抗生素临床使用.ppt

抗生素临床使用,抗生素在各领域的应用状况,应用范围应用类型有疑问应用人类用（50）医院2020-50不需要社区80农业用（50）治疗性2040-80高度怀疑预防或促生长80除医疗外，农、林、牧、副（禽类）、渔业均在应用抗生素，有些是治疗，但绝大多数为预防应用，如防止细菌、病毒和昆虫的繁殖。少数有限的应用是有益的，但大量广泛的应用带来的后果不堪设想。.BMJ报道，鲑鱼池塘内一英亩投放抗生素50-60kg;.我国出口阳澄湖大闸蟹曾因抗生素含量超标而遭退回。,含抗生素的肉类（鸡鸭鱼肉）被人体进食，进入肠内释放抗生素，使肠腔内的细菌，不断因抗生素的刺激产生耐药性。细菌通过互相浸透，在不同菌种中传播耐药性。协和医院统计，对喹诺酮类，G-菌普遍耐药率达到60-70,肠杆菌属细菌的耐药不是抗生素“诱导”出来的结果，而是选择出来的结果敏感菌群在缺乏药物选择情况下发生自发性突变药物治疗药物治疗后敏感菌株被消灭，突变菌株被选择耐药克隆株在原来敏感的菌群内生长在治疗过程中，耐药性逐渐出现新临床表现,G+G-菌差异,细菌细胞壁主要成分是原核细胞特有的“肽聚糖”，或称“粘肽”。G+、G-菌细胞壁的结构和化学组成有很大差异，唯肽聚糖为共同成分。G+菌细胞壁厚，肽聚糖含量丰富，结构固密；G-菌细胞壁薄，肽聚糖含量少，结构疏松薄弱；革兰氏染色原理尚不完全清楚，但很多机制表明革兰氏染色反应的决定因素在于细胞壁结构的差异。,G+菌特点,G+菌细胞壁含有大量磷壁酸，穿插在肽聚糖中，其抗原性很强，且可粘附在人和动物细胞表面，与细菌致病性有一定联系；此外，某些G+菌细胞壁表面还有一些特殊的表面蛋白，如A族链球菌的M蛋白，金黄色葡萄球菌的A蛋白等，均与细菌的抗原性或致病性有关。,G-菌特点,G-菌的肽聚糖层之外，存在特有的外膜。外膜是G-菌细胞壁的主要结构。整个外膜由液态脂质双层、脂蛋白、脂多糖组成。脂多糖即G-菌的内毒素。G-菌细胞壁中肽聚糖含量少，且有外膜保护，故溶酶菌和青霉素对G-菌作用甚为微弱。,内毒素、外毒素的区别1,内毒素来源：G-菌存在部位：细胞壁，菌体裂解后释放化学成分：脂多糖或与蛋白质结合的复合物,外毒素G+菌及某些G-菌由活菌直接分泌或细胞溶溃后释放高分子蛋白质,内毒素、外毒素的区别2,内毒素毒性作用：较弱，对实验动物致死作用量比外毒素大；各种细菌的内毒素作用大致相同，可引起发热，微循环障碍，内毒素休克，弥漫性血管内凝血等；,外毒素强，各种细菌外毒素对机体组织器官有选择性的毒害作用，可引起特殊临床表现,内毒素、外毒素的区别3,内毒素抗原性：弱，刺激机体对多糖成分产生抗体，但无中和作用；不能经甲醛处理形成类毒素。,外毒素强，刺激机体产生高效价的抗毒素；经甲醛处理可脱毒成类毒素，仍有较强抗原性。,B内酰胺酶,肽糖层,细胞浆膜层,青霉素结合蛋白,革蓝阳性菌的结构,革蓝阴性菌的结构,Porin通道,细胞壁,B内酰胺酶,肽糖层,细胞膜层,青霉素结合蛋白,DefinitionsofSepsis,脓毒症,Bacteremia(fungemia)菌血症,Systemicinflammatoryresponsesyndrome(SIRS)系统性炎症反应综合征,Sepsis脓毒症,Severesepsis严重脓毒症,Septicshock脓毒性休克,Multipleorgandysfunctionsyndrome(MODS)多器官功能障碍,SepsisSyndrome,概念,宿主对微生物感染的全身炎症反应Sepsis=感染+SIRSSeveresepsis=Sepsis+急性器官功能不全Septicshock=Severesepsis+液体复苏难以纠正的低血压MODS超过一个器官的机能障碍诊断不需要阳性的血培养结果1992年美国胸科医师协会与危重病医学会,全身性炎性反应综合症,T38C或20/min或PaCO290/minWBC12000/dl或10%不成熟(band)（符合以上2项）,Progressionofdisease,Mortalityofdiseasestate,Sepsis治疗原则,生命支持液体复苏（0.61L,6-10L)纠酸血管升压药变力性药物抗感染治疗,降阶梯治疗,起始适当的广谱抗生素进行“重锤猛击”根据临床疗效和微生物学结果再评价调整抗感染方案，如降级换用窄谱抗生素,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,第一阶段使用广谱抗生素，防止病情迅速恶化、器官功能障碍，挽救患者生命，避免细菌的耐药性，缩短住院天数,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,第二阶段注意降级换用相对窄谱抗生素，减少耐药菌的发生，并优化治疗成本效益比,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,初始抗生素治疗未能完全覆盖致病菌是死亡率上升的重要原因：包括VAP的漏诊，未考虑到耐药致病菌，起始使用抗生素不当等。