（分析化学专业论文）氯化苄双羰化反应新型催化剂制备研究.pdf

西南科技大学硕士研究生学位论文第1 页 摘要 苯丙酮酸是一种极为重要的有机合成中间体，双羰化法是目前合成该物 质的最佳方法，但该法使用的传统催化剂存在难于制备、极不稳定、易造成 产物难以提纯等缺陷，限制了该化合物的工业化发展。本文研究出了一种稳 定易得的新型催化体系一氯化钴吡啶羧酸钾体系。研究的主要内容为： ( 1 ) 研究出一个新型的体系一氯化钴p i t 啶羧酸钾催化体系。将氯化钴和 吡啶羧酸钾一起加入高压反应釜制备催化剂，并在同一釜内同时进行氯化苄 催化双羰化反应，合成出苯丙酮酸钙盐后经盐酸酸化可得苯丙酮酸。对于该 催化体系的催化机理也进行了初步的探讨。 ( 2 ) 研究了溶剂、中和剂、压力等因素对于双羰化反应的影响，得到的 最佳条件为：氯化钴0 5 9 ，吡啶羧酸钾2 9 ，氢氧化钙6 9 ，氯化苄3 5 m l ，二 氧六环水= 7 5 m 1 5 m l ，反应温度8 0 ，c 0 压力3 0 5 m p a 时，反应1 0 个小 时，可得苯丙酮酸的收率为3 7 1 。 ( 3 ) 对催化剂吡啶羧酸的传统合成方法进行了较大改进，探讨了合成过程 中的各种因素对产率的影响，确定最佳合成条件为：在1 5 0 m l 水中，2 一甲基 毗啶6 2 5 9 ，高锰酸钾2 6 2 6 9 ，反应温度8 0 c 时进行氧化反应，反应完成后 调节体系p h 值在3 0 3 5 时，可得吡啶羧酸收率为5 6 2 ，与文献值相比 提高了近1 0 。 氯化钴p i t 啶羧酸钾新型催化体系的应用，在一定程度上解决了氯化苄双 羰化反应传统催化剂难于制备以及稳定性差的问题，有助于苯丙酮酸工业化 生产的进一步研究。毗啶羧酸合成工艺的改进解决了传统工艺不易操作的缺 点并极大的缩短了其制备周期，提高了收率，改进后的工艺可大大降低其工 业化生产的成本，为工业化生产提供了技术支撑。 关键词：双羰化反应催化剂苯丙酮酸吡啶羧酸氧化 西南科技大学硕士研究生学位论文第1 i 页 a b s t r a c t p h e n y l p y r u v i ca c i di sav e r yi m p o r t a n ti n t e r m e d i a t ef o ro r g a n i cs y n t h e s i s ， i t sb e s ts y n t h e s i sm e t h o di sd o u b l ec a r b o n y l a t i o nr e a c t i o n t h et r a d i t i o n a l c a t a l y s t sf o rt h i sr e a c t i o nh a v es o m es h o r t a g e ss u c ha sd i f f i c u l t yt os y n t h e s i z e ， l e s ss t a b i l i t ya n dd i f f i c u l t yt op u r l f yt h ep r o d u c t i o n an o v e lc a t a l y s ts y s t e m c o c l 2 k p y c ah a sb e e ns t u d i e di nt h i sa r t i c l e t h em a i nr e s e a r c hc o n t e n t sa r ea s f o l l o w s f i r s t l y , an o v e lc a t a l y s ts y s t e mc o c l 2 k p y c ah a sb e e nf o u n d w ec a nu s e t h i ss y s t e mt oc a t a l y z ed o u b l ec a r b o n y l a t i o no fb e n z y l e h l o r i d et op h e n y l p y r u v i c a c i d t h em e c h a n i s mf o rt h ed o u b l e e a r b o n y l a t i o n h a sa l s ob e e n d i s c u s s e d s e c o n d l y , t