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光动力学疗法的计算机模拟研究 摘要 光动力学疗法( p h o t o d y n a m i ct h e r a p y ，简称p d t ) 亦称光化学疗法或 光辐射疗法，是通过生物光敏作用杀伤肿瘤或其他病理性增生组织而达到 治疗目的的一种正在研究发展中的新型医疗技术。实验研究发现：在肿瘤 组织吸收光敏剂浓度确定的前提下，光辐射强度越高的肿瘤部位，光敏剂 形成的氧化能力越强，进而对该部位的病变组织就会产生较强的杀伤效 果。所以了解和掌握激光与肿瘤组织的作用规律，寻找增加肿瘤组织各部 位光辐射强度的有效途径对光动力治疗的临床应用具有重要意义。另外， 在光动力学治疗过程中，激光对组织的照射同时会产生一定的热疗效果， 因此，研究和掌握热损伤和组织参数之间的关系对提高光动力疗法中的辅 助热疗效果具有重要意义，同时对生物医学、组织光学的研究也有一定的 参考价值。 本文根据光动力学治疗和辅助热疗的原理建立理论模型，并利用有 限元方法对激光治疗肿瘤的规律进行了研究：讨论了吸收系数圯和散射 系数以对肿瘤组织中激光光子的传输和分布的影响、组织热参数对肿瘤 组织温度分布的影响以及光纤头放置的位置和数目对光子和温度分布的 影响，并且对球型肿瘤组织做了定量计算。在此基础上对肿瘤模型进行拓 展，定量计算了椭球状肿瘤组织在不同条件下的光分布计量和温度分布数 值，得出对于一个长轴为2 0 c m 、短轴为1 2 c m 的椭球状肿瘤体，为了同 时保证光化效果和热疗效果，应在其长轴上相对于中心对称放置两个光纤 头进行照射，并且这两个光纤头之间的距离应控制在0 8 1 o c m 之间。 在计算中对肿瘤模型的可拓展性也使得有限元方法能够模拟计算不同形 状肿瘤在治疗中的光化效应和热效应，从而使模拟工作更具有实际意义。 本项研究工作在计算机模拟研究光动力治疗肿瘤方面进行了一些有 益的尝试，这些尝试对数字化虚拟人体的研究、激光生物医学的理论研究 都有一定的理论意义，对激光在肿瘤治疗中的临床应用具有一定的参考价 值。 关键词：激光技术；光动力疗法( p d t ) ；光敏剂；有限元方法； 热疗 合肥工业大学科学研究发展基金资助项目( 0 3 1 0 0 2 f ) r e s e a r c ho nt h ec o m p u t e rs i m u l a t i o no fp h o t o d y n a m i ct h e r a p y a b s t r a c t p h o t o d y n a m i ct h e r a p y ( p d t ) i st h ed e v e l o p i n gm e d i c a lt r e a t m e n tt e c h n i q u e w h i c hk i l l sa n dw o u n d st u m o u ra n da n o t h e rh y p e r p l a s i at i s s u et oa c h i e v et r e a t m e n t a i mv i ap h o t o c o n d u c t i v ea c t i o no fb i o l o g y e x p e r i m e n ts t u d y i n gh a sd i s c o v e r e dt h a t i nt h ep r e m i s eo fc e r t a i nc o n c e n t r a t i o no ft h ep h o t o s e n s i t i z e ra b s o r b e db yt i s s u e ，t h e h i g h e rr a d i a t i o ni n t e n s i t y , t h em o r ep o w e r f u lp h o t o s e n s i t i z e rf o r m e do x i d a t i o n c a p a c i t y , a n dt h ea r e aw i l lh a v eas t r o n g e ra n t i o r g a n i z a t i o n a le f f e c t i v e n e s s s o u n d e r s t a n d i n ga n dm a s t e r i n gt h ea c t i o nr u l e so fl a s e ra n dm y o c a r d i u mt i s s u e s ， l o o k i n gf o rae f f e c t i v ea p p r o a c ht oi n c r e a s er a d i a t i o ni n t e n s i t ya ta l lp a r t so ft h e t u m o u rh a v es i g n i f i c a n tm e a n i n gt ot h