插入反应如s c h e m e1 - 4 所示： 圈一m - - - y m r 舭誓c h 2 2 一m 誊h 2 囝一m 惩2 s c h e m el - 4 c h ， m 一刊 占h ，c h 2 m 、c r 。； 在许多催化反应和立体反应中，不饱和化合物插入到m c 或m h 键中是非 常重要的基元反应，反应过程如s c h e m e1 5 所示： k 心吉足一 m m 天津大学博士学位论文第一章文献综述 m m a b r m a r i b r ：烷基，芳基；a = b ：c = c ，c = o ，c = n ； ：a b - ：c o ，异氰化物，：c - = n r ，：c r 2 ； s c h e m e1 5 其中最重要的底物是一氧化碳和烯烃化合物，近年来不饱和化合物参与的催 化反应是科学家们研究的热点。在许多烯烃参与的催化反应中，包括加氢反应， 聚合反应和羰基化反应，烯烃插入到m c 或m h 键中是最重要的基元步骤。 1 2 4 和金属络合的配体的反应 典型的反应如s c h e m e1 - 6 所示： 咽一伊咽+ 例如： + 囤一萨。一面 附订一pd产hch3choh1 , 2 1 - 1 2c ， p d + 飞a c p d 书+ a c o - s c h e m e1 6 络合的烯烃与未络合的烯烃相比表现出了不同的反应活性，烯烃参与的催化 反应中最重要的反应是亲核试剂对络合烯烃的外部进攻。相反的过程是进攻的亲 核试剂的消除【4 】o 6 天津大学博士学位论文第一章文献综述 1 3n i 催化的反应概述 近几十年以来，n i 催化剂已被成功地用于大量工业过程中，特别是烯烃、炔 烃的聚合以及羰基化反应【5 j 。然而，似乎是由于其早期在聚合化学中的成功运用 反而影响了有机化学家们对有机镍化合物的深入研究。直到近二十年，自从矿 烯丙基镍络合物与醛反应生成烯丙基醇的反应的报道后，才有大量有关镍催化的 烷基格氏试剂与有机卤化物的偶联反应研究。 随着p d 催化剂在有机合成中的成功应用，许多科研小组将注意力转向n i 催化 剂。随着该方面研究的发展，人们逐渐发现，该类催化剂无论是在工业还是在理 论领域的有机合成中都有着一定的优势。有机镍试剂价格低廉，在较硬的金属有 机试剂存在下相对较稳定，对许多反应有其独特的催化效力【6 】，下面仅就与本反 应较为相关的几个方面加以综述。 1 3 1n i 催化的共轭加成反应概述 最近二十年来，n i 催化剂被成功地用于催化活性较低的有机金属试剂对a , p - 不饱和羰基化合物的共轭加成中。这些有机金属试剂包括烷基、烯基、炔基铝试 剂，由s c h w a r t z 发现的烯基锆试剂，由l u c h e 应用的二烷基、二芳基锌试剂。 纵观这类反应，发现其有如下优点：1 相比较其它条件下的该类反应，反应活性 较低的有机铝试剂、有机锆试剂和有机锌试剂对其它官能团的兼容性较强；2 此 类有机金属试剂不需要像其它金属试剂通过碳卤键的金属化来制得，最终也不 需质子化来形成产物烯酮。3 镍催化剂的使用避免了该类反应使用大量铜催化剂 及其带来的环境问题。4 与镍络合的手性配体的使用有效地实现了不对称共轭加 成。5 镍催化剂价格相对低廉。 早在19 7 4 年，由m o l e 和a s h b y 【7 】等人将镍催化剂引入有机铝试剂对a 移不饱 和羰基化合物的共轭加成反应中( s c h e m e1 - 7 ) 。首先实现的是在n i ( a c a c ) 2 催化下 的三甲基铝对仅，伊不饱和酮的加成反应。 ( c h 3 ) s a l + r 仝人等 o i o 。人人r k 此方法被证明是一有效的共轭加成方法，后来作者又将底物拓展至环烯酮系 列，也得到了较好的结果，且反应在很短时间即能完成，只是一些底物存在产物 与底物发生二次加成的情况，即有类似二聚的产物得到【7 1 。 