h er e a c t i o np a r a m e t e r s ，s u c h a st h eq u a n t i t yo fs o l v e n t s ，t h e n e u t r a l i z e ra n dt h er e a c t i o np r e s s u r eh a v eb e e ns t u d i e d t h eo p t i m i z e dr e a c t i o n c o n d i t i o n sa r ee s t a b l i s h e dt h r o u 【g he x p e r i m e n t s t h ec o r r e s p o n d i n gy i e l do f p h e n y l p y r u v i ca c i di s3 7 1 a f t e rr e a c t i n gf o r1 0h o u r sa t8 0 ci nt h ee a s eo f 3 0 5m p ac o ，c o c l 2o 5 9 ，k p y e a2 9 ，c “o h ) 26 9 ，b e n z y lc h l o r i d e3 5m 1 t h i r d l y , t h et r a d i t i o n a ls y n t h e s i sm e t h o do fp i c o l i n i ca c i di si m p r o v e d g r e a t l y a f t e rt h es t u d yo nr e a c t i o np a r a m e t e r s ，w ea c q u i r e dt h eo p t i m i z e d r e a c t i o nc o n d i t i o n t h es u i t a b l ec o n d i t i o n sw e r e ：1 5 0 m lw a t e r , 6 2 5 9p i e o l i n e 2 6 2 6 9p o t a s s i u mp e r m a n g a n a t e p h3 0 - 3 5 t h ey i e l di sh i g h e rt h a nt h a to f t h e l i t e r a t u r er e p o r t e d b yu s i n gt h en e wt y p ec a t a l y s tc o c l 2 k p y c a ，w ec a nr e s o l v et h ep r o b l e m si n t h ed o u b l ec a r b o n y l a t i o nr e a c t i o nt oac e r t a i nd e g r e e ，w h i c hi n c l u d et h e c a t a l y s t sd i f f i c u l t y t o s y n t h e s i z e ，a n d l e s s s t a b i l i t y i t sh e l p f u l f o rt h e i n d u s t r i a l i z a t i o no fp h e n y l p y m v i ca c i d t h ei m p r o v e m e n ti n s y n t h e s i s o f p i c o l i n i ea c i ds i m p l i f i e dt h ep r e p a r a t i o np r o c e s sa n dr a i s e dt h ey i e l d t h e p r e p a r a t i o n c o s t g r e a t l yd e c r e a s e dc o r r e s p o n d i n g l y t h ei m p r o v e m e n ta l s o p r o v i d e ss o m et e c h n i c a ls u p p o r t sf o r t h ei n d u s t r i a l i z a t i o no fp i c o l i n i ca c i