（有机化学专业论文）具有潜在生物活性的含氮杂环化合物的合成研究(1).pdf

q m t - 帆r c 葶州麒可士牛避培工 摘要 y 、3 9 8 5 2 9 、在医药和农药的研究和开发中含氮杂环化合物发挥着重要怍用是当今药 物研究的一大热点但对苯并杂环化合物2 ，4 一二氢- - 2 ( 1 ) - - 羰基喹喔啉：1 2 3 ，4 一四氢喹喔啉：2 ，3 一二氢一l ，4 一苯并嚼嗪：2 3 一二氢苯并嚼唑的研究 相对较少。实际上，它们在一些药物中也发挥着重要作用，可能是这些药物的活 性中心。具有生物活性。 嘧啶类化合物广泛存在于自然界、结构简单，在药物开发和研究中占有非常 突出的地位，对其研究也非常活跃。许多临床药物都含有嘧啶环。同时含有嘧啶 环的新研制的众多化合物也具有生物活性。因而可以确信嘧啶环是具有生物活眭 的。 定量构效关系研究在预测化合物的生物活性、帮助了解药物的作用机制方面 有一定的作用，能够指导目标分子设计。本文结合f r e e w i l s o n 模式的基本思想， 设计了两类具有潜在生物活性的新型目标分子。 。g ：n iq ：z 。r ￥人祭。乒v o 飞之 膏越他掣9 8 且珥 牛上培x 取f 反应进行i i 茸，卤代杂环化台物已经水解了b a n k s 认为酸的j j n a 可以降低水 解反应的反应速率没有抑制作用能促进亲核取代反应的进行结合反应物的 结陶特点。本文在酸性条件f 进行目标化合物的合成成功地合成了八个新化合 物 合成出两个2 一羟基4 ，6 二取代嘧啶后，在d m a c 中，在碱k 2 c 0 1 、t b a i 作用下。通过苯并杂环衍生物与2 羟基一4 。6 一取代嘧啶的亲核取代反应来合 成目标分子( 二) ，结果成功地合成出八个具有潜在生物活性的化舍物。 因此，j 本文通过对目标分子的合成研究成功地合成出了1 6 个具有潜在生 物活性的新化合物和几个中间体。 关键词；合成研究、潜在生物活性、新药研究、苯并含氮杂环化合物： 嘧啶类化合物 m c nn q p r e s e a r c ho nt h es y n t h e s i so f n i t r o g e n c o n t a i n i n g h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d so w n i n g p o t e n t i a lb i o a c t i v i t y a b s t a c t i nt h er e s e a r c ha n de x p l o i t a t i o no fm e d i c i n ea n dp e s t c i d e ，h e t r o c y c t i c c o m p o u n d sc o n t a i n i n gn i t r o g e np l a ya ni m p o r t a n tr o l e i ti sat b c u so ft h e r e s e a r c ho fn o v e l p h a r m a c e u t i c a l s b u t t h e r ea r eal i t t l e r e s e a r c ho n n i t r o g e n c o n t a i n i n gb e r a z o h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s ：2 4 一d i h y d r o 一2 ( 1h ) 一 k e t o - t e t r o h y d r o q u i n o x a l i n e ；1 2 3 ，4 - t e u a h y d r o q u i n o x a l i n e ；2 , 3 一d i h y d r o 一 1 4 一b e n z o x a z i n e ；2 , 3 一d i h y d r o - b e n z o x a z o l e i nf a c t ，t h e yp l a ya ni m p o r t a n t r o l ei n m a n yp h a r m a c e u t i c a l s p e r h a p s a r et h e i r b i o a c t i v i t y s c e n t e r t h e r e t b r et h e ym a y b eh a v ep o t e n t i a lb i o a c t i v i t y t h ep y r i m i d i n e s w h o s es t r u c t u r e sa r es i m p l e e x i s ti nn a t u r ew i l d l y t h e ya r ev i t a lr o l ei nt h er e s e a r c ha n de x p l o i t a t i o no fp h a r m a c