起始治疗方案应特别强调当地医院及所有医院微生物学资料及抗生素敏感性，尤其是常见ICU致病菌的抗生素敏感性情况,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,在降阶梯治疗时究竟应当使用一种或多种抗生素治疗需由临床医师根据患者的具体情况决定,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,VAP由耐药细菌引发的两个危险因素为：VAP之前机械通气的时间（7天）以及近期（15天）使用过抗生素，而导致VAP的主要是多重耐药细菌包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA，其中90%的致病菌对亚胺培南、阿米卡星和万古霉素的联合方案敏感,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,存在感染多重耐药危险因素时，应考虑起始治疗采用抗生素的联合应用,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,起始应用最广谱的抗生素以避免因细菌耐药造成抗生素的反复调试，以及最大可能地保障抗感染的最佳疗效，降低病死率的同时应在治疗前留取病原学标本，获取病原学诊断和药敏结果，24-72小时内对治疗方案进行调整，从广谱抗生素降级换用窄谱抗生素从联合治疗过渡到单药治疗，以避免过重的经济负担以及减少耐药性的发生，优化成本效益比,起始适当治疗,一旦怀疑存在严重感染，立即开始应用广谱抗生素进行经验性治疗选择的抗生素要确保覆盖所有可能的致病菌不要保留广谱抗生素作为最后选择,KollefMHetal.Chest2019;115:462-474.,起始适当抗生素选择原则,参考当地中心的抗菌谱和关于起始适当治疗方案选择的大规模研究结果关注患者个体特异性和近期抗生素治疗（包括门诊）对于耐药的影响在适当情况下选择联合治疗,KollefMH.Drugs2019;63;2157-2168.KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.,严重感染的危重病患者起始的“不适当治疗”,假设？患者的病情允许有充分的时间先开始一种治疗方案，如有必要再进行治疗的升级。事实！早期不适当的抗感染治疗可以增加死亡率。,KollefMHetal.Chest2019;115:462-474.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.,起始不适当治疗的定义,抗生素不能覆盖感染致病菌致病菌对抗生素耐药剂量不足（Sepsisventilated）进一步考虑：需要联合用药，而未使用延迟治疗KollefMHetal.Chest2019;115:462-474.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155,经验性抗生素应用与疾病预后,Kollef等发现如果起始治疗不当，再换用对致病菌敏感的抗生素并不能提高生存率在经验性治疗开始时即选用广谱抗生素，具有极其重要的意义AntonelliM提出（JChemother2019）针对危重病患者，经验性抗生素治疗应该根据患者临床综合情况和疾病严重程度可能发生的脓毒血症和肺部感染等严重感染对患者预后影响,抗感染治疗原则,经验性治疗：根据最可能感染病原菌指导下治疗确定性治疗：在有明确的感染病原菌指导下治疗,经验性抗感染治疗应遵循3R原则,RightpatientRighttimeRightantibiotic,RightPatient,疾病严重程度和影响预后的宿主因素(基础疾病、依从性、年龄、影响药物选择的合并症、肝肾功能、免疫性疾病、孕妇),RightTime,何时开始抗菌治疗（初始经验性治疗）何时或何种情况下调整治疗用药或方案何时结束抗菌治疗（疗程）,RightAntibiotic,参考依据：可能的病原体（流行、临床、实验室）本地区的耐药情况药理（抗菌谱、MIC、PK/PD、穿透力、不良反应、耐药影响）先前抗生素应用,新指南贯穿降阶梯治疗理念,尽早开始抗生素治疗：确定Severesepsis并已留取血培养1小时内起始一种或以上抗感染药物能够覆盖所有可能的致病菌（细菌或真菌）假定病灶组织的有效穿透性区域和医院病原菌药敏特征,新指南贯穿降阶梯治疗理念,4872小时根据临床反应微生物数据再次评估是否改用窄谱抗生素：阻止耐药产生、降低毒性、减少花费常规抗炎治疗710天，但取决于临床反应一旦确定临床状况由非感染原因导致，立即停用抗生素,刘正印2019-1-8,40,抗生素的作用机制,1.阻断细胞壁的合成3.损伤细胞浆膜影响通透性如B内酰胺类、万古、如多粘菌素、两性霉素和制杆菌肽霉菌素5.阻断RNA2.阻断核糖体蛋白合成DNA的合成4.影响叶酸代谢如氨基糖苷类、四环喹诺酮类、利福平如磺胺类、异菸肼、素、红霉素和氯霉素阿糖腺苷、新生霉素乙胺丁醇甲硝唑,1.阻断细菌细胞壁的合成,细胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互联结，形成网状结构。革兰阳性菌的粘肽层厚而致密，革兰阴性菌的粘肽层薄而疏松。许多抗生素可干扰细菌细胞壁的粘肽的生物合成，从而破坏细胞壁的合成，磷霉素、万古霉素作用于细胞壁粘肽合成的早期，而内酰胺类主要作用于细胞壁粘肽层的晚期，使细菌无法合成细胞壁。,2.影响菌体蛋白质的合成,抑制核糖体蛋白合成的抗生素有氨基糖甙类、氯霉素、红霉素、四环素、林可霉素等。四环素作用于30S亚基，氯霉素、红霉素、林可霉素作用于50S亚基，氨基糖甙类作用于蛋白质合成的全过程。,3.影响细菌细胞膜的通透性,作用于细菌细胞膜的抗生素有多粘菌素和多烯类和咪唑类。多粘菌素与膜内磷脂结合，使细胞膜裂开，细胞内重要物质外漏和细菌死亡。