d k e yw o r d s ：d o u b l ec a r b o n y l a t i o n ；c a t a l y s t ；p h e n y l p y r u v i ca c i d ； p i c o l i n i ca c i d ；o x y d a t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取 ：导 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不 包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西南科技大学或 其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究 所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名： 莓召羔 日期：跏7 f i 关于论文使用和授权的说明 本人完全了解西南科技大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校 有权保留学位论文的复印件，允许该论文被查阅和借阅；学校可以公布该论 文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 弛禹哦寻燧名2 笋魄产少纛， 西南科技大学硕士研究生学位论文第1 页 1 绪论 1 1引言 羰基合成( o x os y n t h e s i s ) 是在有机化合物分子内引入羰基和其他官能 团而成为含氧化合物的一类反应。此反应最早是由罗兰( r o l a n ) 于1 9 3 8 年 在德国鲁尔化学公司( r u h r c h e m i e ) 从事费一托法合成汽油的研究时发现的。他 在1 5 0 ，1 0 1 2 0 3 m p a 下观察费一托合成尾气的循环比对产品分布的影响 时，发现将c o 、h ：和乙烯的混合物通过费一托合成所用的钴催化剂，能够合 成出丙醛和二乙酮。罗兰将这一发现先后向德国和美国申请了专利n 一，羰基 合成的研究自此开始。由于羰基是一个很活泼的官能团，所以羰基合成反应 无论是在与大宗产品配套的基本有机原料还是在涉及现代生活各个方面的精 细化学品领域均得到了广泛的应用。羰基合成也因此表现的极为重要。在单 羰基化的基础上，人们开始尝试研究向分子中引入两个羰基的反应，也就是 双羰化反应，以期获得反应中心更多的双羰基化合物。 双羰化反应( d o u b l ec a r b o n y l a t i o n ) 于上世纪7 0 年代中期才见诸报道。 如今的双羰化反应是指卤代烃在过渡金属络合物催化剂作用下，当有亲核试 剂存在时，与两分予c 0 反应，生成a 一酮酸及其衍生物的反应。反应式如图 卜l 所示： r x + 2 c o + n u h r 一斤一臂刈u + h x oo n u h = r n i l 2 ，r o h ，h 2 0 田卜1双羰化反应 f i g 1 1 d o u b i oc a r b o n y i a t i 0 1 1 双羰化反应的发现丰富了c o 化学的内容，并且为制备某些精细化学品 提供了一种反应收率高，简便的合成方法。目前其重要的用途之一就是制备 苯丙酮酸( p h e n y l p y r u v i ca c i d ) 等d 一酮酸类化合物。o 一酮酸及其衍生物是 一类双官能团化合物，因反应中心多而显出比一般化合物更为重要和特殊的 化学性质，在有机合成及生物进程中起着承上启下的活泼中间体的作用。 双羰化反应的一个特点是需要用到过渡金属催化剂。随着金属有机化学 的迅速发展，金属有机化合物已被大量应用于催化双羰化反应，到目前为止， 西南科技大学硕士研究生学位论文第2 页 文献报道的催化剂主要有c o 和p d 的络合物，其中c o 的络合物用的最为普遍。 p e r r o n t j 早在1 9 7 6 年就发现钴的络合物对于双羰化反应具有优良活性。在钴 的化合物当中，八羰基二钴及其衍生物对双羰化反应有着良好的催化活性， 但它的缺陷是合成比较困难，需要高温高压，对氧极不稳定，而且很难循环 使用。钯络合物催化剂的研究始于1 9 8 2 年m ，该类催化剂性质比较活泼，制 备成本相对较贵，难以用于生产，同时，它主要催化芳基卤化物的双羰化， 用于其它底物的催化时较少，更多的时候是用在反应机理方面的研究。 