e u t i c a l s t m r e s e a r c ho nt h e mi s h o t p y r i m i d i n e c y c l e e x i s t si na l a r g e n u m b e ro f m e d i c i n e s m e a n t i m e 1 0 t so fn e wc o m p o u n d sc o n t a i n i n gp y r i m i d i n e c j c l e o v , np o t e n t i a lb i o a c t i v i t y ，s oi ti ss u r et os a yt h a tt h ep y r i m i d i n e c y c l eh a s b i o a c t i v i t y t h er e s e a r c ho fq u a n t i t a t i v es t r u c t u r e - a c t i v i t yr e t a r i - o n s h i p s ( q s a r ) ： w h i c hc a n p r e d i c t sc o m p o u n d sb i o a c t i v i t y ，h e l p s t ok n o wt h e p h a r m a c e u t i c a l e f f e c ta n dd e s i g n t a r g e tm o l e c u l a r ( t m ) o nt h eb a s i so f f r e e w i l s o nm o d e l t w ok i n d so f t a r g e t m o l e c u l a r o w n i n gp o t e n t i a l b i o a c t i v i t ya r ed e s i g n e d ，a sf o l l o w i n g ： 一 青扭t t 掌n q 士牛t 忡x g ：并 n - n r 人沙r ( o n e )( t w o ) i no r d e rt or e s e a r c ht h es y n t h e s i so f t a r g e tm o l e c u l a r , t h es y n t h e s i so f n i t r o g e n c o n t a i n i n gb e n z o h e t e r o c y c i i cc o m p o u n d sh a sb e e nd o n ef i r s t l y c o m p a r e dw i t hd i f f e r e n ts y n t h e t i c m e t h o d sa n db a s e do nt h ep r e c e d i n g r e s e a r c h e si no u r l a b o r a t o r y , t h es y n t h e s i s m e t h o do ft h o s e n i t r o g e n - c o n t a i n i n gb e n z o h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s w a s o p t i m i z e d i t i s s i m p l ea n dd i r e c tt op r e p a r ef r o mi n e x p e n s i v ea n de a s em a t e r i a l s s e v e r a l d e r i v a t e s e r e p r e p a r e ds u c c e s s f u l l y o nt h e i r p r o p e r t i e s o fs e c o n d a r y a m m o n i a a f t e r2 - c h l o r o 一4 ，6 - d i s u b s t i t u t e dp v r i m i d i n e sw e r e p r e p a r e d ，i no r d e r t o s y n t h e s i z et a r g e tm o l e c u l a r ( o n e ) ，a tf i r s t ，a t t e m p tt os y n t h e s i z et mb y n u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o nr e a c t i o nb e t w e e n n i t r o g e n c o n t a i n i n g b e n z o h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sa