多烯类主要与细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加。咪唑类抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成而影响细胞膜的完整性。,4.影响叶酸的代谢,磺胺类、乙胺丁醇、异烟肼等影响叶酸的代谢。如SMZ/TMP阻断细菌二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，使细菌叶酸合成受阻，细菌不能获得嘌呤以合成核酸。,5.影响核酸代谢,喹诺酮类药物作用于DNA螺旋酶，干扰DNA复制。氟胞嘧啶、利福平、呋喃妥因阻抑DNA和RNA合成,药代动力学和药效动力学特点,药代动力学（PK）和药效动力学（PD）是临床药理学的重要组成部分，通常以体外药效学参数-最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度为指导在PK/PD研究中，依据抗菌药物的抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性分为三类：浓度依赖、时间依赖和时间依赖且抗菌作用时间较长的抗菌药物,浓度依赖性抗菌药物,包括氨基糖甙类，氟喹诺酮类，两性霉素B等杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不大提高最大药物浓度（cMax）增强临床疗效，但不能超过最低毒性剂量，对治疗窗比较窄的氨基糖甙类药物尤应注意,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺酶类，林可霉素类抗菌作用与同细菌接触时间相关，与峰浓度关系小主要评价参数：大于最低抑菌浓度时间(TMIC)和大于最低抑菌浓度药一时曲线下面积(AUCMIC),时间依赖性抗菌药物,提高抗菌效能：血浆半衰期短的抗菌药可小剂量多次给药制成长效缓释剂型，使抗菌药物较长时间内不断的释放入血药物联合应用,时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物,阿奇霉素等大环内酯类时间依赖性，但PAE较长，因此给药间隔适当延长，也可通过增加给药剂量来提高PK/PD评价指标：Auco-24(药时曲线下面积)/MIC,时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物,大环内酯类属于时间依赖性，但各药物在体内情况及药效学特征差异大，酮内酯类药物Felithromycin和ABT-773呈浓度依赖性，克拉霉素和阿齐霉素呈时间依赖性,时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物,大环内酯类药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高，阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并从细胞缓慢外排，在白细胞浓度较高的感染部位可激发药物释放系统，作用持久,药物的组织通透性,化脑：青霉素、罗氏芬、西力欣易穿透血脑屏障肺、泌尿系感染：选用药物浓度高，膜通透性强，组织水平高的抗生素。如头孢类、喹诺酮类,膈上感染革兰阳性菌多见-青霉素类抗生素，膈下感染以革兰阴性菌多见-氧哌嗪青霉素或第二、三代头孢菌素下消化道、妇科、口腔易有厌氧菌感染可加用甲硝唑肝胆道感染用头孢三代,细菌、抗生素、有机体的关系,机体,抗生素,病原微生物,吸收、分布、代谢、排泄,防御、免疫,细菌、抗生素、有机体的关系,-内酰胺类,青霉素类作用于革兰阳性球菌和阴性球菌的青霉素（青霉素G，青霉素V）耐青霉素酶的青霉素（苯唑西林，氯唑西林，双氯西林，氟氯西林）广谱青霉素（氨苄西林，阿莫西林）抗假单胞菌广谱青霉素（替卡西林，哌拉西林）作用于革兰阴性菌的青霉素（美西林，匹美西林，替莫西林）,青霉素类青霉素G：主要针对G菌，少数G菌亦有效，对消化链球菌和消化球菌亦有效苯唑（甲氧）青霉素：主要对产酶的金黄色葡萄球菌有效，近年来已有对多种抗生素耐药的金葡萄称之谓耐甲氧西林的金葡菌，只有万古霉素对之敏感。氨苄青霉素：对G和G菌均有效，因国内生产工艺问题，易出现皮疹和药物热，目前临床应用较少。氧哌嗪（哌拉）青霉素：对绿脓杆菌和厌氧菌有效，但对产酶的葡萄球菌无效替卡西林：主要对G菌有效，对假单胞菌有良好的抗菌活性。,头孢类抗生素,1.特点具有抗菌作用强，耐青霉素酶，临床疗效高，毒性低，过敏反应较青霉素类少等特点。,头孢一代,头孢二代,头孢三代,G+球菌部分G-菌部分厌氧菌有肾毒性,G+菌一代G-菌一代对酶的稳定性增强肾毒性很弱或无,G+菌相当或较弱G-菌前两代对酶高度稳定无肾毒性,头孢菌素类一代头孢菌素主要作用于G球菌，包括：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A群溶血性链球菌、草绿色链球菌、D群链球菌有较强的抗菌作用。对G杆菌和球菌如：炭疽杆菌、白喉杆菌作用强；大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、奈瑟菌属有中等作用。厌氧菌如消化链球菌、消化球菌和梭状芽胞杆菌均敏感。,二代头孢菌素对革兰阳性菌的作用相当于或略逊于第一代头孢菌素，对革兰阴性菌作用明显比第一代头孢菌素强，而逊于第三代头孢菌素。