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 而后，由s c h w a r t z 等人逐渐将n i 催化剂引入烯基铝、炔基铝对仅肛不饱和酮 的加成反应中。作者首先研究在n i ( a c a c ) 2 d i b a l 催化下二烷基烯基铝对a , p - 不饱 和酮的加成，发现烯基和烷基大约以4 ：1 的比率向不饱和酮加成。所以烯基共 轭加成反应的应用受到一定的制约。作者考虑到炔基与烷基之间的差异足以使炔 基优先于烷基从a l 迁移至催化剂n i 近而与不饱和酮发生加成反应。通过实验，作 者果然得到了较为满意的引入炔基加成产物1 8 】，而且该反应由于其炔基铝很容易 制得，使该反应成为分子内引入炔基的重要而有效的方法之一。反应过程见 s c h e m e1 8 。 r 毒 b u l i m e t a i c l r a l m e 2 蚕 r s c h e m e1 8 值得一提的是，在应用n i 催化该反应以前的炔基铝对烯酮的加成反应底物都 只限于顺式烯酮，该方法使如2 环己烯酮这样的反式烯酮同样实现炔烃的引入， 有很大的理论和实际意义。此法已被成功用于全合成中，得到立体选择性较好、 产率较高的1 ，4 - 力口成产物p j 。 19 7 7 年，s c h w a r t z 【10 】小组开始又将注意力转移到镍催化的有机锆试剂对仅乒 不饱和酮的加成反应。反应所用烯基锆试剂是由炔烃和c p 2 z r ( h ) c i 反应而得，所 得化合物与a , f l - 不饱和酮混和并无反应发生，当加入催化量的n i ( a c a c ) 2 ，很快有 反应发生，水解即得所要1 ，4 烯酮产物。反应过程见s c h e m e1 9 。 r z r 一娜。 oh r 3 r 2 r 1 s c h e m e l 9 天津大学博士学位论文第一章文献综述 作者还对反应机理进行了探讨，虽然具体的催化机理尚不明确，但作者通过 加入计量的n i ( a c a c ) 2 后反应产率升高确认是n i ( i i ) 在起到催化作用，而不同于有机 铝试剂中的n i ( o ) 。 1 9 8 3 年，l u c h e 1 l 】等人将镍催化剂引入有机锌试剂x 寸a , p - 不饱和羰基化合物 的共轭加成反应中。作者发现在n i ( a c a c ) 2 存在下，有机锌试剂在室温即可与底物 发生共轭加成，且有较好的收率( s c h e m e1 1 0 ) 。作者还将原有的有机锌试剂的合 成方法进行了改良，采用微波环境下的芳基卤代物、金属锂、卤化锌的一锅反应 得到了高收率的二芳基锌。 胁b r + l i 斋【他z n 】 n i ( a c a c ) 2 s c h e m e l 1 0 反应显示即使在烯酮位有双取代基的底物也同样能得到共轭加成产物，这 主要是由于形成了热力学上较稳定的有机金属中间体，使得反应在室温下也可以 容易地发生。该法同样被广泛用于天然复杂分子s c o p a d u l i c 酸的合成中1 1 2 。 镍催化剂除了在通过催化上述有机铝、有机锆、有机锌来向倪不饱和羰基 化合物进行共轭加成，从而实现碳碳键的构筑之外，研究人员后来还发现在镍催 化剂下，可以实现有机卤代物直接对a ，伊不饱和羰基化合物的共轭加成反应f 1 引。 1 3 2n i 催化的三组分偶联反应的研究 有机锌试剂在镍催化剂存在下对烯酮的加成是实现对烯酮共轭加成的一个 最重要的方法4 1 。对这一过程研究的逐渐深入，使镍催化的包括烯酮和有机锌试 剂在内的多组分偶联反应过程的发展将是在立体化学上有重大意义的挑战。 m o n t g o m e r y 及小组成员已经在之前的研究中发现有机锌试剂、烯酮及炔烃可发 生三组分偶联反应，这里，有机锌试剂加到炔烃上，而不是加到烯酮上 1 4 - 1 8 】。