ec l i n i c a la p p l i c a t i o n o fp d t o t h e r w i s e ，i n p d t p r o c e s s ，血el a s e re x p o s u r ef o rt h et i s s u ew i l la l s oh a v eac e r t a i nh e a tt r e a t m e n t e f f e c t ，s or e s e a r c h i n ga n dm a s t e r i n gt h ec o n n e c t i o nb e t w e e nt e m p e r a t u r ed a m a g ea n d t i s s u ep a r a m e t e rh a v es i g n i f i c a n tm e a n i n gt oe n h a n c ee f f e c to fa n c i l l a r yh e a t t r e a t m e n t ，a n dh a v ec e r t a i nr e f e r e n c ev a l u ef o rb i o m e d i c a la n dt i s s u eo p t i c a l r e s e a r c h t h ep a p e rh a se s t a b l i s h e dt h et h e o r e t i c a lm o d e la c c o r d i n gt ot h ep r i n c i p l eo f p d ea n da n c i l l a r yh e a tt r e a t m e n t ，a n di th a ss t u d i e dt h ea c t i o nr u l eb e t w e e nl a s e ra n d t u m o u ru t i l i z i n gf i n i t ee l e m e n tm e a n s f i r s t l y , t h ep r i n c i p l e sa n dr u l e so ff i n i t e e l e m e n tm e a n sa r ee x p l a i n e dd e t a i l e d l y t h i sp a p e rh a sa l s os t u d i e da n dd i s c u s s e d t h ei r i f e c t i o no fl a s e rp h o t o n st r a n s m i s s i o na n dd i s t r i b u t i o ni nt u m o u rm a d eb y a b s o r p t i o nc o e f f i c i e n tu aa n ds c a t t e r i n gc o e f f i c i e n t ，t h ei n f e c t i o no ft e m p e r a t u r e d i s t r i b u t i o ni nt u m o rm a d eb yt i s s u eh e a tp a r a m e t e r , t h ei n f e c t i o no fp h o t o na n d t e m p e r a t u r ed i s t r i b u t i o nm a d eb yt h ep l a c ea n da m o u n to fl i g h tf i b r eu s i n gm a t l a b a st h ep l a t f o r m ，a n dh a sd o n et h er e l e v a n tq u a n t i t a t i v ec a l c u l a t i o nt os p h a e r o i dt u n l o t o r g a n i z a t i o n a tt h eb a s eo ft h s e s ，i th a sd e v e l o p e dt h et u m o rm o d e la n dd o n et h e r e l e v a n tq u a n t i t a t i v ec a l c u l a t i o nt o l i g h t d i s t r i b u t i o nm e a s l l r e m e n ta n dt h e t e m p e r a t u r e d i s t r i b u t e dv a l u eo fe l l i p s o i dt u n l o r o r g a n i z a t i o nu n d e r d i f f e r e n t c o n d i t i o n s i th a sm a d eac o n c l u s