脆弱类杆菌、绿脓杆菌和不动杆菌耐药。对内酰胺酶的稳定性较第一代头孢菌素强，肾脏毒性较轻或无肾脏毒性，仅头孢呋辛能透过血脑屏障(脑脊液中的药物浓度为血浓度的10)。,三代头孢菌素的特性,头孢噻肟：对肠科杆菌强，对铜绿假单胞弱头孢他啶：铜绿假单胞、沙霉菌属最强头孢三嗪：介于上二者之间，但透过血脑屏障属头孢三代之首，适用于中枢神经系统，胆道系统感染，肾功能不全使用也安全头孢哌酮：70%经胆道排泄，用于胆道感染、肾功能不全头孢曲松：双通道肝肾排泄，肾功能不全适用,四代头孢菌素,在第3代母核C-3位引入C-3季胺取代基形成特点：针对染色体介导的-内酰胺酶特别是AmpC基因介导的酶，提高药物耐药水平头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰与3代比，对G+和G-作用平衡，对金葡、铜绿假单胞有好抗菌作用，特别是AmpC酶细菌,-内酰胺酶与-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶抑制剂能保护与其组合的-内酰胺抗生素，使其不被-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。目前临床常用的-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦3种，其本身也属非典型-内酰胺类抗生素，但单独使用只有很弱的杀菌作用，主要应用价值在于保护与其组合的药物不被-内酰胺酶水解。他唑巴坦抑酶的强度与广度比克拉维酸和舒巴坦稍好，对染色体介导的酶也有较弱的作用舒巴坦对不动杆菌有效。,临床常用的有阿莫西林+克拉维酸（5：12：1）、氨苄西林+舒巴坦（2：1），主要针对流感嗜血杆菌、肺炎球菌、卡他莫拉氏菌、金葡菌、肠杆菌科细菌、厌氧菌等；替卡西林+克拉维酸（30：115：1）、美洛西林+舒巴坦（4：1）、派拉西林+他唑巴坦（16：18：1）、头孢哌酮+舒巴坦（2：11：1)，主要针对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、厌氧菌。今后，这种组合剂的种类会越来越多，但并非任意两种药物，其药代动力学如半衰期、组织分布、排泄途径等应很相近，尽量一致；药物组合后不增加毒性且能起到协同作用，也是很重要的因素。,-内酰胺酶抑制剂弱点-内酰胺酶抑制剂+广谱-内酰胺类抗生素保护后者不受酶的破坏，但染色体介导的-内酰胺酶（ampC酶），当它持续高产时，至今无一酶抑制剂可对付；克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦无一例外。在临床3050的肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌属此类。,碳青霉烯类,亚胺培南对几乎所有的内酰胺酶十分稳定，与细菌的大多数PBP，特别是PBP2有较强的结合力，对革兰阴性菌的外膜有良好穿透性。抗菌谱特别广，抗菌活力特别强，具有快速杀菌作用。在阳性菌中，耐氨苄西林的屎肠球菌对亚胺培南耐药，MRSA的敏感性差。在阴性菌中，嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南先天耐药。对厌氧菌的活性是内酰胺类抗菌素中最强者，对所有厌氧菌的抗菌活性等于或超过甲硝唑，优于克林霉素。美洛培南（美平）抗菌作用与亚胺培南相似，不被脱氢肽酶水解，不需要加入酶抑制剂，与伊米培南相比，其抗革兰阴性菌的活性稍好，对革兰阳性菌的活性则相似或稍弱。能够穿透血脑屏障，对颅脑（化脑、脑脓肿等）感染有效，无引起惊厥癫痫等不良反应。,对碳青霉烯类耐药的肠杆菌极罕见肠杆菌发生耐药性选择的危险性小接种反应极小临床疗效好安全性和耐受性很好,药代动力学/药效动力学和用药剂量,泰能0.5Q6H美平1gQ8H耐药和交叉耐药机制膜孔蛋白的丧失：影响所有碳青霉烯类外排泵：影响美罗培南和厄他培南厄他培南：对铜绿假单孢菌无活性,批准适应症,亚胺培南：腹腔感染、下呼吸道感染、泌尿系感染、生殖系感染、脓毒症、骨关节感染、皮肤软组织感染心内膜炎美罗培南：腹腔内感染、细菌性脑膜炎厄他培南：腹腔内感染、社区获得性肺炎、泌尿道感染、皮肤软组织、生殖道感染,头霉素类和氧头孢烯类,具有与第2、3代头孢菌素类似的分子结构和抗菌谱，对大肠杆菌、流感嗜血、肺炎克雷伯、产气杆菌、葡萄球菌、链球菌均好。最显著特点：对包括脆弱类杆菌在内厌氧菌有很强作用代表：头孢西丁、头孢美唑第三代头孢米诺氧头孢烯类有拉氧头孢、氟氧头孢,单环内酰胺类抗菌素氨曲南窄谱，对G-菌作用强，绿脓有效；对-内酰胺酶稳定；对不动、部分阴沟、产气肠杆和各种厌氧菌敏感性差；对G+菌和军团菌耐药。,大环内酯类抗生素,抗菌谱窄，主要作用于G+球菌、军团菌、支原体、衣原体。细菌对不同品种有不完全交叉耐药性。药物不易透过血脑屏障。血药浓度低，在组织中浓度较高，特别在前列腺中可达有效抑菌浓度。主要经胆汁排泄，进行肠肝循环。主要不良反应为胃肠道反应，静脉给药易引起血栓性静脉炎。,主要对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌及炭疽杆菌具有强大的抗菌活性；革兰阴性菌如流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌和布氏杆菌敏感；除脆弱类杆菌、梭杆菌属外的厌氧菌有效；对钩端螺旋体、肺炎支原体、非结核分枝杆菌、立克支体、防线菌、弓形体有抑制作用；对军团菌和弯曲菌高度敏感。