这 种方法可产生丫，6 不饱和酮，而且完全可以在分子内发生 1 5 , 1 9 ，反应式见 s c h e m e l 11 所示： 9 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 o + + b u l i z n c i ： 争 p h l i z n c i ： 争 o + 眦n c i ：芝争 s c h e m e1 1 1 o 0 6 5 7 4 c h a h 此后，该研究小组又将此反应扩展到醛、炔烃和有机锌试剂三组分的偶联反 应，在此研究的基础上【2 0 】，又发现分子内的二烯酮类化合物在镍催化剂作用下， 与有机锌试剂可以发生自身环化反应1 7 2 1 1 ，反应式见s c h e m el - 1 2 。 oo r = p h9 0 r = m e5 4 b u l i z n c l ， r 可征面芦 3 m m 0 1 s c h e m e1 一1 2 1 0 z n b u h 天津大学博士学位论文第一章文献综述 1 3 3n i 催化的环加成反应的研究 镍催化的环加成反应已经广泛用来以高选择性合成大量的三元环至七元环 结构，这一过程也被许多研究小组用来实现天然产物中具有碳环或杂环结构的合 成【2 2 】。反应式见s c h e m e1 1 3 。 + 2 m 。学 p hc h 3 ，1 3 0 c 2 0 n i ( a c a c ) ， t m s 4 0 e t 2 a 1 0 e t 6 0 p o - c h ( c f 3 ) 2 1 3 c y c l o h e x a n e 0 0 0 l m 8 0 s c h e m e1 1 3 o ，m e 除了以上介绍的金属镍催化的几类反应外，研究人员还发现n i 在催化烯炔的 分子内成环反应等其他反应中都有不错的表现【2 3 】。由此可见，n i 催化剂在金属有 机乃至整个有机合成领域扮演着重要角色。 1 3 gn i 四员环中间体的研究 ( r 3 p ) 2 n i ( c o d ) + ( p h 3 p ) 4 n i + ( c 2 h 4 ) 3 n i + t m e d a 1 - q q q =， 天津大学博士学位论文第一章文献综述 1 9 8 6 年，r i c h a r dn e i d l e i n 等人用苯并三员环和n i ( 0 ) 化合物成功的合成了苯 并镍四员环结构，反应式见s c h e m e1 1 4 所示，其中，当r 为丁基或苯基时合成 的化合物在空气中是很稳定的，而当r 为乙基或配体换为t m e d a 时在空气中则 容易分解变黑【2 4 。 作者还成功地将此苯并镍四员环结构应用到各种反应中，如当r 为乙基时的 镍化合物在乙醚溶液中经h c i 作用发生质子转移生成了几乎等摩尔量的甲苯；r 为丁基或苯基时的镍化合物都能发生扩环反应，例如在一7 8 c 下与c 0 2 发生扩环反 应生成了六员环羧酸盐化合物，此化合物经质子转移生成了几乎等摩尔量的邻甲 基苯甲酸。反应式见s c h e m e1 1 5 。 “? - b u 3 p ) 2 n i + c o z 世曩笔譬( 加b u ，p ) 2 s c h e m el 一1 5 1 4 茚的应用研究及合成背景 1 4 1 茚的应用研究 0 茚环结构存在于大量的具有生物活性的天然化合物中，也广泛存在于具有重 要活性的药物替代品中【2 5 】，其金属茂合物还可以作为烯烃聚合反应的催化剂1 2 6 i ， 茚酚作为茚的一个重要的衍生物，是一个存在于大量生物活性化合物中的重要的 结构单元，一些茚酚衍生物具有显著的镇痛和放松肌肉的效果，还有一些可以作 为合成具有杀虫性质的茚基菊酸盐的重要中间体1 2 7 | 。 下图中的化合物( 1 ) 是一种爱滋病毒蛋白酶抑制剂，在抵抗爱滋病毒方面 已经被证实有非常好的效果。