催化剂对于双羰化反应至关重要，因此，对于双羰化反应催化剂进行改 进从而获得一种效果较为理想的催化剂也成为许多研究者追求的目标。 我们首先对现有的催化体系进行分类综述。 1 2 以钴络合物为催化剂的双羰化反应研究 1 2 1 烷基卤化物为底物的反应 j y l o e “，j w w o l f r a ”1 等人发现，在一定条件下溴代烷烃可以进行双 羰化反应，得到相应的a 一酮酸。由于底物本身的不活泼性，该反应需要在 较高的压力( 3 5 8 0 m p a ) 和较高的温度( 8 0 1 2 0 ) 下进行，所用的 催化剂主要是c o ：( c 0 ) 。，反应底物有溴丙烷，溴丁烷等见诸报道。 研究发现，温度对于单双羰化产物的选择性具有决定作用，但与双羰 化产物的收率无直接关系，最佳双羰化收率所需的温度较最佳单羰化收率的 温度要低。 除c o ：( c 0 ) 。外，h f e ( c o ) 。( c o ) 。：也有较好的催化活性。 相对于烷基卤化物，人们对于以苄基卤化物为底物的反应研究的更多。 1 2 2 苄基卤化物为底物的反应 p h o n e p o u l e n c 公司在1 9 7 6 年发表的关于苄基卤化物双羰化反应的专利 中指出在2 0 1 0 0 m p a 的c 0 压力下，氯苄可通过以下反应得到苯丙酮 酸，如图卜2 所示。 自从该专利发表以来，对于苄基卤化物双羰化的研究进展非常快，无论 是对于该反应的反应参数优化还是反应机理方面的研究，都取得了不少成果。 d e s a b b a y e s 等人0 1 还研究了在相转移条件下的卤化苄双羰化反应。底物苄基 卤结构的变化也会影响双羰化反应，仲苄基卤化物在很温和的条件( 室温， 0 2 m p a ) 下即可进行双羰化反应，而且，反应中不需要加入甲基促进剂”1 。 西南科技大学硕士研究生学位论文第3 页 + c o + c a ( o 1 0 2 c 0 2 ( c o ) g r o h p c n 2 c a + r 炉。 ：已一r 炉川一。+ r o - 。一l 洲 x = f ，c 1 ，b r ，ir = 氢，卤素，腈基，烷基，芳基，烷氧基 图1 - 2苄基卤化物的双羰化反应 f i g 卜2 d o u b i ec a r b o n y i a t i o no fb e n z y ih a ii d e s f r a n e a l a n e i 等人“”的研究结果表明，当苯环上对位有供电基团存在时，双羰 化的收率下降，而当对位取代基为吸电基时，双羰化的收率则上升。 应用氯化苄的双羰化反应进行苯丙酮酸的制备是双羰化反应研究的一个 热点，目前为止所涉及到的钴类催化剂主要有以下几种： ( 1 ) 八羰基二钴作催化剂 p e r r o nr 。1 就是利用八羰基二钴作为催化剂，由苄卤与一氧化碳在e t o h 中经催化作用一步反应合成苯丙酮酸的，其收率可达7 1 7 。反应式如图 l 一3 ： o 洲灿c o “缸。嘞 9 铂一。】2 c a + 9 午 2 c a _ l 9 铂一+ d 罄r x = f ，c 1 ，b r , i 围1 - 3 苄卤在八羰基二钴催化下合成苯丙酮酸的反应 f i g 1 3 b e n z y ih a ii d e st op h e n y l p y r u v i ca c i dc a t a i y z e db yc 0 2 ( c 0 ) i l l 9r 西南科技大学硕士研究生学位论文第4 页 在此以后，人们进一步发展了这一合成法： a i r a ik e n j i 1 报道了以八羰基二钴为催化剂，以叔丁醇水为溶剂，氢 氧化钙为中和剂制备苯丙酮酸的反应，该反应于常压下在5 0 时反应，产 率可达7 5 。 d e s a b b a y e s “”报道了在相转移条件下，八羰基二钴常压下催化双羰化反 应合成苯丙酮酸的反应。 c r l a n d i s 等人“”则利用乙腈与水作为混合溶剂研究了该反应，在水：乙 腈( v v ) = 7 5 ：1 0 0 ，反应温度为7 5 时，苯丙酮酸的产率可达7 4 。 金子林等人“4 1 研究了反应温度、一氧化碳压力、溶剂、中和剂等因素对 于该反应的影响，研究表明苯丙酮酸的产率在5 0 以前随反应温度的升高而 升高，在5 0 * c 以上随反应温度的升高而降低。