i o nt h a ti no r d e rt og u a r a n t e e ds i m u l t a n e o u s l yt h e a c t i n i ce f f e c ta n dt h et h e r m o t h e r a p ye f f e c t ，w es h o u l dl a ya s i d et w oo p t i c a lf i b e r s s y m m e t r i l yt oi l l u m i n a t ei ni t sm a j o ra x i sr e g a r d i n gt h ec e n t e rf o rae l l i p s o i dt u n l o r o r g a n i z a t i o no fw h i c hm a j o ra x i si s2 o c ma n dm i n o ra x i si st h e1 2 c m a n dt h e d i s t a n c eo ft w oo p t i c a lf i b e r ss h o u l dc o n t r o lb e0 8 1 0 c m t h ee x p a n s i o no f r u m o u rm o d e l sm a k e sf i n i t ee l e m e n tm e a n sc a l ls i m u l a t et h ep h o t o c h e m i c a le f f e c t a n d l e a te f f e c ti nt r e a t m e n t so fd i f f e r e n ts h a p et u r n o u t s ，s oi tm a k e st h es i m u l a t i o n w o r kb em o r es i g n i f i c a n t w eh a v em a d es o m ea t t e r r i p t so np d tw i t hc o m p u t e rs i m u l a t i o nt e c h n o l o g y t h e s ea t t e m p t sw i l lh a v es o m et h e o r ys i g n i f i c a n c et ot h em s e a r c ho nd i g i t a lv i r t u a l h u m a na n dl a s e rb i o l o g ym e d i c i n ea n dp r o v i d es o m er e f e r e n c e dv a l u e st oc l i n i c a l p r a c t i c ei nt b i n o rt r e a t m e n t s k e y w o r d s ：l a s e r t e c h n o l o g y ；p h o t o d y n a m i c t h e r a p y ( p d t ) ；p h o t o s e n s i t i z e r ； h e a tt r e a t m e n t ；f i n i t ee l e m e n tm e a n s 图2 1 图2 - 2 图2 3 图2 4 图2 5 图2 - 6 图2 7 图2 8 图3 1 图5 1 图5 2 图5 3 图5 _ 4 图5 5 图5 6 图5 7 图5 8 图5 - 9 图5 1 0 图5 1 l 图5 1 2 图5 1 3 图5 1 4 图5 1 5 图5 1 6 图5 1 7 图5 1 8 图5 1 9 图5 。2 0 图5 2 1 图5 2 2 图5 - 2 3 图5 2 4 图5 2 5 插图清单 辐射跃迁的三种基本过程8 激光器结构原理圈1 0 激光产生原理图11 n d ：y a g 激光器光路传输系统的结构示意图1 5 激光器与光导纤维的耦合2 0 c 0 2 激光器光关节臂的结构示意图2 3 各种波长激光对组织的穿透深度2 7 光子在生物组织中传输的示意图2 8 水的吸收光谱3 2 吸收系数数值为0 1 时的能量分布三维和二维蓝线4 3 吸收系数数值为1 0 时的能量分布三维和二维曲线4 3 吸收系数数值为1 0 时的能量分布三维和二维曲线4 4 吸收系数数值为1 0 0 时的能量分布三维和二维曲线4 4 散射系数数值为1 0 时的能量分布三维和二维曲线4 5 散射系数数值为1 0 时的能量分布三维和二维曲线4 5 散射系数数值为1 0 0 时的能量分布三维和二维曲线4 6 散射系数数值为1 0 0 0 时的能量分布三维和二维瞳线4 6 两个光纤头形成的能量分布三维曲线4 7 四个光纤头形成的能量分布三维曲线4 8 五个光纤头形成的能量分布三维曲线4 8 一个光纤头在椭球肿瘤体中形成的能量分布三维曲线4 9 两个光纤头相距0 4 c m 时形成的能量分布三维曲线5 0 两个光纤头相距0 