化合物( 2 ) 是化合物( 1 ) 的一个重要组成部分， 根据结构与药效关系显示出这一部分是作为苯基甘氨酸的替代品，可以由化合物 ( 3 ) 制得。1 9 9 5 年，c h r i s 等人由( 3 ) 经发烟硫酸在乙腈中酸化，反应温度由 一4 0 升至室温，然后在水中回流经质子化反应转化成( 2 ) 。该反应提供了一条 由环氧化合物合成氨基醇的重要方法，对化合物( 1 ) 的合成以及对人类抵抗爱 滋病都作出了重要的贡献【28 | 。 1 2 天津大学博士学位论文第一章文献综述 心，o h ( 2 ) ( 3 ) 微粒体甘油三酸酯蛋白酶大量存在于肠腔壁上乳糜微滴的甘油三酸酯聚积 体中，少量存在于肝部的脂蛋白中，在脂蛋白聚积过程中，微粒体甘油三酸酯蛋 白酶加速了中性油脂向包含a p o b 的脂蛋白的转化。2 0 0 1 年，g a r y 等人合成了一 系n - - 苯基胺取代的二氨基茚类化合物，并对其生物活性进行了检测，发现下图 中化合物( 4 ) 具有显著的抑制以微粒体甘油三酸酯蛋白酶为介质的合成受体和供 体脂质体之间甘油三酸酯的转化率，i c 5 0 值为7 0n m 。是一种很好的微粒体甘油 三酸酯蛋白酶抑制剂1 2 9 。 h 3 1 4 2 茚的合成背景 n h c o o c ii 3 茚类化合物的重要性促进了茚环体系合成的进一步发展，其领域也成为了近 年来许多科学家研究的热点。茚环结构的合成方法有很多种，其中传统的方法有 以下几种： p h hn a o h - - - - - 卜 c h 3 h 2 0 c h 3 s c h e m e l 1 6 1 9 7 4 年，w a y n e 等人用苯基取代的烯丙醇通过环化反应合成了茚 q ；a 八 酬， i 、 邓也 口 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 ( s c h e m e l 1 6 ) ，此反应在合成茚的方法上有很多优点，例如：产率很高， 8 0 9 0 ；合成原料的方法简单易得；碳正离子中间体可以经核磁检测等等， 但该方法也存在一定的缺点，如反应必须在强酸强碱介质中完成等掣3 0 1 。 b r s m e + r m g x s m e r r+ r + r f r s m e r s c h e m e l l 7 1 9 8 5 年，c h r i s t o s 等人采用取代环丙烯的扩环反应合成了茚( s c h e m e l 1 7 ) ， 该反应先以苯做溶剂，在活泼的格式试剂( 三当量) 作用下生成互为异构体的取 代环丙烯，其中前者为主要产物，其在加强热作用下( 2 4 0 。c ) 进一步生成了最 终产物三取代的茚。该方法用苯做溶剂，毒性较大，污染严重，还用到了大量的 活泼的格式试剂和高温反应，操作不安全1 3 1 】。 19 9 0 年，j o h n 等人在研究取代茚酮经扩环反应生成取代的萘醛过程中，发 现了茚酮在乙醇中经硼氢化钠还原生成茚醇，然后在乙醚中与五氧化二瞵作用去 氢可得到茚。在此反应中，也用到了强碱，并且发应步骤较长【3 2 】。反应过程见 s c h e m e 】8 。 c l + c l c l c l s c h e m e l 1 8 p 2 0 备争 c l i ln a b h 4 尽管这些传统的合成方法合成简单的茚是非常实用的，但其在合成多取代的 1 4 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 茚就存在着一定的不足。例如：必须在强酸强碱的介质中完成，长的反应步骤和 功能的低效性等。这些缺点和不足都在激励着化学工作者去开发一条通用的茚的 合成路线。 近年来随着过渡金属有机化学的发展，茚环体系的合成方法有了进一步的发 展。 