n d2 - c h l o r o 一4 ，6 - d i s u b s t i t u t e dp y r i m i d i n e s i nb a s ec o n d i t i o ni sf a i l u r e a c t u a l l y , b e c a u s eo ft h ei n h i b i t i n ge f f e c to fb a s e o nn u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o n r e a c t i o n ，h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sh a v eb e e n h y d r o l y t i cd e c o m p o s i t i o nb e f o r en u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o nr e a c t i o n b a n k s b e l i e v e dt h a tt h ea d d i t i v eo fa c i dc a nd e c r e a s et h er a t eo fh y t r o y t i c r e a c t i o n ，h a s n oi n h i b i t i n ge f f e c ta n di n c r e a s e st h er a t eo fn u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o nr e a c t i o n c o n s i d e r e dt h ep r o p e r t i e so f m a t e r i a l s ，8n o v e lt a r g e t c o m p o u n d s w e r es u c c e s s f u l l ys y n t h e s i z e di na c i dc o n d i t i o n f i r s t2 - h y d r o x y 4 ，6 一d i s u b s t i t u t e dp y r i m i d i n e sw e r es y n t h e s i z e d ，t h e ni n n - d i m e t h y l a c e t a m i d e ( d m a c ) a n de f f e c to fb a s e ( k 2 c 0 3 ) a n dt b i a ， t m ( t w o ) w e r es y n t h e s i z e ds u c c e s s f u l l yt h r o u g hn u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o n r e a c t i o nb e t w e e n n i t r o g e nc o n t a i n i n gb e n z o h e t e r o c y c l i c d e r i v a t e sa n d 。气 n q n嘭 2 - h y d r o x y 一4 ，6 - d i s u b s t i t u t e dp y r i m i d i n e s 8n e wt a r g e tc o m p o u n d s o w n i n g p o t e n t i a lb i o a c t i v i t yw e r es y n t h e s i z e d a r e rs u c hr e s e a r c h w o r k ，s u c c e s s f u l s y n t h e s i s o f16n o v e l t a r g e t c o m p o u n d so w n i n gp o t e n t i a l b i o a c t i v i t y a n d s e v e r a li n t e r m e d i aw e r e c o m p l e t e d k e y w o r d ：r e s e a r c ho f s y n t h e s i s 、p o t e n t i a lb i o a c t i v i t y 、r e s e a r c ho f n o v e l p h a r m a c e u t i c a l s 、n i t r o g e n c o n t a i n i n gb e n z o h e t e m c y c l i cc o m p o u n d s 、p 州m i d i n e s * n f e - ：9 8n _ * 女 第一章综述 含氮杂环化台物广泛存在于自然界中。在动植物体内起巫要作_ j 的血红素、n f _ 绿素帚l 核酸的碱基部是含氮杂环化台物。