新红霉素（罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素）同红霉素比，半衰期延长，细胞内外药物浓度比进一步增大。,其细胞及组织穿透力强，组织中的浓度高于血药浓度，细胞内浓度高于细胞外，适用于支原体、衣原体、军团菌等在细胞内繁殖的病原体。由于某些新大环内酯类药物对导致社区获得性肺炎的常见革兰阴性菌流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性，故目前多认为其可作为治疗社区获得性肺炎的第一选择。大环内酯类药物对由弓形体、隐孢子虫、非结核分支杆菌等条件病菌引起的感染有效，及对支气管哮喘亦有一定的治疗作用；对细菌生物被膜有抑制与破坏作用。虽然其机制尚未明了，但国内外临床应用结果表明，大环内酯类药物对弥漫性泛细支气管炎有特殊的治疗作用,阿奇霉素：半衰期长。罗红霉素：克拉霉素：,氨基糖苷类抗生素素,共同特点：水溶性好，性质稳定；抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧G-杆菌均具有良好抗菌活性，某些品种对结核杆菌有作用，其作用在碱性环境中较强。细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药。胃肠道吸收差，肌肉注射后大部分经肾脏以原形排出，应根据肾功能损害的程度调整药量。有耳、肾毒性。庆大霉素是制造耳聋的特效药，尤其是在儿童使用时。,对需氧革兰氏阴性菌有强大抗菌活性，部分品种对绿脓杆菌有效。对革兰阴性球菌的作用较差。对革兰阳性球菌：不产酶金黄葡萄球菌有作用，对链球菌和肠球菌无效。具有抗生素后效应。与内酰胺类抗菌素合用常呈协同作用。,氨基糖苷类抗菌谱，适应症主要为G(-)菌感染和与青霉素或万古霉素联合治疗某些G(+)菌感染起协同作用，毒性作用为耳毒性,发生率为5%，经常不可逆，与耳蜗细胞和前庭细胞对药物的摄取和积蓄有关，与细胞和药物接触时间有关。肾毒性庆大霉素较大，发生率达25%，经常较轻，早期发现可恢复，快速滴注可发生神经肌肉接头阻滞，一般不同抗生素不能置同一注射器内应用，应分开注射，同时应考虑有无拮抗作用或配伍禁忌,氨基甙类抗生素的意义与投药方法,氨基甙类抗生素是治疗肺炎的常用药物，氨基甙类联合-内酰胺类治疗重症或耐药细菌肺炎更是值得推荐的方案之一。国外已有大量的动物实验及符合循证医学要求的临床实验结果表明，氨基甙类日剂量一次使用与分二、三次使用相比，疗效没有变化（也有报告认为增加），耳、肾毒性有所减少。我们的动物实验结果表明，阿米卡星日剂量一次使用与二次使用相比，药效相当，血肌酐清除率下降幅度减少，耳蜗外毛细胞缺失率也减少。,喹诺酮类,对革兰阴性菌、阳性菌、支原体、沙眼衣原体及分支杆菌均有效第一代主要用于泌尿道感染如：萘丁酸、吡哌酸第二代适用于肠道的革兰阴性菌感染。缺乏持久的抗革兰阳性菌和厌氧菌活性，可加用克林霉素如：诺氟沙星、（左旋）氧氟沙星、环丙沙星,第三代对肺炎球菌等革兰阳性菌活性加强如：司帕沙星、妥舒沙星、加替沙星（体外对肺链最有效）第四代对革兰阳性菌和厌氧菌有强大活性如：莫西沙星、克林沙星3代、4代弥补了2代的不足，对肺炎球菌等G+有效；对G-有PAE效应：对革兰阴性需氧菌的抗生素后效应为48小时，对MSSA、MRSA的后效应为23小时。对绿脓：环丙左氧=加替氧氟除第四代外，对厌氧菌均无效。,喹诺酮类药物的新分类及作用,PK/PD：口服吸收快，生物利用度高，抗菌谱广，组织穿透力强，半衰期长耐药性：2000年对环丙沙星17.8%、左氧氟沙星13.3%、司帕沙星12.8%、加替沙星12.2%、莫西沙星8.9%,不良反应,胃肠道反应、中枢神经系统毒性、光毒性、QT间期延长、室内传导阻滞、尖端扭转型室速、肝毒性、儿童关节软骨损害,与诺氟沙星、环丙沙星等传统喹诺酮类相比，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等品种明显增强了对肺炎链球菌等呼吸道感染常见病原菌的抗菌活性，同时对肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等非典型病原体也具有良好抗菌活性，所以被称为“呼吸喹诺酮类”。,多肽类,多粘菌素B、E对革兰阴性杆菌有强大抗菌作用对革兰阳性菌无作用万古霉素、去甲万古霉素窄谱杀菌剂对革兰阳性球菌有强大抗菌活性，是MRSA、MRSE的首选药物，艰难梭菌高度敏感替考拉宁（壁霉素）抗菌谱与万古霉素相似，但偏向于肠球菌，抗菌活性强于万古霉素半衰期40-70小时，每天用药一次,磺胺类抗生素,现已少用，但应记住的是对努卡菌，PCP感染效果非常好。,氯霉素,广谱抑菌剂对革兰阴性菌作用较革兰阳性菌强肠杆菌科细菌均对氯霉素较为敏感革兰阳性菌如白喉杆菌、李斯德菌属等大多敏感部分金葡菌及表皮葡萄球菌已相当耐药对厌氧菌的活性很好。脂溶性好，易透过血脑屏障,林可霉素和克林霉素,抗菌谱与大环内酯类相似对G+菌和各种厌氧菌包括消化球菌、消化链球菌、真杆菌、丙酸杆菌等具良好抗菌活性，但为抑菌剂肝脏代谢，存在肝肠循环，易引起AAD可用于骨髓炎、蜂窝织炎、牙源性感染（优于PG、甲硝唑）对人型支原体和沙眼衣原体敏感,抗真菌药,多烯类：两性霉素B（对PCP无效）咪唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑（对PCP无效）洁白菌素：卡泊酚静（对曲霉菌、念珠菌效果好。