or + r 1 一r 2 罴- s c h e m e i 1 9 r 2 + h oh o r 1 近三十年来，由于烯丙基或乙烯基钯在催化各类有选择性地形成碳碳键反应 上的空前有效使得许多研究小组对此给予了很大的关注。在钯化学上做了最系统 的研究，1 9 9 0 年，l o n gg u oq u a n 等人首次研究了采用邻溴苯乙酮和炔烃经乙烯 基钯中间体进行亲核环化反应生成茚酚的反应( s c h e m e l 1 9 ) 。在此反应中采用 d m f 为溶剂，醋酸钯为催化剂，添加了醋酸钾和三苯基膦，氩气保护下反应得 产物 3 3 1 。 同年，作者又对此方法进行了改进，经深入研究发现，在氩气气氛下，用 p d ( o a c ) 2 做催化剂，d m f 为溶剂，在醋酸钾和乙醇存在下邻溴苯甲醛与炔烃反应 会以较高收率得到茚酚，进一步研究发现提高反应温度并延长反应时间产物茚酚 会转化为相应的茚酮p4 | ，反应式见s c h e m e l 2 0 。 0 h + r 争r 2j 业虬 k o a ce t o h s c h e m e l 2 0 r 2 一 r 2 2 0 0 3 年，台湾清华大学的c h a n gk u o j u i 等人研究了采用邻碘苯基的醛或酮 与取代炔烃生成茚酚的反应。最佳反应条件：将一当量的邻碘苯甲醛或邻碘苯基 酮，1 5 当量的炔烃，5m m 0 1 的c o ( d p p e ) 1 2 和2 7 5 当量的锌粉溶于3 0m l t , 睛 中，8 0 。c 反应3h 得产物。在此文中作者将溴取代的酮或醛换成了碘取代的酮或 醛，用c o ( d p p e ) 1 2 做催化剂，取得了较高的收率【3 5 】，反应式见s c h e m e l - 2 1 。 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 r r or 一隶器斋： h o s c h e m e l - 2 l 基于对钴化学的研究，作者提出以下可能的反应路径：首先，c o ( i i ) 被锌粉 还原为c o ( i ) 开始了催化循环，邻碘苯甲醛对c o ( i ) 氧化加成生成了一个钴五 元环( 4 ) ，此化合物以c o ( m ) 为中心分别与苯环醛基邻位碳和醛基氧相连，炔烃 插入到中间体( 4 ) 中生成了钴七元环( 5 ) ，( 5 ) 中c o c 键对醛基进行分子内 亲核加成形成了钴醇盐( 6 ) ，( 6 ) 被锌粉还原成一价钴醇盐( 7 ) ，( 7 ) 在碘化锌 作用下发生金属交换生成c o ( i ) 和相应锌醇盐( 8 ) ，( 8 ) 经质子化反应生成最终 产物( 3 ) 。另一方面，c o ( m ) 化合物( 4 ) 经锌粉还原c o ( i ) 中间体( 9 ) ，然后 炔烃插入生成中间体( 1 0 ) 这条路线也不能被排除。机理见s c h e m e l - 2 2 。 3 4 - z n ( o h l i s c h e m e1 2 2 1 6 r 2 i r l 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 简言之，作者证明t c o ( d p p e ) 1 2 z n 体系成功地催化了邻碘苯基酮与炔烃生成 茚酚的这一碳环化反应，此反应具有较高的产率和区域选择性。这一钻催化碳环 化反应的成功定会引起人们对用钴体系作为催化剂催化芳卤化合物与不饱和碳 碳键反应研究的关注。 2 0 0 4 年c h i e n h o n gc h e n g 等人用钴化合物做催化剂用以下三种方法分别合 成了茚酚、茚和含有杂环的茚酮【3 6 】，反应式见s c h e m e1 2 3 。 or 3 + r 5 瓦百c o 丽( d p p e ) 1 2 b r o 玛+ 心心案器 ( 2 ) +鼬一