一氧化碳压力的升高有利于苯 丙酮酸的合成。对于溶剂的研究则表明，随着所用溶剂极性的减弱，双羰化 产物的收率和选择性都有升高的趋势。对于反应所用的中和剂，以弱碱性试 剂( 如氢氧化钙) 为好。 中科院兰卅l 物化所的祝馨恰等人“5 3 对于催化剂的回收再利用进行了研 究，在双羰化反应结束后，他们在氮气的保护下将反应物抽滤，将溶有催化 剂的滤液尽快返回高压釜重复利用。5 次重复利用所得的苯丙酮酸的产率分 别为：8 1 8 ，8 4 4 ，8 9 0 ，8 4 1 ，4 8 1 。回收再利用的结果表明，前3 次重复使用催化剂时苯丙酮酸产率依次升高，到第5 次重复使用时产率大大 降低。该催化剂的回收利用，对于苯丙酮酸的工业化生产意义重大。 l c a s s a r 和a l p e r 首先提出了该反应的机理“”。他们认为反应首先是生 成烷基羰基钴，并进而形成酰基羰基钴，酰基羰基钻发生烯醇异构，进一步 接受另一分子一氧化碳的插入，最后水解得a 一酮酸，见图卜4 ： 旷邺+ c o ( c 町一叮c h - - c o ( c o ) , 当矿圹旷钿( c 0 d 叽下 r m 卫9 轴“o ( c o 。普旷t 螂 图1 - 40 0 2 ( c o ) 。催化双羰化反应机理 f i g 1 4 l t e c h a n i l l l l l lo fd o u b l ec a r b o n y i a t i o nb yc 0 2 ( c o ) 西南科技大学硕士研究生学位论文第5 页 从该机理可以看出，任何有利于稳定烯醇型化合物的因素都将有利于双 羰化反应的进行。 f o a “8 3 利用这一机理成功地解释了仲苄基溴中苄基上h 被d 取代后双羰 化反应受阻的实验事实。因为d 的同位素效应，既使酮型难以互变异构为烯 醇型，又使c 0 的进一步插入受阻。 a l p e r 等“”町研究了相转移条件下，羰基钴催化环氧苯乙烯双羰化生成 a 一羟基内酯的反应后指出，反应的关键步骤也是烯醇型活性物的羰基化。不 少学者也一致认为该反应的关键步骤是烯醇型活性物的羰基化。 该方法工艺简单，步骤短，产品易分离，与其它传统方法相比具有很大 的优势。但其缺陷是需要先在1 0 0 m p a 以上的压力条件下合成出八羰基二 钴，而八羰基二钴在空气中很不稳定“。另外生产中所排废水中钴的污染也 很严重，不利于工业化生产。为此人们进一步研究了四羰基钴盐作催化剂的 反应。 ( 2 ) 四羰基钴盐作催化剂 范伟平等人”“以硫代硫酸钠等还原剂和氯化钴代替八羰基二钴直接加 在石灰的醇一水乳浊液中，通入一氧化碳，先合成四羰基钴盐，接着在同一 反应器催化氯苄进行双羰化反应，得到苯丙酮酸的钙盐，经酸化后制得苯丙 酮酸，收率为7 3 7 4 。 该反应的机理是首先产生c o ( c 0 ) 4 - ： 2 c o ( h ：0 ) 。”+ 11 c 0 + 6 0 h 一= 2 c o ( c o ) 4 一+ 3 c 0 ：+ 3 h ：0 然后由c o ( c o ) 。一催化双羰化反应。 该法相对于使用八羰基二钴作催化剂的路线，情况有所改善，但是也存 在一些问题，如含硫化合物会抑制羰基钴在氯苄双羰基化反应中的催化作用， 且硫化物易混到产物中难以除去等。 ( 3 ) 以含硫化合物和氯化钴为前体的催化体系 祝馨怡等人“”在研究八羰基二钴回收利用的同时，也尝试了利用价格较 低，在空气中稳定的氯化钴作为反应的催化剂前体来进行苯丙酮酸的合成。 研究表明，将氢氧化钙溶解在叔丁醇和水的混合溶液中，与六水合氯化钴， 九水合硫化钠以及氯化苄一并加入反应釜中，在6 0 ，2 0 m p a 下反应8 小时， 可得产物苯丙酮酸，但相对产率较低，只有5 0 。 以c o c l ：n a ：s 为组合催化剂前体的反应机理为“： 西南科技大学硕士研究生学位论文第6 页 2 c o ”+ 1 2 0 h 一+ 1 l e o 2 c o ( c o ) 4 - + 3 c 0 。”+ 6 h ：0 生成c o ( c o ) 。一后的机理与以八羰基二钴为催化剂的机理相同。 国外也报道过类似的方法“。 该反应的收率不高且产物中同样容易混杂硫化物。 ( 4 ) 吡啶一2 一羧酸钴为催化剂 李光兴曾对吡啶一2 一羧酸钴的制备及其催化羰化性能进行研究，发现它是 一种优良的单羰化反应催化剂，该物质对氧对水不敏感，在较大的p h 范围内 也很稳定o “。