中草药中的有效成分生物碱，如：抗虐疾的垒宁、镇j i i j j 的吗啡、抗癌的喜树碱、治疗高血压的利血平也部是含氮杂环化合物 目前用于临床的含氮杂环化合药物也是为数众多例如：抗菌消炎的磺胺类药物、抗 肿瘤药唾替派、以及中枢兴奋药尼可刹米等都具有很高疗效。治疗当今世界两大疑难病症 癌症和爱滋病的药物研究开发是最受世人重视的其中含氮杂环化合物在这方面己 取得了突破| 生进展。 在农药中己经出现了许多具有超高效的除草荆、杀菌剂、杀虫剂。它们也都是含氮 杂环化舍物，为农业生产带来丁非常广阔的发展前景。 正是因为含氮杂环化合物在物性方面具有诸多特性，在功能方面通常具有特殊的生物 效能，使其倍受青睐，成为当前药物研究开发中的热门课题含氮杂环化合物的发展方向 是发掘新的模型化合物，寻求具有新的显效结构类型，获得高效低毒的化合物。计算机分 子模拟设计、组合化学等在含氮杂环化合物的研究开发中的运用进一步推动了含氮杂环 化合物的发展。 为了探求和台成具有潜在生物活性的新化合物，本文对苯并含氮杂环和嘧啶类化合物 进行丁研究希图能够设计并合成出具有潜在生物活性的新化合物，使其可能运用于医药或 农药领域。 第一节具有生物活性的苯并含氦杂环化合物 含氮杂环化合物种类众多是当今药物研究与开发中的一大热点。有许多文献报道了 各种含氮杂环化舍物的合成、生物活性及其在药物中的应用。经检索文献，发现对2 ，4 一二氢一2 ( 1 氢) 一羰基喹喔啉( i ) ；1 ，2 ，3 ，4 一四氢喹喔啉( i i ) ；2 3 一二氢一i ，4 一 苯并嗯嗪( i i i ) ；2 3 一二氢苯并嚷唑( i v ) 的研究较少。只在少量药物中药物中含有这些苯并 杂环，但是在药理上它们都发挥着重要作用。所以它们是可能具有生物活性的基团。 g ；n 了。q ；n q i n ) g 2 ，4 一二氢一2 ( 1 氢) 一羰基喹喔啉能抑制醛糖还原酶”1 。y 一氮基丁酸抗体笨 井二嗪受体”可朋作c n s 药物和酶抑制剂。何宗耀等合成了化合物( 1 ) ，发现其具有鞍 好的 ：i ! f 物生k 凋1 7 活性”l 。h o l m e s 报道了化合物( 2 ) 对红斑的抗炎活性”。 ，n r # 9 8 “目女+ m 。_ _ h - _ - _ - - - _ _ _ - o r t 1 h 0 其它三个苯并含氮杂环化合物在药物中也有一定的应用如：苯嚼洛芬( b e n o x 印r o f e n ，3 ) 是八十年代应用于临床的抗炎药删氯唑沙宗( c h i o r z o x a z o n e ，4 ) 是一种口服中枢性强效的肌 肉松弛药，吸收快，作用快，疗效确切，且毒副作用小1 7 i 。 嚣e 玲c ic i g 。 k l i n t z 合成的化合物( 5 ) 在预实验中显示良好活性，可用作除草剂1 8 1 f 3 c 氧氟沙星( o n o x a c i n ，( 6 ) ) 对包括葡萄菌，化脓性链球革兰氏菌有抗菌活性。k o j i m a l 9 9 6 年申请的专利化合物( 7 ) 对神经，幻觉具有良好的影响功能，被用于防止和治疗焦虑，情 绪低落失眠等”。a n n o u r a 等合成的化合物( 8 ) 在测试中显示出高度的钙阻碍活- i 生l t o l 。 h 3 c g p 2 ) m r 气 2 f 八u 。 o o儿、 t q * m # 9 8 “w ，m m 与从炎似的叽那忤利( b e n a z e p “1 ) ! j ! j 楚有效的心血管紧张转化酶抑制剂，井竹为安全订效的 ： e i o o c a n h 高血压和充血i 生心力衰竭治疗药物在世界畅销l 。 可见，这四种苯并含氮杂环化合物是可能具有生物活性的。 矿“l c 。 第二节具有生物活性的嘧啶类化合物 含嘧啶环的化合物也是一类重要的化合物嘧啶环结掏简单，有一定的芳香性，具有 许多的优异性质a 嘧啶环广泛地存在于自然界中，遗传物质核酸的组成成份尿嘧啶( u m c i l ) 、 胸腺嘧啶( t h y m i n e ) 、胞嘧啶( c y o s i n e ) 就含有嘧啶环。 o h 3 c o n h k n 弋 h t h y m i n e n h 2 穗 i 1 c y o s i n e 存在于米糠麦麸，酵母等中的维生素b l 中也含有嘧啶环。嘧啶类化合物在生物化学和 医药化学中具有非常重要的作用。它们在医药、农药上已有广泛的应用，是当前新药开发 与研究中非常活跃的领域。 1 嘧啶化合物在医药领域的应用与开发研究 在医药领域已有许多含嘧啶环的化合物用作药物，主要分为以下几类： i 磺胺类药物，其通式可表示为： r 1 n h 2 心s 0 2 n ” 这类药物品种繁多，应用广泛。如磺胺氯甲嘧啶( s u l f a c l o m i d e ，9 ) 是广谐磺胺约，其毒副 怍用较低而血药浓度较其它磺胺药高。 ! 1 e 磺胺类药物。这类药物也有许多应用。例如：优硫胺( 10 ) ，其作刚与用途和维生录 b i 相同但在体内吸收快，作用更强，而且迅速持久。