对隐球菌无效）5氟胞嘧啶，制霉菌素,选择抗生素前应注意的问题,是否有指征是否采集了标本，留取了必要的培养最可能的感染部位及致病菌如果有多种选择何者最佳（药代动力学、抗菌谱、副作用、性价比）是否联合用药最佳给药途径、剂量培养回报后，是否需调整疗程及耐药性病人情况（年龄、基础病、肝肾功能、妊娠期用药）,感染部位明确,感染灶必须彻底引流，危重患者尤为重要手术创伤尽可能小，力求获得最充分的引流仅凭内科性的加强治疗是毫无意义的,感染部位明确,对于不易手术引流的部位也应强调有效的引流：肺部：吸痰，翻身拍背，体位引流（翻身床）泌尿系感染：冲洗，多饮水，补液利尿，取出导尿管等,肺炎具有免疫力的2/3代头孢+2代大环内酯或氟喹诺酮怀疑军团菌阿奇霉素/氟喹诺酮/大剂量红霉素腹腔感染具有免疫力的氨卡青霉素+阿米卡星+灭滴灵多重耐药替卡西林/克拉维酸，碳青霉烯或哌拉西林/他唑巴坦+阿米卡星,泌尿系感染氟喹诺酮或三代头孢或氨卡青霉素+阿米卡星蜂窝组织炎非坏死性筋膜炎:头孢唑啉or萘夫西林（乙氧萘青霉素)MRSA可能性：万古霉素坏死性筋膜炎(外科引流)氨苄西林舒巴坦or替卡西林克拉维酸or哌拉西林+阿米卡星+克林霉素or碳青霉烯,导管感染（去除导管）院外获得性：三代头孢菌素怀疑MRSA：加万古霉素真菌两性霉素B脑脊髓的感染具有免疫力：头孢三嗪+万古霉素Elderlyor免疫妥协的:+加氨卡青霉素IVDA不疑及MRSA：萘夫西林+阿米卡星疑及MRSA：万古霉素+阿米卡星,急性脑膜炎（细菌、病毒、螺旋体、立克次体）脑膜炎球菌-青霉素、磺胺嘧啶、耐药菌选用头孢曲松肺炎链球菌-青霉素、氯霉素、氨苄西林，耐青霉素菌株选用三代头孢（头孢噻圬、头孢曲松），高耐药菌株选用万古霉素G-菌（主要是大肠杆菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌）氨基糖甙类、派拉西林、头孢菌素、氨曲南、亚胺培南、氟喹诺酮。派拉西林+阿米卡星或单用敏感的3代头孢菌素、头孢吡肟,感染部位未明,具有免疫能力的抗假单胞头孢菌素plus阿米卡星or氟奎诺酮抗假单胞青霉素plus阿米卡星or氟奎诺酮碳青霉烯plus阿米卡星or氟奎诺酮厌氧菌感染加灭滴灵,克林霉素to上述MRSA加万古霉素,感染部位不明者,中性白细胞减少抗假单胞青霉素+阿米卡星or氟喹诺酮碳青霉烯+阿米卡星or氟喹诺酮脾切除术后头孢噻肟or头孢三嗪HIV替卡西林-棒酸+妥布霉素,严重感染的抗生素选用,对非发酵菌，如绿脓等，先使用喹诺酮类药，可以使细胞膜及其通透性发生改变，抗生素进入细菌菌体内减少，泵出增加，这种现象可以影响其它抗生素的使用，也产生耐药。三代头孢的使用，可以诱导ESBL的产生，而四代头孢的发生率相对少。泰能和美平的长期大量使用可以诱发真菌感染。应用抗生素以前，必须要有痰、分泌物、血等送检作培养，以便日后降阶梯更改抗生素。,抗生素的联合用药指征,病原菌尚未明确的严重感染单一抗微生物药物不能控制的混合感染单一抗微生物药物不能控制的败血症和感染性心内膜炎等严重感染联合用药可延缓耐药菌的产生,抗生素治疗的五个基本原则,一、针对特异性病原体的病因治疗,首先必须确定引起感染的特殊致病原，一旦确定致病原，即可选用可能覆盖致病菌的敏感抗生素。根据感染部位或临床病症推测致病菌，选用可能敏感抗生素行经验治疗；同时取相应分泌物作细菌培养和药敏试验，根据培养结果改用窄谱抗生素。感冒或上呼吸道感染多为病毒感染，原则上不用抗生素，抗生素对病毒无效，无指征乱用会助长不良反应发生率。丹毒提示为溶血性链球菌，首选青霉素。,经验选择抗生素时常需考虑下列问题：1.年龄（老年、儿童）：不同年龄的患者常见病原菌的种类不同，此外老年人免疫功能低下，也影响抗生素的选择。2.感染部位：不同感染部位病原菌的种类不同。一般来说，膈以上的感染以G+菌为主，膈以下的感染以G-菌为主，皮肤和软组织感染以G+球菌为主。3.并发症：当感染导致休克、呼吸衰竭、ARDS、意识障碍、MOF、DIC等严重并发症时选用有强抗菌活性的广谱抗生素。4.妊娠期：应用青霉素、头孢菌素、大环内酯类、克林霉素、磷霉素；避免应用四环素、氯霉素、磺胺药、氨基糖甙类和喹诺酮类。,5.院外感染/院内感染院外感染与院内感染的常见病原菌不一样，以肺炎为例：院外感染以革兰阳性菌、流感杆菌、病毒和支原体为主，耐药菌的检出率低，院内感染以革兰阴性菌为主，如：大肠杆菌、绿脓杆菌、克雷伯杆菌、不动杆菌等，细菌耐药严重。院内感染还应区分普通病房的感染和ICU的感染。,6.合并症（COPD、糖尿病、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、慢性肝病、怀疑误吸、免疫抑制剂应用者、精神异常、脾切除后、长期酗酒和营养不良）：慢性支气管炎、支气管扩张和COPD患者革兰阴性菌感染的机会要较无肺部疾病患者大，这些患者的下呼吸道可能已经有细菌定居，加之长期应用抗生素，经验性用药就不同于无肺部疾病患者；慢性肾功能不全和慢性肝病患者用药时要考虑药物对肝肾功能的影响；免疫抑制剂应用者，特别是肿瘤化疗致粒细胞缺乏患者，感染常常很严重，混合感染的机率大，常经验选用对绿脓杆菌有强抗菌活性的广谱抗生素。,二、抗生素分布和药代动力学,抗生素体外试验对某种细菌有良好抗菌活性，但若感染部位达不到足够组织浓度则达不到治疗目的。必须选择正确的给药方式和适当的剂量。