8 c m 时形成的能量分布三维曲线5 0 两个光纤头相距1 o e m 时形成的能量分布三维曲线5 0 两个光纤头相距1 2 c m 时形成的能量分布三维曲线5 l 热参数取典型值时的温度分布三维和二维曲线5 2 比热值取4 0 时的温度分布三维和二维曲线5 3 比热值取3 8 时的温度分布三维和二维曲线5 3 热导率值取5 0 时的温度分布三维和二维曲线5 4 热导率值取1 0 0 时的温度分布三维和二维曲线5 4 热导率值取5 0 、比热值取4 0 时的温度分布三维和二维曲线5 5 两个光纤头形成的温度分布三维曲线5 6 四个光纤头形成的能量分布三维曲线5 6 五个光纤头形成的能量分布三维曲线5 6 图5 - 2 图5 - 2 图5 2 图5 - 2 一个光纤头在椭球肿瘤体中形成的温度分布三维曲线 两个光纤头相距0 4 c m 时形成的温度分布三维曲线 两个光纤头相距0 8 c m 时形成的温度分布三维曲线 两个光纤头相距i o c m 时形成的温度分布三维曲线 5 7 5 8 5 8 5 8 表2 1 表2 2 表2 3 表5 1 表格清单 紫外激光参数 几种激光器的参数 热致效应与热作用温度关系 组织热参数变化造成的温度分布 1 3 1 8 2 4 5 5 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。 据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写 过的研究成果，也不包含为获得 盒罂王些盔堂或其他教育机构的学位或证书而使 用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所傲的任何贡献均已在论文中作了明确的说明 并表示谢意。 学位论文作者签名： 罐蟹于 签字日期矽唣如历日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解金目b 王些盔堂有关保留、使用学位论文的规定，有权保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权盒 罂王些太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名 签字日期：乒。i 年舌月4 日 学位论文作者毕业后去向 工作单位： 通讯地址： 导师签 签字日 电话； 邮编： 占月4 日 致谢 随着毕业论文最后一个字符的完成，我三年的读研之路也即将划上句 号。硕士阶段的学习让我受益匪浅，回首过去的三年，我深深地感到仅靠 我一个人的努力是远远不够的，我的导师罗乐副教授给了我诸多教导和帮 助，他诚恳待人，诲人不倦，严谨的治学态度更是是一种无声的语言，影 响并激励着我要认真、要勤奋。他对科学的认真态度和崇高的品德是我永 远的楷模。在此，笔者特别向罗乐副教授表示忠心的感谢! 衷心感谢何晓雄教授、邓铁如教授、邓小玖教授、高峰副教授、梅忠义副 教授和马力平副教授等老师对我学习上的指导和帮助。 感谢我的同学周玉坤、张宏军、陈冬颍、毛小丽、倪凌湖、王飞、朱 庆生、李四红、宋勇、蒋洁琼、曾爱云对我学习上的关心和支持。 我还要在此感谢我的父母、爱人和亲人对我的无私关爱! 他们是我精 神的支柱，更是我动力的源泉。 感谢文中引用过文献的所有作者们，他们的科学态度让我感受到最完 美的学习体验。 最后，向所有帮助过我的老师、同学和朋友们表示衷心的感谢! 作者：周军 2 0 0 6 5 第一章绪论 1 1 激光医学简介 1 9 6 0 年，美国贝尔实验室的科学家梅曼研制成了世界上第一台红宝石激光 器，标志着激光技术的诞生。1 9 6 1 年，世界上第一台医用激光机红宝石视网膜 凝固机在美国问世，并在眼科疾病的治疗中取得了应用，从而开创了激光技术 在医学领域应用的新篇章。激光问世后，很快受到医学和生物学界的极大重视。 1 9 6 1 年扎雷特( z a r e t ) 。以后坎贝尔( c a m p b e l l ) 等人相继用激光研究视网膜剥 离焊接术，并很快被用于临床。目前激光在临床上除汽化、凝固、烧灼、光刀、 焊接、照射等治疗应用外，在诊断和基础理论研究方面出现了许多新技术，如 激光荧光显微检查，激光微束照射单细胞显微检查技术，激光显微光谱分析， 生物全息摄影及细胞或分子水平的激光检测和激光手术等，充分显示了激光一 系列独特的性能。激光配合光导纤维的应用对各种体腔内肿瘤及其他疾患的诊 治，以及结合各种内窥镜进行的激光光动力学疗法为诊治腔内肿瘤提供了新的 有利手段。目前已研究利用激光治疗心脏疾病和血管内斑块栓塞，包括冠状动 脉粥样硬化阻塞后的激光血管成形术和激光血管重建术已获初步成功。基于医 用激光的迅速发展，在激光生物医学领域中形成了一些专门学科，如激光分子 生物学，激光细胞学，激光人体生理学，激光诊断学，激光治疗学，医用激光 工艺学，激光防护学，分子生物激光工程学等。在诊治方面，激光已用于每一 临床学科，有人甚至预测应用激光技术诊治疾病的新方法将超过传统的诊治方 法，激光技术将引起内外科治疗的一场“革命”。