抗菌增设剂甲氧胺嘧啶 早 n j io少i萋 黔 ! 竺型坐竺兰竺塑 ( t r i m e t h o p “。m , i 1 ) 对颦兰氏性菌和叭性菌i t - 仃h 泛的抑制竹 h 它能影响微生物 d n a r n a 及蛋白质的合成使其生k 繁殖受刮抑制m l 。 h 3 c y n v n h 2 “、一9 h o n h 2 n 、l = s s c 3 h 7 1 0 1 x c h 2 c h 2 0 h 芟h 。 其改良新药溴莫普林( b r o d i m o p r i m ，1 2 ) 体外抗菌能力更强乌拉奠司丁 ( u r a m “5 j “。】3 ) 是抗肿瘤药，对乳房癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓等恶性肿瘤有较好的疗效 癸h ：荐； 、o m e 硷攀：一n 、, - - - x n 篆嬲。一2 h c 誉罴爱 鬟。 一一一一 一一一 ! ! 兰兰型竺竺兰= 竺苎苎 甲磺酸多沙唑噤( c a r d u r a n 1 6 ) 由辉瑞公司开发1 9 8 8 年在丹尘首次上市贝育降压作j h 盟 、 ，衰朋长，给曲次数少筲优点同时对咀脂的代跗有良好的改善作用能明显降低碰：次动 咏j 支庙的易忠性f f l 危险性而且耐受性好是高血压的一线 f 疗鲋物i ” 三蝣c o h 3 s 0 3 h 一8 _ ： n h 2 西非地那( v i a g 哺1 7 ) 为一磷酸二酯酶v 型( p d e 5 ) 抑制剂，用于治疗阳瘘症。该药由美国 p f i z e r 公司研究开发- 1 9 9 8 年在美国首先上市现已在几十个国家和地区销售。 厂、 m e nn 一0 s _ 1 7 c 3 h 7 近几年，在药物的开发研究中，嘧啶化台物的研究是一大热点。许多科学工怍者报道 了一些具有较好药物疗效的嘧啶类化合物。如：西班牙科学家c o t l i s 等合成的化合物( 18 ) 可用作治疗包括良性前列腺增生症的许多功能性紊乱病症。 m 鼢。蔗o0 q 1 9 9 8 年m e r c e v i d a l 等人申请的专利化合物( 1 9 ) 可用作止吐剂【”i 。h e ，x i a o s h u 等报道 了化合物( 2 0 ) 可用作多巴胺d 4 试剂【”i 。 。，越争口f 瓣口o 书 p a l a n k i 等合成的化合物( 2 1 ) 贝有抗炎作用用于防t k l l i , , , r , f # 自动免疫癌，细胞坏死病等口2 i 。 _ n ”掌9 8 n 硝士_ _ 黻 d i c h i n s o n 等于1 9 9 6 年合成了对许多细菌可能贝有活性的化合物( ：2 ) ：” 2 在农药领域的应用和开发研究 1 9 5 2 年，瑞士汽巴一嘉基公司首先开发出含嘧啶环的有机磷杀虫剂二嗪磷 ( d i a z i n o n ) ，开始了嘧啶环化合物在农药领域的广泛应用和开发研究。近年来，不断开发出 具有高效性含嘧啶环的新农药。嘧啶磺酰脲类，嘧啶醚类，嘧啶胺类，嘧啶酯类等许多化 合物都应用于杀虫，除草，和调节植物生长。 1 嘧啶醚类化合物：这类化合物是继超高效磺酰除草剂之后的又一类乙酰乳酸合成 酶抑制剂，其结构可表示为： o m e 国一x r o m e x = o s n h c 日本组合公司于1 9 8 7 年最先申请了此类化台物的专利。目前此类化合物已有三个在美国 成为商品化的除草剂，即组合公司开发的稻田稗草特效除草剂b i s p y r i a c - s o d i u m ( 2 3 ) , p r i m i n o b a c m e t h y l ( 2 4 ) ，以及与杜邦公司联合开发的棉田除草荆 p r i t h i o b a c s o d i u m ( 2 5 ) x = o 】 0 m e 食x 丫、c o o m e o m e h 3 c o n 久m e 2 4 6 n a n m 。j 火m 。：。 ，弋训 ：啦 。玲m烈 h 、 ： v 川7钛蔷 ! ! 竺兰兰塑竺! 兰! 兰竺 2 嘧啶磺酰脲类：日本f i 原产业公司研制开发的化台物( 2 6 ) ，刚作草坪和爵茄的除草 刺。荚国杜邦公司| 9 8 4 年公布特效磺酰腮类除草刺( 2 7 ) ，( 2 8 ) t ：4 峭i 聪眦洲最弧眦洲点m 。 w c f 3 掣h 玲 3 嘧啶胺类药物：1 9 9 0 年组合公司研制的嘧菌胺( m e p a n i p y r i m ，2 9 ) 对苹果褐腐瘸，黑 星病等有很好的防治效果2 “。先灵化学公司1 9 9 2 年开发的甲基嘧菌胺( p d m e t h a n l 3 0 ) 对灰 葡萄孢所有生理小种有高的防效【2 7 】。1 9 9 4 年汽巴嘉基公司的新产品环丙嘧菌胺 ( c y p r o d i n i l ，( 3 1 ) ) 对防治白粉病，颖枯病产生的病害具有高效性。 | 9 n h 弋广 f p n h n h 温度控制在9 0 - - 9 5 。c 之间。本文在以前的基础上，改变加料顺序，即氢氧化钠加入 d m a c 中，加热到9 0 - - 9 5 。