他们在进行吡啶- 2 - 羧酸钴羰化合成碳酸二甲酯的基础上“”发 现该物质具有良好的双羰化性能。它可在甲醇水体系中催化双羰化合成c z 一 苄基一b 一苯丙酮酸，但该反应中无苯丙酮酸生成”“。在研究不同溶剂对于 反应产物的影响时，发现使用水1 ，4 一二氧六环混合溶剂时，吡啶一2 一羧酸钴 可以催化合成苯丙酮酸o ”。 该法也存在很多不足，如反应需要首先合成出吡啶一2 一羧酸钴，而该物质 的合成需要氮气保护等措施，相对比较繁琐。 ( 5 ) 氯化钴邻菲罗琳为催化体系 人们对于邻菲罗琳可以与过渡金属形成稳定的配合物已有充分研究。”。 但形成的这些配合物主要用于分析化学、生物化学等领域。 李光兴等人0 8 1 研究了该类配合物在催化羰化方面的应用。他们将氯化钻 和邻菲罗琳按一定比例加入到反应体系中，在一定温度和压力下可同时完成 催化剂的制备和双羰化反应，所得产物为苯丙酮酸的钙盐，经酸化可得苯丙 酮酸。反应式如图卜5 所示： c h a 囟- i - c o - i - 一面c o a p h e n l v 睁：国l 图1 _ 5氯化钴和邻菲罗琳为催化剂合成苯丙酮酸的反应 f i g 卜5s y n t h e s i 8o fp h e n y i p y r u v i 0a o i db yc o o l l p h e n 研究表明，起催化作用的是c o 与p h e n 配位后生成的配合物。氯化钴与 邻菲罗琳加入时的摩尔比对反应有很大影响，其比例是1 5 时，苯丙酮酸的 p 西南科技大学硕士研究生学位论文第7 页 收率最高，为6 1 1 。该法也仅在实验室中进行过初步研究。 ( 6 ) 其它氯化钴希夫碱催化体系 李琳等人研究了氯化钴与不同希夫碱所组成的新型催化体系对氯化 苄及其衍生物的双羰化反应的催化性能，研究对象也包括了氯化钴邻菲罗 琳体系。朱康玲等人o ”在研究吡嗪类配体与氯化钴组成的新型催化体系对氯 化苄的双羰化催化性能时发现氯化钴与吡嗪一2 ，3 一二羧酸钾组成的体系没有 催化活性，氯化钴与碳酸钾组成的体系则可使苯丙酮酸有8 8 的收率。氯 化钴与吡嗪一2 ，3 一二羧酸钾及碳酸钾的混合物催化活性更大，可使苯丙酮酸 的收率达到2 6 7 。该体系具有催化活性的原因是在体系中可发生以下反应： k ：c o 。c o 。2 。+ 2k + c 0 3 2 一+ h 2 0 h c 0 3 + o h 。 h 2 0 + h c 0 3 一呻h 2 c 0 3 + o h 一 在2 o m p a 的一氧化碳以及一定的温度下，体系中还可以发生以下反应： 2 c 0 2 + + 1 2 0 h 一+ 11 c o 一2c o ( c 0 ) 一+ 3 c 0 。+ 6 h 。0 生成的c o ( c o ) 4 - 催化双羰化反应生成一定量的苯丙酮酸，当加入吡嗪一2 ， 3 一二羧酸钾后，尽管它不能与c o c l ：作用生成配体，但其水解作用增加了o h 。 的浓度，从而对于c o ( c o ) 4 - 的生成有利，最终导致苯丙酮酸产率的增加。 ( 7 ) 异核铁钴簇络合物为催化剂 李红兵等人o ”以苄基三甲基铵盐十二羰基二钴铁簇合物 c 。h 。c h ：( c h 。) 。n + f e c o 。( c o ) 。： 一为催化剂，于4 0 7 0 ，2 6 m p a 压力下对氯 化苄进行双羰化反应合成了苯丙酮酸，收率可达8 0 9 0 。但欲使之工业化还 需进一步的研究。 芳基卤化物为底物的反应也曾得到有关学者的关注。 1 2 3 芳基卤化物为底物的反应 芳基卤化物的反应活性要比苄基卤化物的活性低。在水介质中时，用羰 基钴作催化剂，可以得到a 一酮酸。 通常，羰基钴对芳卤的双羰化无催化作用。然而当有甲基促进剂存在时， 苯碘可在羰基钴催化条件下进行双羰化反应。f r a n c a l a n c i “”认为，在有甲基 促进剂存在的情况下，芳卤的双羰化反应是通过生成甲基羰基钴活性物进行 的，其反应机理如图卜6 ： 西南科技大学硕士研究生学位论文第8 页 c o ( c o b - i -c h 3 c h 3 c o ( c o ) ；千= h = i = 0 = ：h 竺： c h 3 c o ( c o b c o o rj r o ，一 竺二一c h ，甲d c 。b c 。r ! ! 。 