目前激光技术已经广泛应用 于发现和治疗癌瘤，进行咽喉外科手术以及缝合血管、神经、肌腱和皮肤，治 疗动脉硬化斑、血管栓塞和内科、皮肤科等的许多疾病。 激光医学是专门用激光新技术去研究、诊断和治疗疾病的一门新兴的边缘 医学科学。与普通医学以及其他边缘医学科学相比，激光医学有其自身的特点。 与传统光学相比，则由于激光新技术是从古老光学中新生的- - 1 7 技术，从激光 光子的本质和光子的特性上来说，它地地道道是古老光学大家族中的一个成员； 但是由于用了特殊的发光技术，使所辐射的激光是相干光，使激光具有单色性 好、方向性强、亮度高等许多独有的可贵特性。正是这些与普通光的共性和不 同的特点，决定了激光医学跟普通光的光医学、高能粒子的放射医学相比，它 们既具有共性又有不同的许多特点。 激光医学研究的内容包括：激光医学基础以及激光在基础医学研究中的应 用、激光诊断、以及激光治疗。 第一、激光医学基础主要的研究内容有：a ) 在各级水平上的激光生物效应， 激光生物效应是激光诊治疾病的依据：b ) 激光参数和生物组织特性对激光生物 效应的影响，掌握激光参数和生物组织特性对激光生物效应的影响的规律是有 效地使用激光诊治疾病的关键；c ) 激光生物作用机制和激光治病机制。这是研 究激光生物效应和应用激光治病的理论基础；d ) 医用激光器件，根据特定解剖 部位、特定要求医用激光器和器件设备是激光医学学科的物质基础。应用激光 技术进行基础医学研究中通常有两类目标：一是用微光束破坏待测物质的功能 单位，使其局部受损，以研究受损局部的功能；二是不破坏受照局部，通过收 集待测物质受激光照射后反馈出来的光学信息，从而分析待测物的组分、结构 和空间构象等形态学方面的内容。 第二、激光诊断。用于检验和诊断的激光技术主要有：激光荧光光谱术、 激光喇曼光谱分析术、激光全息术、激光散斑分析术、激光多普勒测速术、激 光流动式细胞分析术、激光干涉术、激光透照术和激光偏振技术等等。分别用 来测量血液、尿液和人体其他组织的成份、微量元素的含量等，以及识别和分 辨细胞是否病变或癌变。 第三、激光治疗。激光治疗的适应症现在已经涉及到临床所有各科。大体 可分为激光手术治疗、激光非手术治疗和激光光敏治疗三类。 ( a ) 激光手术治疗。利用激光来对病灶施行凝固、汽化和切割等各级水平 的手术。与传统的解剖刀比，激光刀多不出血或少出血；与传统的冷刀、超声 刀和高频电刀比，激光刀的切割能力强，切口锋利，损伤少；激光刀还能通过 光导纤维进人体内而不用剖腹、开腔等旌行激光内镜术治疗，能透过眼屈光介 质对眼底施行手术而不用切开任何部位，这对于任何其他传统手术是做不到的。 ( b ) 激光非手术治疗。通常用不会直接损伤组织和细胞的弱激光照射人体 组织，来进行物理治疗照射治疗、光针灸治疗。与传统理疗中的光疗比，激光 的疗效显著地提高，且适应症更广泛得多；与传统毫针比，激光光针无菌、无 痛，不会断针、晕针，却能治疗毫针的所有适应症。弱激光血管内照射疗法 也属非手术疗法。 ( c ) 激光光敏治疗。当人体组织摄入了某些光敏化剂时。敏化剂分子吸收 即使是较低功率的激光能量后，就会发生一系列化学反应，这种反应就叫光敏 化反应。光敏化反应可分成两类：一类是光敏化反应有分子氧参加，即生物系 统被光氧化过程所敏化，这种有分子氧参加的光敏作用叫光动力作用。本文所 研究的光动力治疗肿瘤就属于此类疗法。这类光敏化反应往往不消耗敏化 剂，敏化剂可被反复不断地使用，直致该处的生物细胞被杀死。目前国内外普 遍应用这一类光动力作用治癌，所用的敏化剂多为血卟琳衍生物，所用的敏化 光源多为波长为6 3 0 毫微米的红色可见光激光。另一类光敏化反应不需要分子 氧参加，此类敏化反应可消耗敏化剂，这一类较典型的敏化剂如呋哺香豆索。 l 临床上先使病灶处局部摄入呋喃香豆素，再用波长长于2 9 0 毫微米的紫外激光 照射，可治疗牛皮癣，也可使白癜风的白色永久性变暗。 激光医学的发展简史，大体可以划分为三个阶段：2 0 世纪6 0 年代为基础研 究阶段，2 0 世纪7 0 年代为临床广泛研究应用阶段，2 0 世纪8 0 年代以来，“激 光医学”已经形成为一门新兴的边缘科学，处于不断开拓、发展，并逐渐成熟 的阶段，激光医学的发展已有近4 0 年的历史，作为一项新兴技术，激光医学在 我国迅速发展，特别是进入9 0 年代，激光医学既应用于临床各科的治疗，也应 用于临床诊断和基础医学的研究。 1 2 光动力学疗法简介 1 2 1 光动力学疗法的发展 早在1 8 9 8 年m o l l e r 就报告了可见光对某些皮肤病的治疗有重要作用。1 9 0 0 年r a a b 发现用能被呀啶染料吸收的光照射低浓度呀啶染料中的草履虫时，将会 杀死草履虫。而没有光照射时或照射光不能被呀啶染料吸收时，草履虫将不会 受到伤害。把草履虫放到受光照射过的呀啶染料中，草履虫同样不会受到伤害。 这表明染料受光照射后发生光致敏化反应，其产物有毒、但寿命短，同时该反 应要有氧的参与，所以称之为光动力学效应f l 】。1 9 1 0 年，h a u s m a n n 报道了血卟 啉( h p ) 引起的光动力学损伤作用。