c ，到氢氧化钠部分溶解时。加入邻胺基酚，5 分钟后滴加二 氯甲烷。这样可以减少副反应，缩短反应时间提高反应产率。 6 2 竺垡翌竺竺竺竺塑 第二节 n 一氯乙酰苯并含氮杂环化合物的合成 苯并含氮杂环化合物杂环上的n h 贝有典型的芳香仲胺的性质可以与卤代烷烃反应 竺：! ! 璺胺化合物也可以与酰氯或酸酐进行酰化反应如c a v a g n a i 等人曾用四苯磺酰喹 喔啉与卣代烷在n a o h 作用下乙孵中回流制得了一取代的四氢喹喔啉： 一 g ： + 默 s 0 2 p h 9 8 8 年s a r g e s 等报道了 h q ： h c r 。 q ： 一g ： 当0 2 户h h 2 ，3 ，4 - - 四氢喹喔啉与乙酸酐反应制得_ 酰化产物2 “ q 罗 於p h ：9 2 l v n h y 扣 u n j m “c h 3 本节利用这一性质，使苯并含氮杂环化合物发生酰化反应，取代n 原子上的h 生成 苯并含氮杂环衍生物从而合成出了四个衍生物，其中三个是未见文献报道的新化合物。 合成路线为： 7 ：1 a l , t g t r t 掌9 8i 苴臂士牛业t e 冀 一 氩基的酰化反应一般是在碱( 如吡啶) 作用下进行。本文考虑到氯乙酰氯的高度活性，直 接将苯并含氮杂环化合物与氯乙酰氯反应而得到v 一氯乙酰苯并含氮杂环化台物。即将苯 并含氮杂环化台物溶于d m a c 中，滴加氯乙酰氯，室温下就可完成反应。氯乙酰氯的高 度活性使这一反应易于进行，副反应较少，产物通过重结晶就可得到纯品，产率很高。 2 ，4 一二氢一2 ( 1 氢) 一羰基喹喔啉分子中的两个胺基有很大的差别。其酰胺性质的 胺基不发生此反应对l ，2 ，3 ，4 一四氢喹喔啉，由于含有两个相同的一n h 键，因此只 得到，一二取代产物。既使向1 2 3 ，4 一四氢喹喔啉的d m a c 溶液中缓慢滴加氯乙 酰氯也只得到其二取代产物。但是，从其m s 谱图中却只看到一一取代产物的离子峰， 因此开始我们认为它是一取代产物。分析其高分辨1 h n m r 谱图，在6h = 4 2 4 的氢为与羰 基相连的四个氢，6h = 4 0 4 的氢为苯并含氮杂环上亚甲基的四个氢，没有观察到n h 峰，故可 判断其是二取代产物。在m s 中，只是由于分子离子不稳定，因而观察不到其分子离 子峰。 第三节其它苯并杂环衍生物的合成 本节利用苯并含氮杂环化合物中n h 的亲核性，合成了三个苯并杂环衍生物。在此虽 然只合成丁三个物质但是成功的结果使我们有理由相信，其它的三个苯并含氮杂环化合 物亦可用类似的方法合成出相应的衍生物。 1 3 1 2 一( 2 3 一二氢苯并嚼唑3 一) 基一乙酸苯酮( 9 ) 的合成 化合物9 采用下列路线合成： 一 ，n 蛰 _ 机m # 9 , s 可 十l 撇 c l c h z c o c i 4 - p h o h c i c h 2 c q q p h g c h 2 c 。o p h g 投 直接将产物投入到下一步反应中。反应完后。发现反应体系复杂产物众多。难以分离 氧负离子p h - t - 苯环的共轭作用降低了氧原子的亲核性，使反应难以进行氯乙酰氯具有限 高的活性，很容易与酚反应，脱去一分子h c i 而生成产物这一反应几乎是定量进行的a 将制得的氯乙酸苯酯与2 ，3 二氢苯并嚼唑溶于d m a c 中，在碱k 2 c 0 3 存在下，用 k i 作催化剂，进行反应，可以成功地获得其纯品氯乙酸苯酯在碱性条件下容易发生皂化 反应，为避免这一反应的进行，选取弱碱k 2 c 0 3 来催化反应的进行a 默克公司曾用苯胺的盐酸盐- 5 尿素反应制得了苯基脲口”。 1 0 9 ，回流2 小时。冷却静置过夜，过滤，干燥。用苯重结晶，得1 32 9 l ( 6 3 6 ) 。l ：淡黄色晶体，m p 1 3 7 - 1 3 8 。c ( 文献值：1 3 8 0 c ) 。8h ：3 8 5 ( 1 h ，m ，n h ) 3 9 7 ( 2 h ，s ，c h 2 ) ，6 6 5 - 6 9 2 ( 4 h ，m ，a r o m ) ，8 8 5 ( 1 h ，s ，c o n h ) m sr r g z ：1 4 8 ( m + ；s o ) ，1 1 9 ( m + 一c o ；1 0 0 ) ，9 2 ( m f hc h 3 ：1 6 ) ，7 7 ( c 6 h s ；3 ) ，4 4 ( c o n h 2 ；2 5 ) 。 3 3 1 2 。3 ，4 一四氢喹哩啉佗) 的合成 在2 5 0 m l 三颈烧瓶中加入d m a c 5 0 m l ，无水碳酸氢钠3 8 6 9 ( 4 6 0 m m 0 1 ) 加热至8 0 0 c ， l o 分钟后加入邻苯二胺5 9 ( 4 6 m m o d ，搅拌l o 分钟，滴加i 2 一二溴乙烷4 0 m i ( 4 6 m m 0 1 ) 。 反应5 小时。冷却至室温，抽滤除去碳酸氢钠，加入5 碳酸钠水溶液4 0 m 1 用乙酸乙酯 萃取，饱和食盐水洗涤无水n a 2 s 0 4 干燥。