r a r c o c o o r - i - c h 3 c o ( c o ) 4 + c h 3 c o ( c o ) 3 c o o r c h 3 c o ( c o ) 3 c o o r c o a r 图1 - 6甲基促进剂存在下的芳卤双羰化反应机理 f i g 1 6 m a c h a n i $ r l lo fa r y ih a ii d ed o u b i ec a r b o n y i a t i 0 1 1 相对于钴络合物催化剂而言，钯络合物催化剂的应用范围小得多，以下 对其进行简单介绍。 1 3以钯络合物为催化剂的双羰化反应研究 钯络合物对烷基卤化物双羰化反应的催化活性较低，只有对多氟烷烃基 取代的碘代烷的双羰化反应呈现一定的催化活性”。 1 9 8 2 年，日本的o z a w a o ”和t a n a k a ”等各自独立发现，钯络合物能 使芳卤在较温和的条件下与c o 和胺进行双羰化反应生成n 一酮酰胺。随后， t a n a k a 研究了一系列在不同膦配体配位的p d c l ：l 。催化下的碘苯双羰化反 应，认为p h ：p b u 配位的p d 络合物的催化活性最好。y a m a m o t 0 0 5 儿3 6 1 以 p d c l 。( p m e p h 。) ：为催化剂，在1 0 0 、1 o m p a 的c 0 压力下，得到芳碘或芳 溴双羰化反应产物d 一酮酰胺，反应选择性和收率分别为8 6 和9 5 。对不同 金属原子的双羰化反应活性进行考察后发现，单膦配体或双膦配体的钯络合 物活性较高，而c o c l ( p p h 。) 。，n i c l ：( p e t 。) 。，r h c l ( p p h 。) 。，c u b r ( p p h 。) 。催化 活性较差。 t a n a k a 等人0 7 1 还最早报道了芳卤经钯络合物催化剂反应生成a 一酮酸的反 应。他们发现，用p d ( p p h 。) ：c 1 。为催化剂，以三乙胺为缚酸剂时，在较高的一 氧化碳压力下，经过长时间的反应后，可生成a 一酮酸。m i a r a 等”提出膦配 体对钯络合物催化性能有一定影响，膦配体的碱性越强，收率越高，不同膦配 体的结果如下列次序： p p h 3 p m e p h 2 p m e p h p m e 对不同碱的研究结果表明，以碱土金属的氢氧化物效果最好。 西南科技大学硕士研究生学位论文第9 页 迄今发表的大量研究结果表明，钯络合物催化芳卤制a 一酮酰胺的反应受 许多因素的影响，这些因素包括芳基卤化物中卤原子的不同，芳环上取代基的 差异，所用胺的性质，等等。 氯化苄经钯络合物催化也能发生双羰基化反应。反应可能经过下面的循 环：首先钯络合物与氯苄发生作用形成p h c h ：p d c l l ：中间配体，此物种与一氧化 碳分子发生作用，一个一氧化碳分子插入苄基与p d 之间形成p h c h ：c o p d c l l ：物 种，第三步是一氧化碳分子进一步取代c l ，形成c 1 一与一个正一价的络离子 p h c h 。c o p d c o l 。 + ，第四步是此络离子与甲醇分子反应形成p h c h 。c o c o o c h ：，同时 催化剂复原形成h + 【，具体过程如下： p h c h 。c i + p d l 。一p h c h 。p d c t l ：( 1 ) p h c h ：p d c l l ：+ c 0 ，p h c h 。c o p d c l l 2 ( 2 ) p h c h ：c o p d c l l 。+ c 0 一 p h c h ：c o p d c o l 2 + + c 1 一( 3 ) p h c h z c o p d c o l 。 + + c h 。o h p h c h ：c o c o o c h 。+ p d l 。+ h + ( 4 ) 上述循环中，若p h c h ：c o p d l ：与甲醇发生作用，则形成单羰化产物 p h c h ：c o o c h ：。在研究压力对反应的影响时发现随压力增加反应的产率和选择性 都有所增加，表明反应压力升高可抑制单羰化产物的生成。 以上是目前存在的催化剂体系，可以看出，它们都存在一些缺陷。本文 研究的目的就是使用新型催化体系进行双羰化反应，而研究新型催化体系的最 终目的也是为了更好地进行苯丙酮酸的合成，因此接下来有必要对苯丙酮酸的 相关情况作一介绍。 