p o l i o c a r d 确认了血卟啉在人和动物肿瘤中 的诊断作用，1 9 6 1 年l i p s o n 将血卟啉用化学处理制成血卟啉衍生物，进一步提 高了肿瘤的荧光效应和杀伤能力。随着激光的出现，由于其高单色性和高亮度 等物理特性，作为光动力疗法的光源，使光动力疗法有了新的发展。1 9 7 4 1 9 7 6 年，美国r o s w e l lp a r k 癌症研究所的d o u g h c r t y 应用p d t 治疗皮肤癌，开始了 p d t 对体表肿瘤的治疗 2 - s 1 。随后又以血卟琳衍生物( h p 研为光敏剂与红光相结 合，对乳腺癌、子宫颈癌、基底细胞癌、鳞状上皮癌、恶性黑色素瘤等十几种 肿瘤进行诊治，收到了良好的效果。2 0 世纪8 0 年代以来，光动力疗法不断进步。 目前。在美国、日本、加拿大、荷兰、德国、俄罗斯等许多国家p d t 都已获得 许可而应用于临床治疗。国内亦有多家单位开展了对眼、胃、肺、肠、膀胱、 皮肤等组织器官的恶性肿瘤的治疗工作。目前光敏剂从h p d 发展到双血卟啭醚 ( h e d ) ，光源已由普通光发展到特定波长的激光。激光器种类也不断更新，并进 行了光动力疗法结合化疗、放疗和熟疗等联合治疗方法的研究和应用，这尤其 对早期恶性肿瘤的诊断和治疗有重要意义。 肿瘤是以细胞无控制性异常增生为特征的疾病。依照肿瘤细胞的增殖速度、 侵袭能力和搔散特性等生物学行为，可将肿瘤分为良性与恶性两大类。恶性肿 瘤常因破坏人体器官，原发和继发损害人体重要生命器官系统结构和功能，进 而导致患者死亡【6 1 。由于恶性肿瘤的难以治愈以及对人体的极大危害，其早已 成为医学界主攻的研究方向。随着人类对肿瘤认识的不断加深以及基础研究和 科学技术的迅速发展，促进了肿瘤治疗技术的发展，并形成了外科手术、放射 治疗、抗癌化学治疗等多种治疗方法【7 】。但是到目前为止，现行的治疗方法不 论在治疗的效果还是在治疗的范围上，仍不能完全满足人类治疗肿瘤的需要， 人类仍在不断努力寻找和研究新的肿瘤治疗方法。光动力疗法即是有着重要意 义的肿瘤治疗新方法之一。 光动力疗法( p h o t o d y n a m i ct h e r a p y ，p d t ) 是激光技术、光纤技术、光电机械 技术、药物制剂技术和现代医学技术有机结合的综合性疾病治疗新方法阻】。 其一般采用皮下注射、静脉注射或口服的方法使光敏药物( 如血卟啉衍生物； h e m a t o p o r p h y r i nd e r i v a t i v e ，h p d ) 进入血液之中，通过血液循环作用把光敏药 物输送到人体的各个器官和组织，由于病变的肿瘤组织对光敏药物有很强的亲 和能力，所以经过一段时间后，正常组织中的光敏药物已经通过肝、肾排出体 外，而病变组织中的光敏药物仍然存在，这时如果用紫外光、紫色光或蓝绿色 光照射，残留在病变组织中的光敏药物会发生光致敏化反应而发出红色荧光。 如果用红色光照射，残留在病变组织中的光敏药物会发生光致敏化反应而产生 生物毒性物质，从而破坏病变组织中的微血管、造成局部缺血和病变细胞的死 亡，达到诊断和治疗癌症的目的。目前p d t 已被用于膀胱癌、肺癌、食管癌、 胃癌、皮肤癌、子宫颈癌、喉癌、鼻咽癌、晚期结肠癌、肝癌、胰腺癌、与爱 滋病有关的k a p o s i 肉瘤和恶性神经胶质瘤的治疗，也可以用于自血病、皮肤病、 血管方面的疾病的治疗。 1 2 2 光动力学疗法的机理 在p d t 的实施过程中，激光辐照光敏药物引起一系列的光致敏化反应，其 可能的化学反应过程为：光致敏化物质( p h o t o s e n s i t i z e r ) 吸收激光光子的能 量跃迁到激发单态，接着有三种可能的衰变方式：由激发单态非辐射地衰变 为基态；由激发单态辐射性地衰变为基态；系统间交叉衰变为受激三重态。 然后三重态又可以通过辐射或非辐射的方式经过系统间交叉衰变到基态。辐射 性的激发单态和三重态的衰变分别产生莹光现象和磷光现象。由于三重态的寿 命比较长，因此可能产生一些不同的光致敏化反应，主要分为两类。第1 类： 没有氧的参与，反应时伴有电子或h 的转移，转移的类型取决于光敏物质和基 质的性质。第h 类；有氧分子的参与，三重态的光敏物质直接和三重态的氧起 作用产生受激的单态氧，受激的单态氧活性很高、可以导致细胞的氧化和坏死。 也有观点认为光致敏化反应导致肿瘤中血管收缩和形成血栓，使肿瘤细胞缺血 而死。或者是光动力学治疗的主体免疫系统产生刺激从而导致与肿瘤相关的巨 噬细胞可能变得光动力学活性，能识别并杀死肿瘤细胞【1 ，1 2 。5 1 。 1 2 3 光动力学疗法的优点 p d t 作为一种新的肿瘤治疗方法具有常规治疗手段无法替代的优点， 主要包括：微创性。不需手术，对人体刨伤小，可保护患者容貌及重要器 4 官功能，这是其区别与手术治疗最主要的优点；毒副作用小。基本上只 对光照区的组织和细胞有破坏和杀伤作用。不损害非光照区和没有病变的 部位，凡是激光可以照射到的身体部位都可以进行。目前主要用于皮肤外 生性光敏剂的正常组织，尤其适合晚期肿瘤患者、体质差及对手术、化疗 和放疗耐受程度低的患者，有助于改善和提高患者的生活质量：适应症 广泛。