减压蒸除乙酸乙酯，残余物用硅胶柱层忻分 离得23 92 ( 3 7 ) 2 ：淡黄色晶体，m p 9 5 - 9 6 0 c ( 文献值9 8 5 - - 9 90 。c ) ，6h ：33 4 ( 4 h ，s ，c h 2 ) ， 3 5 7 ( 2 h ，s , n h ) ，6 4 0 6 6 2 ( 4 h ，m ，a r o m ) 1 r v m a x ( k b r ) ：3 2 4 2 ，2 9 2 2 ，2 8 7 5 ，1 6 0 0 ，1 5 0 4 ，1 4 6 2 ， l3 5 5 13 0 8 7 5 5 c n l i 2 一 = 竺竺兰苎兰竺! 兰= 竺竺 3 4 2 3 一二氢一1 4 一苯并嗯嚷( ”的合成 合成方法类似2 3 取邻氨基酚2 9 ( 1 8 3 r e t 0 0 1 ) 以氯氧化钠作碱反应2 小时。经砖 股拄层折分离得4 2 0 r n 9 3 ( 1 7 ) 3 ：红色液体8h ：4 11 ( 2 h ，s c h 2 n ) ，4 4 8 ( 2 h ，s ，c h ：o ) ， 6 9 6 ( i h ，d ，a r o m ) ，7 0 4 ( i h ，r , a r o m ) 7 1 2 ( 1 h ，s ，a r o m ) ，8 3 4 ( 1 h ，d ，a t o m ) ，9 0 0 ( i h s ，n h ) m s m z ：1 3 5 ( m + ：i o o ) ，1 3 4 ( m + 一i ：2 6 ) ，1 2 0 ( m - - c h ；6 9 ) ，9 3 ( c 6 h 5 0 ；2 1 ) ，7 9 ( c 6 h 7 ；3 3 ) 。 3 5 2 3 一= 氢苯并嚼唑( 4 ) 的合成 合成方法类似2 3 ，取邻氨基酚5 9 ( 4 5 9 m m 0 1 ) ，以氢氧化钠作碱，反应3 0 分钟经硅 胶柱层析分离，得4 0 1 9 4 ( 7 2 5 ) 4 ：黄色晶体，m p 7 1 7 3 。c i r vm a x ( k b r ) ：3 4 5 2 3 3 6 5 1 6 1 5 ，1 5 0 5 ，1 2 8 0 ，i1 8 9 ，1 0 0 4 ，7 5 3 ，7 3 3c m 3 6 氯乙酰氯的合成 参照文献合成：在5 0 m l 单口烧瓶中加入氯乙酸和过量的亚硫酰氯，加热回流至无气 体产生，蒸馏，收集1 0 4 - 1 0 6 0 c 组分得无色液体氯乙酰氯。 3 7 n 一氯乙酰苯并古氮杂环化合物合成 一般步骤：在5 0 m l 单口烧瓶中加入l e q 的苯并含氮杂环化合物，d m a c 。搅拌溶 解室温下，缓慢滴加氯乙酰氯l e q 。滴加完毕，继续反应一段时间。停止反应后，加水 析出沉淀。过滤出的沉淀用相应的溶剂重结晶，得纯品。 3 7 1 1 ，4 一= 氯乙酰基一l 。2 3 ，4 一四氢喹喔啉( 5 ) 取l ，2 t 3 4 一四氢喹喔啉6 1 0 m g ( 4 5 5 m m 0 1 ) ，氯乙酰氯5 0 0 m g ( 91 0 m m 0 1 ) 反应。 用乙酸乙酯和石油醚的混合液( 乙酸乙酯：石油醚= l ：2 ) 重结晶，得1 2 3 95 ( 9 4 。5 ： 粉 红色晶体，m p 1 8 5 1 8 7 0 c 6h ：4 0 4 ( 2 h ，s ，c h i n ) ，4 2 4 ( 2 h ，s ，c h 2 0 ) ，7 3 4 ( 2 h ，s ，a r o m ) ， 7 4 3 ( 2 h ，s ，a r o m ) 。i r vr n a x ( i c a 3 r ) ：3 0 1 6 ，2 9 7 2 ，1 6 7 6 ，1 5 8 4 ，1 5 0 2 1 4 4 6 1 2 6 0 ，7 7 4 c m 。 m sm z ：2 1 2 ( m - c 2 0 c i ：4 ) ，2 1 0 ( m c o c h c l 9 1 3 ) ， 1 7 4 ( m + 一c 2 h o c l 2 ；3 ) ，1 6 1 ( m 一 c 3 h 3 0 c 1 2 ；4 0 ) ，1 3 3 ( m 一c 4 h s 0 2 c 1 2 ：1 0 0 ) ，7 7 ( c o h 2 c 1 ；4 1 ) 。 3 7 2 4 一氯乙酰基一2 ，3 一二氢一1 ，4 一苯并嚷嚎( 6 ) 取2 - 3 一二氢一1 ，4 一苯并喀嗪5 0 0 m 酞3 7 0 m m 0 1 ) ，氯乙酰氯5 1 4 m g ( 4 5 5 m m 0 1 ) 反应，用乙酸乙酯和石油醚的混合液( 乙酸乙酯：石油醚= l ：4 ) 重结晶，得6 8 0 m g 6 ( 8 7 ) 。 6 ： 淡黄色晶体，m p 1 0 6 1 嬲o c c i5 h 1 5 n 3 0 3 ( 计算值：c ，5 6 4 7 ；h ，4 7 1 ；n ，6 5 9 ；实删值： c ，5 67 8 ；h ，4 7 9 ；n 6 6 0 ) 6 h ：3 9 8 ( 2 h ，s ，e l l 2 ) ，4 3 4 ( 2 h ，s ，c h 2 ) ，69 2 ( 2 h ，t ，a r o m ) ， 71 4 ( 2 h ，s ，a r o m ) i r om a x ( k b r ) ：2 9 8 0 ，2 9 3 6 ，1 6 8 5 ，1 5 8 8 1 4 9 6 ，1 4 4 6 。