如氨基糖苷类不作为G(-)菌肺炎的首选药，一代头孢菌素不能治疗肺链球菌脑膜炎。,根据药代动力学和药效学，将抗生素分为浓度依赖型抗生素和时间依赖型抗生素。对于浓度依赖型抗生素（如：氨基糖甙类、喹诺酮类和灭滴灵）血药峰值浓度超过MIC810倍即可，推荐每日一次或两次给药；时间依赖型抗生素（如-内酰胺类）要求血药浓度高于MIC的时间/给药间隔时间0.4即可，增加药物剂量或给药次数并不一定提高临床效果。,时间依赖性：杀菌作用与血药浓度超过MIC值以上的时间相关，而与峰浓度无关代表药：-内酰胺类、万古浓度依赖性：杀菌作用随浓度增加而增加，从MBC直至最大有效浓度，其效力取决于AUC或峰浓度与MIC的比值代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类,三、抗生素的不良反应,临床医师必须熟悉每种抗生素制剂的不良反应，评估其潜在的利弊，如头孢菌素肾毒性小，但联合氨基糖苷类时会增加肾毒性发生。因人而异，因病而异。具体情况具体分析。,四、抗生素的协同和拮抗作用,目前联合用药后的作用分为“无关”、“累加”、“协同”、“拮抗”四种抗菌药物分为四大类：1.繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素类等；2.静止期杀菌剂如氨基糖甙类、多粘菌素类；3.快速抑菌剂如四环素、氯霉素类、大环内酯类等；4.慢速抑菌剂如磺胺药。1+2协同，2+3累加或协同，3+4累加，1+3拮抗（3迅速阻断细菌细胞的蛋白质合成，使细菌基本处于静止状态），1+4累加。,各种联合所产生的作用，可因菌种和菌株而异，药物剂量和给药顺序也会影响结果。如1+3的拮抗作用只有在四环素类等的应用先于青霉素，或同时应用时才会出现，若先用青霉素而继以四环素类等，则不会出现这一现象。,五、抗生素的费用和用法：,危及生命的感染，费用并不是影响抗生素选用的重要因素，而是控制感染和挽救生命。轻症感染如膀胱炎须了解各种抗生素的价格。其他：细菌性心内膜炎和脑膜炎必须用杀菌剂，大剂量静脉给药，疗程应足够。军团菌肺炎必须用作用于吞噬细胞的抗生素。抗生素给药间隔尚需考虑有无抗生素后效应（PAE）。,老年人安全用药,肌酐清除率=(140-年龄y)X体重kg/(72X血清肌酐mg/dL)如果患者为女性，则需要将上述结果乘以0.85。仅可用于患者的肾功能相对稳定（每日血清肌酐值升高不超过0.5mg/dL）时；应使用患者的理想体重，而非当前体重，若患者存在严重肥胖或水肿时可进行相应调整。,广谱抗生素的滥用破坏了人体的微生态环境，杀灭了对人体有益的共生菌，造成菌群失调和机会性感染，同时在抗生素选择性压力下，选择出耐药菌给临床治疗造成很大困难,-内酰胺类药物的耐药机制,细菌产生-内酰胺酶（80%）抗生素作用靶位的改变（12%）抗生素的渗透障碍（8%）,类酶（染色体酶、AmpC酶）,持续高产的类酶是G-杆菌产生的，多由染色体介导，由AmpC基因编码产生机制：在整个Amp耐药基因组中，AmpD突变，形成稳定的去阻遏作用，从而使AmpC及因自由表达，成为持续高产AmpC酶,易发生产AmpC酶细菌感染的因素：大量使用3代头孢菌素长期住院免疫抑制高龄使用导管装置,多种细菌均可产生ampC酶，尤其肠杆菌属（阴沟肠杆菌）枸橼酸杆菌属（枸橼酸杆菌)沙雷氏菌属(粘质沙雷）摩根摩根氏菌属（摩根摩根氏菌）不动杆菌属,重要性：当使用第三代头孢菌素治疗这些细菌感染时，可以选择其自发过度产生-内酰胺酶突变体的危险，造成对全部-内酰胺类药物耐药。提示：尽量避免使用第三代头孢菌素（即使体外药敏敏感），可以选择第四代、碳青霉烯类、喹诺酮类等非-内酰胺类药物,超广谱-内酰胺酶,是由G-杆菌的质粒介导的，-内酰胺基因编码的。可以通过质粒在G-细菌之间传播。同时因其质粒上常携带对其他抗生素的耐药基因，很容易通过接合过程转移到其他菌株，从而出现多重耐药株。作用机制：水解青霉素类、头孢菌素类的-内酰胺环,超广谱-内酰胺酶,主要由肺克及大肠杆菌产生，发生率30%左右。高危因素：有创操作、之前使用3代头孢（发生率可达25%）意义：感染了该菌株的患者死亡率明显高于未感染者,对策,重在预防、及早治疗在头3天接受适当的治疗，可提高生存率无菌操作，加强管路护理、隔离病人合理应用抗生素，减少3代头孢的使用推荐药物：-内酰胺+-内酰胺酶-类（如：特治星敏感率80%）碳青霉烯类、头霉素类、第四代（？）喹诺酮类,金属酶,特点：主要由嗜麦芽产生，与应用广谱抗生素，特别是亚胺培南大量使用有关；它以天然的外膜通透性差而广泛耐药，对亚胺培南天然耐药推荐药物：特美汀+环丙沙星、特美汀+SMZ/TMP、舒普深,抗生素导致多重耐药致病菌,抗生素可以改变肠道菌群，导致耐药菌的定居。抗生素选择产生诱导型内酰胺酶的革兰氏阴性杆菌。(如铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、沙雷氏杆菌属和弗劳地枸橼酸杆菌)。