对各种肿瘤和眼、鼻腔、口腔等腔道肿瘤以及纤维内窥镜所能达到 的呼吸道、消化道、泌尿生殖道等部位的恶性肿瘤都有疗效。能根治早期 肿瘤，也是改善晚期肿瘤症状的有效姑息治疗方法。不引起肿瘤细胞的耐 药性，可重复治疗；给药方式多样且安全。可静脉给药、表面敷贴、灌 肠、肿瘤组织内注射和动脉给药；可配伍用药。可以和其他疗法协同应 用以增强疗效，可消灭隐性癌病灶，防止肿瘤转移 1 6 , 1 7 。 1 3 数字化虚拟人体的研究 医学的发展和各个时期科学技术的发展是密切相关的，现代科学技术 的飞速发展尤其是数字化虚拟人体研究的快速发展为p d t 的研究与临床 应用带来了新的契机。随着现代生命科学的理论以及计算机多媒体技术、 现代测试计量技术、现代医学影像技术等现代科学技术的不断发展和完 善，使人们有可能对人体形态和机能进行深入地定量研究，并利用数字化 虚拟人体技术开展计算机模拟医学实验。 数字化虚拟人体的研究已有几十年历史，目前主要有三大国际合作研 究项目：由美国国立医学图书馆倡议的可视人体项目( v i s i b l eh u m a n p r o j e c t ，v h p ) ，侧重于人体结构的数字化以及相关知识库的研究；美 国橡树岭国家实验室提出的虚拟人体( v i r t u a lh u m a n ) 计划，利用v h p 数 据侧重人体机能( 器官级) 模拟；由美国科学家联盟提出的数字化人体 ( d i g i t a lh u m a n ) 项目，侧重细胞级虚拟人体模拟。数字化虚拟人体研究 具有以下特点：强调整和，及时地把各个领域里的研究成果整和到虚拟 人体的研究之中；推动人体模拟软件的开发，对人体进行全方位模拟； 推动尖端研究设备和新型医疗设备的研制“”1 。 数字化虚拟人体技术的研究成果可以为p d t 的研究与临床应用中提 供许多有建设性的帮助：根据p d t 的生物医学原理和激光与生物组织相 互作用的基本理论、在实验研究的基础上借助和参考数字化虚拟人体的研 究成果开发p d t 的数字化诊断治疗系统，以便提高病前的确诊率，同时可 以在手术前进行手术模拟以便确定最佳的治疗方案；借助和参考数字 化虚拟人体的研究成果研制开发新型p d t 的诊断和治疗设备；虚拟人体 ( v i r t u a lh u m a n ) 计划对人体器官级机能的模拟和数字化人体( d i g i t a l h u m a n ) 项目对人体细胞级机能的模拟的研究成果将会加快新一代光敏药 物的开发，同时也将为p d t 的机理研究提供有益的帮助。 6 第二章激光原理及其在医学上的应用 2 1 激光的基本原理和特性 2 1 1 概述 激光的英文全名是l i g h ta m p l i f i c a t i o nb ys t i m u l a t e de m i s s i o no f r a d i a t i o n ，意为“受激辐射光放大”，简称l a s e r 。1 9 6 4 年经钱学森教授建 议取名为“激光”。激光由于其特殊的发光机理与激光器的特殊结构而使 其具有普通光源无可比拟的优点。这些特点已被迅速广泛地应用到实践的 各个领域尤其是医学。 作为激光的物理基础，早在1 9 1 7 年，爱因斯坦就已经在理论上提出 了原子可以通过受激辐射方式发光。但是，在此后的四十多年里，一直没 有人能够在实验上证明这个受激辐射的存在。后来由于无线电技术的迅速 发展，到了1 9 5 4 年，汤斯等人对电磁波的研究从短波扩大到微波波段， 研制成功了微波激射器，又叫微波量子放大器。1 9 5 8 年，汤斯等人又把 微波激射器的原理从微波扩大到光谱波段，提出了激光器的理论方案，这 就导致了1 9 6 0 年，梅曼制成的世界上第一台激光器一一红宝石固体激光 器的诞生。接着，于1 9 6 1 年，第一台h e - n e 气体激光器研制成功，1 9 6 2 年，研制成功半导体激光器。这三年内，许多固体、气体和半导体激光器 的相继制成，标志着一门新兴技术一一激光技术的形成。 2 1 】 激光技术是多种学科和技术高度综合的产物，它的迅速发展反过来又 促进了科学和技术的进步。自诞生第一台激光器以后大约二十年，激光技 术已经渗透到物理、化学、生物和医学等许多领域，形成了激光物理学、 激光化学、激光生物学和激光医学等许多新的边缘科学。 2 1 2 原子发光基础【2 1 i ( 一) 粒子能级之间的跃迁 1 自发辐射处于高能态的粒子总是力图向低能态跃迁而趋于稳 定，这种粒子完全自发地从激发态向较低能态跃迁同时释放出光子的过 程，如图2 1 ( a ) 所示。自发辐射的光子能量应为： h v = e 2 - - e l( d ) e ，) ( 2 - 1 ) 式中v 为光的频率，h 为普朗克常数。 普通光源的发光即属于自发辐射，其构成光源的各个粒子是互不相关 的独立发光体。自发辐射对于不同粒子或同一粒子在不同时刻所发出的光 子，他们的频率、相位、传播方向、偏振状态各不相同。因此，自发辐射 是各发光粒子之间互不相关的随即过程，它发出的是非相干的、向四面八 方传播的自然光。 