1 2 6 6 ，7 5 2c r n 一。 m sm z ：2 1 3 ( m + 4 - 2 ) ，2 l t ( m + ；7 0 ) 1 7 6 ( m + 一c t ；4 ) ，1 6 2 ( m + 一c h l c i ；2 ) 1 3 5 ( m + 一 c o c h a c l ；lo o ) ，7 7 ( c o h 2 c 1 ；6 5 ) 三! 竺竺兰望竺! 三= 竺塑 3 7 3 3 一氯乙酰基一2 ，3 一二氢荤并嗯唑( 7 ) 取2 3 一二氢苯井嚼唑8 2 0 m g ( 68 r e t 0 0 1 ) 氯乙酰氯7 7 0 r a g ( 6 8 r e t 0 0 1 ) 反应用乙酸乙髓 年石油醚的混合液( 乙酸乙酯：石油醚= i ：2 ) 重结晶得i 2 3 97 ( 9 2 ) 7 ：白色晶体m p l5 3 1 5 5 0 c 6h ：4 0 9 ( 2 h s ，c h 2 ) ，5 9 2 ( 2 h ，s ，c h 2 ) 7 0 4 7 2 5 ( 3 h ，m ，a t o m ) ，8 2 7 8 3 8 ( i h ，m ， a t o m ) i r m a x ( k b r ) ：1 6 7 6 1 6 0 4 ，1 4 9 4 ，1 4 4 2 ，1 2 6 2 ，7 5 8g m 一m sm z ：2 0 0 ( m + + 3 ： 2 7 ) ，1 9 8 ( m + 1 ；8 3 ) ，t 6 4 ( m + 2 - - c l ；i ) ，1 4 9 ( m + + 3 - - c h 2 c l ；i ) ，7 7 ( c o h 2 c l ；2 1 ) 3 7 4 4 一氯z i 酰基一3 ，4 一二氢一2 ( 1 氢) 一羰基哇喔啉( 8 ) 参 ! c 文献【1 1 合成：取3 ，4 一二氢一2 ( 1 氢) 一羰基喹喔啉j 0 0 0 m g ( 6 8 m m 0 0 , 氯乙酰 氯7 7 0 m g ( 6 8 r e t 0 0 1 ) 反应用乙醇重结晶得1 4 0 98 ( 9 2 ) 8 ：淡黄色晶体，m p 1 9 i - 1 9 2 。c 6 h ：4 2 4 ( 2 h ，s ，c h z ) ，4 5 3 ( 2 h ，s ，c h 2 ) 6 9 4 - 7 4 9 ( 4 h ，m ，a r o m ) ，8 8 l ( 1 h ，s ，n h ) ； i r v m a x ( k b r ) ：1 7 0 4 ，1 6 6 0 ，1 6 0 2 ，1 5 0 2 ，1 4 4 2 ，1 3 8 4 ，1 3 6 4 ，11 9 2 ，7 6 0 c m ；m sm z ：2 2 6 ( m + + 2 ： 1 2 ) ，2 2 4 ( m ；3 7 ) ，1 8 9 ( m + - - c i ；1 3 ) ，1 4 8 ( m + - - c o c h z c i ；6 0 ) ，7 7 ( c o h 2 c 1 ；2 0 ) 3 8 2 一( 2 ，3 一二氢苯并嚼唑一3 一基) 乙酸苯碣( 9 ) 的合成 3 8 1 氯乙酸苯酯的合成 向1 0 0 m l 三颈烧瓶中加入i l g ( 1 1 7 r e t 0 0 1 ) 苯酚，5 m ld m a c 搅拌溶解，缓慢滴加氯乙 酰氯9 5 m l ，反应3 小时。倒入冷水，抽滤，干燥。得2 0 9 氯乙酸苯酯( 9 9 ) 。氯乙酸苯酯： 白色晶体，m p 4 2 - 4 4 0 c ( 文献值4 4 - 4 5 0 c ) 3 8 2 2 - ( 2 ，3 一二氢苯并嚼唑一3 一基) 乙酸苯酯( 9 ) 向2 5 0 m l 三颈烧瓶中加入5 0 0 m g ( 4 1 m m 0 1 ) 2 , 3 一二氢苯并哮唑，氯乙酸苯酯 1 4 9 ( 8 1 m m o i ) ，k 2 c 0 3 4 3 9 ( 4 0 5 m m 0 1 ) ，k 1 1 3 5 9 ( 8l m m 0 1 ) ，d m a c l o m l 。搅拌，加热至 7 0 0 c - 反应6 小时。冷却，抽滤，加水用乙酸乙酯萃取，无水m g s 0 4 干燥，减压蒸除 乙酸乙酯a 残余物用硅胶柱分离，得4 0 0 m g9 ( 3 8 3 ) 。9 ：白色晶体。mp 1 1 2 1 1 4 。c 6 h ：4 1 8 ( 2 h ，s ，c h 2 ) ，5 8 2 ( 2 h ，s ，c h 9 ，6 6 2 7 5 0 ( 9 h ，m ，a r o m ) ，i r vm a x ( k b r ) ：2 9 7 2 ，2 9 2 8 ，1 7 5 4 ， 1 6 1 2 ，1 5 9 4 ，1 5 3 0 ，1 4 9 6 ，1 4 0 4 ，1 1 9 8 ，1 0 2 2 ，7 3 8c m 一。m s