既往使用抗生素以及使用抗生素的数目与耐药性的发生显著相关,医院重症感染时常见细菌,革兰阴性菌革兰阳性菌大肠埃希菌金黄色葡萄球菌克雷伯菌凝固酶阴性葡萄球菌肠杆菌属粪肠球菌枸橼酸杆菌属链球菌群绿脓杆菌棒状杆菌群鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌,MRSA（败血症，肺炎，全身感染）毒力强，寄生者中有30%可发展至感染首选：万古霉素单用或联合利福平或奈替米星替换：壁霉素（替考拉宁、他格适）,肺炎克雷伯菌（败血症，肺炎，腹腔感染）首选：亚胺培南3代头孢菌素-内酰胺酶抑制剂复合药氟喹诺酮氨曲南替换：氨基糖苷类磺胺甲恶唑-甲氧苄啶哌拉西林头孢吡肟,大肠杆菌（败血症，肺炎，腹腔感染，伤口感染）首选：3代头孢菌素磺胺甲恶唑-甲氧苄啶替换：亚胺培南氨基糖苷类氟喹诺酮（耐药株多）第1代或2代头孢菌素氨曲南-内酰胺酶抑制剂复合药Imp、Mep（100%）马斯平（98%）他定（96%）舒普深、特治星、氨曲南（90%）对环丙耐药率高达60%,鲍曼不动杆菌（肺炎，全身感染）首选：亚胺培南氟喹诺酮+/-阿米卡星氟喹诺酮+/-头孢他啶头孢哌酮-舒巴坦替换：头孢吡肟哌拉西林Imp、Mep（96%）舒普深（80%）特治星、特美汀（60%）,铜绿假单胞菌（败血症，肺炎，腹腔感染）2019协和医院药敏情况：头孢吡肟（90%）、阿米卡星（88%）、美平（87%）、他定（84%）、氨曲南（83%）、泰能（82%）、特治星（81%）、环丙（20%）、氧哌嗪（76%）罗氏芬及噻肟耐药率达85%左右,阴沟肠、产气肠杆菌（菌血症和肺炎）首选药：碳青霉烯类氨基糖苷类氟喹诺酮类抗假单胞青霉素类替换药：3代头孢菌素类或氨曲南或头孢吡肟,嗜麦芽窄食单胞菌（肺炎，菌血症）,复方磺胺甲恶唑、替卡西林-克拉维酸、头孢哌酮、环丙沙星、左氧氟沙星和氯霉素等有较好的抗菌作用。对临床常用的碳氢霉烯类抗生素大多耐药。,肠球菌,肠球菌的致病力是G-杆菌的1/100，可以是肠道正常的定植菌。如肠球菌是致病菌，例如血培养（+），则反映机体免疫力已经极其低下。临床对屎肠球菌更关注，因其耐药（万古霉素）的发生率更高,住院时间影响医院感染,早期发生的医院感染（即住院4天内获得性的感染）：常常由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肠杆菌（如大肠杆菌、变形杆菌和肺炎克氏菌）、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、链球菌和厌氧菌引起,后期发生的医院感染（即住院4天后获得性的感染）：致病菌常常高度耐药，包括肠杆菌属、沙雷氏杆菌属、产生超广谱内酰胺酶(ESBL)的细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、肠球菌和真菌,药敏试验,MIC：在与微生物生长速率有关的特定时间间隔内，通常是1824小时，能够抑制被测菌生长的最低药物浓度。药敏试验结果全是基于MIC值的测定。,药敏试验折点的建立,1.MIC的分布2.药代动力学和药效学定MIC的折点3.临床疗效和细菌清除率4.抑菌圈直径的分布定抑菌圈折点统计学的线性回归计算错误率：尽可能减少极重要误差(假敏感率),药代动力学和药效学,药代动力学：药物吸收，分布，代谢，排泄药效学：药物对机体的作用时间依赖型（TMIC：内酰胺类，大环内酯类浓度依赖型（AUC/MIC比率：AGS,FQ这些参数可用于计算具有最佳药效的给药方案,敏感性分类(NCCLS的定义),敏感（Susceptible）用常规用量治疗有效常规用药时达到的平均血药浓度超过细菌的MIC5倍以上。耐药（Resistance）用常规用量治疗不能抑制细菌的生长MIC高于药物在血、体液中可能达到的浓度,敏感性分类（2）,中介(Intermediate)MIC接近血、体液中药物的浓度，治疗反应率低于敏感株药物生理浓集部位有效(尿FQ)加大用药剂量可能有效缓冲区：防止操作的系统误差造成重大结果的判定错误,纸片扩散法结果的判定,1.先看菌名（鉴定到种2.不同的药物使用不同的折点药名菌名RS菌株1菌株2Pip/Taz绿脓171816R30SCAZ绿脓141816I19S3.同是S时，偏离敏感折点越高的药,MIC越低，活性也越高,说明,不同的药物有不同的折点。又如，同为对大肠杆菌敏感，但头孢他啶为28S，而头孢呋辛为20S，不能简单认定28S比20S更敏感，如果头孢他啶敏感折点为27，头孢呋辛为17，则头孢呋辛更敏感。药敏试验当天只能看一下涂片结果，判断G染色为G+或G-。除非有经验技师很难判断为G+/G-中的何种菌。,细菌室流程,培养瓶送至细菌室机器培养阳性报警涂片染色鉴定菌种（G+、G-）放入营养基增菌鉴定菌名（镜下粗筛菌属+计算机鉴定最终菌种）接种纸片法判断抑菌圈直径发报告,说明,目前临床基本只测定抑菌圈，除非特殊要求，不测定MIC（因其过于复杂）。但对于肺炎链球菌除了作抑菌圈，一定要测MIC值。这是规矩，因为肺炎链球菌的纸片抑菌圈不敏感。,国外ICU，对于怀疑感染的病人，每隔三小时做一次血培养，不管其当时是否体温升高。连作三次如均阴性，则排除感染。,呼吸机相关性肺炎(VAP)Ventilator-associatedpneumonia,Tarragonastrategy/managementdecisiontreeCritCareMed2019Vol.31,NO.10,GertHffken,UniversitatDresden,Dresden,GermanyGeorgeKaram,LouisianaStateUniversityMedicalSchool,NewOrleans,LA,USAMarinKollef,WashingtonUniversitySchoolofMedicine,St.Louis,MO,USACarlosLuna,UniversityofBuenosAires,ArgentinaJohanMaertens,U