2 受激辐射处于高能态易的粒子，当有一能量h v = e 2 - - e l 的外 来光子趋近时，因受其“刺激”而从历跃迁到低能态e ，同时释放出光 子的过程，如图2 - 1 ( b ) 所示。起“刺激”作用的光子称为刺激光子。受激 辐射的光子与刺激光子在频率、相位、传播方向、偏振状态等特征上完全 相同。于是一个光子 ( a ) ，、 ， 、， re i ( b ) l 、 、，v e x 图2 1 辐射跃迁的三种基本过程 f i g2 - 1 t h l t eb a s i cc o u r s e so fr a d i a n tt r a n s i t i o n 射入，变成两个特征完全相同的光子射出，而这两个光子又可继续充当次 激光子，继续引起受激辐射。因此，受激辐射的结果是入射光被加强了， 称为光放大作用的激光就是受激辐射的光。激光束里处于相同状态的光子 是相干的、偏振的和沿同一方向传播的。 3 受激吸收一个粒子吸收一个光子而实现由低能态e j 向高能态 岛跃迁的过程，如图2 - 1 ( c ) 所示。但并不是任何光子入射都能引起受激吸 收的。称能引起受激吸收的入射光予为激发光子，它对粒子起激发作用， 频率v 必须满足h v = e 2 - - e j 。受激吸收的结果是入射光被减弱了。光与 粒子系统相互作用时，在实际发生的辐射跃迁中，以上三种基本过程总是 不可分割地同时存在。然而在不同的条件下他们各自发生的几率是不同 的，因此总的效果也不同。如果在某时刻，单位体积的粒子系统中处于高 能态e 2 与低能态e ，的粒子数分别是? 和m ，设发生辐射跃迁时各自变 化为d n 2 和d n ，。当光通过系统时，若( d n 2 d n l ) 1 ，则受激辐射占优势， 表现为对光的放大：若( d n 2 d n j ) e ，则有n 2 1( 2 - 4 ) 即对于正常分布的反转状态，这种分布为粒子数的反转分布。由式( 2 3 ) 又可知此时必有t 7 0 ) 、 经济、可消毒，并能耐得住术中的各种不良使用条件。按以上条件，至今 仍然无一根光纤能用于传导红外激光供临床使用。 氟化锆纤维己用于传导e r ：y a g 激光。在一定长度内，该光纤具有良 好的柔韧性和光导效率。中心直径1 0 0 3 0 0 “m ，价格为石英光纤的3 5 倍，随着需要量的增加，价格可望下降。但目前其强度尚不如石英光纤， 在潮湿、含水的手术野中不能稳定工作，所以，只能在传导低功率和仔细 维护光纤条件下应用。若在这种光纤的尖端加以接触性头部或加以一小段 石英纤维，则有希望在潮湿的手术野中稳定地工作。 2 3 3 光关节臂 用激光治疗时，必须能随意改变输出激光的方向，以便使激光能够 照射到人体的不同部位。对于远红外的c 0 2 激光，可以利用组合反射镜 的关节臂来改变光束的方向。关节臂由几个镀金反射镜和几个关节臂组 成。每个臂内装一面反射镜，整个导光系统通过平衡悬锤达到平衡，激光 在每两个反射镜之间是以 直线形式传播的，各个关节臂可绕其轴线自由旋转动作，实现导光端的平 稳，自如操作【2 ”。其结构见图2 - 6 。在最终输出端可配备附件，如用聚焦 镜对原光束进行聚焦切割，或者用组合透镜对原光束进行扩束照射。 图2 - 6c 0 2 激光器光关节臂的结构示意图 f i g2 - 6s k e t c hm a po i lt h es t r u c t u r eo f c 0 5l a s e rl i g h t j o i n ta l t l l 2 4 激光和生物组织的作用机制 激光是一种高亮度、单色性、方向性和相干性很好的新型光源，这种 光源可能达到的温度主要取决于它的功率密度。如果用透镜来聚焦，在透 镜焦点上的温度甚至可达到太阳表面的温度。因此，激光作用于生物组织 时能产生明显的生物效应。 一般来说，激光对生物组织的作用主要是热作用、压强作用、光化 学作用、电磁场作用和生物刺激作用，除此之外，还有近年来普遍得到大 家认可的等离子体诱导腐蚀作用、光致破裂作用。 2 4 1 热作用 在激光照射生物组织时，激光的光子作用于生物分子，生物分子吸 收光子的能量而被激活，分子运动加剧，相互间碰撞频率加大，可将光能 转化为分子的动能。分子在运动和碰撞过程中失去其动能，使它变为热能。 这部分热能先贮存在直接受照射的部分组织中，然后逐渐传递给周围组织 或者以热辐射的形式辐射出去。当能量密度很大的脉冲激光作用于生物组 织时，分子在短时间内获得大量能量，这些能量来不及立刻传送出去，分 子的动能急剧增加，温度迅速上升，致使生物组织中的酶失去活性，蛋白 质变性，从而使细胞或组织受伤甚至死亡。如果温度上升较高，即使照射 时间很短也能大大降低酶的活性。待温度恢复正常时，其原有的活性也只 能部分恢复。但如果超过损伤阈值，活性则难以恢复。由于激光能量密度 极高，加以生物组织具有吸收光能而转变成热能的特性，当照射的激光能 量密度超过一定值时。可在几毫秒甚至更短的时间内使局部组织度升高 2 0 0 1 0 0 0 ，而且温度为4 5 5 0 左右的状态持续一分钟左右。当活性难 以恢复时，将造成蛋白质变性。而前一种情况则使生物组织表面收缩、脱 水，组织内部水分子急剧蒸发丽受到破坏，造成组织凝固坏死。当局部