1 4 苯丙酮酸的研究概况 1 4 1 苯丙酮酸简介 苯丙酮酸分子结构中同时具有羰基和羧基两个官能团( 图卜7 ) ，因其反应 中心多而显示出比一般化合物更为重要和特殊的性质，在有机合成及生物进程 中起着承上启下的活泼中间体的作用，可广泛应用于生物化学、农药及食品行 业h 0 3 ，用来合成a 一氨基酸，a 一羟基酸和某些杂环化合物等。同时，它也是一 种重要的医药中间体“，例如目前治疗震颤麻痹的有效药物左旋多巴就以苯丙 酮酸为中间体经氨化制得的。 苯丙酮酸是酶法生产苯丙氨酸( p h e n y l a l a n i n e ，p h e ) 的主要原料“”。而苯 丙氨酸是人体八大必需的氨基酸之一，不能在体内合成，只能从食物饮料中供 西南科技大学硕士研究生学位论文第10 页 给。苯丙氨酸和酪氨酸的缺乏与代谢正常与否和人的健康有密切关系，不少 c h 2 c c o h | | i i oo 图1 - 7苯丙酮酸的结构 f i g 1 7 s t r u c t u r eo fp h e n y i p y r u v i ca c i d 先天性代谢疾病就是由于这两个氨基酸代谢过程发生了障碍的缘故。因此， 苯丙氨酸成为一些氨基酸输液、氨基酸胶囊和氨基酸营养饮膳所必须的成分 “”。苯丙氨酸还可以用于抗病毒和抗癌药物的生产“。它对于治疗苹果疱 茄病也有效“。最近，苯丙氨酸又被证实具有提神醒脑，镇痛以及减肥等 非常良好的作用1 ，有专家甚至估计它有可能取代阿司匹林“。但近年来， 苯丙氨酸最重要的用途是合成二肽甜味剂一阿斯巴甜( a s p a r t a m e ) ，该物 质是一种口味好，安全性高的强力甜味剂，具有热值低，在体内易分解，无 毒副作用等优点，是糖尿病人理想的调味剂“”。由于a s p a r t a m c 的广泛应用， 苯丙氨酸的需求量激增，而目前能工业化大量生产苯丙氨酸产品的只有美国 的纽特、日本的味之素等企业，市场供求矛盾较为突出“。苯丙氨酸和其 他氨基酸一样属长寿命精细化学品，属高新技术产品，既不会被淘汰，又是 国家鼓励发展的高新技术产品“，大力研究开发与应用苯丙氨酸，市场前 景十分乐观。 苯丙氨酸的生产方法主要有蛋白质水解法，发酵法，酶法和光学拆分法 等等诸多生产工艺，其中酶法生产苯丙氨酸的研究最为引人注目，近年来有 很多关于此法的报道”矧。该法具有反应时间短，转化率较高，产品质量稳 定等优点。但是如何快捷高效的合成苯丙酮酸是这一合成路线的瓶颈，低成 本工业合成苯丙酮酸是酶法生产苯丙氨酸的关键，改进其生产工艺以降低其 生产成本是许多国家多年来努力追求的目标。 目前，苯丙酮酸的制备方法主要有乙酰氨基肉桂酸法、海因法和双羰基 化法，具体方法如下： 1 4 2 苯丙酮酸的制备方法 1 4 2 1乙酰氨基肉桂酸法 r m h e r b s t 和d s h c m i n 嘲报道了该法，其路线是先由甘氨酸制备乙 西南科技大学硕士研究生学位论文第1 1 页 酰氨基肉桂酸，然后酸化得苯丙酮酸，苯丙酮酸产率可达5 0 。其制各路线 见图卜8 ： 岬岬c ，c h j c o m n c 雌o o 一詈擘。m “一 一 。夕 3h j 图1 - 8乙酰氨基肉桂酸法制备苯丙酮酸 f i g 1 8s y n t h e s i 8o fp h e n y i p y r u v i ca c i db ya o e t a m i l l o o i n n a m i ca c i d 该法于1 9 3 9 年报道，反应在常压下进行，反应条件比较温和，但反应 过程生成肉桂酸副产物，同时，所用原料苯甲醛在体系中的聚合也使得中间 产物内酯分离起来比较困难，因此产物苯丙酮酸的纯度不高，需要进一步的 纯化才能将其用于其它物质的合成。以上缺陷使得利用该法工业化生产高纯 度苯丙酮酸的成本较高。随着海因法和双羰化法的出现，工业上已经逐渐淘 汰此法。 1 4 2 2海因法 t a t s u s h i 报道了该法：由甲醛和氰化钾制得的羟基乙腈与碳酸氢氨反 应制得海因，然后由海因与苯甲醛缩合成的亚苄基海因经水解可得苯丙酮酸， 见图卜9 ： “一；一一邺。唑。d 竺oo f i g 1 9s y n t h e s i so fp h e n y i p y r u v i ca c i db yh y d a n t o i n 苯丙酮酸 崔群等人1 也曾报道苯甲醛和海因在少量氨基酸水溶液中缩合得到亚 苄基海因后再经碱性水解得到苯丙酮酸钠盐的反应。通过研究，他们得到了 ： 奇：。0 “ 西南科技大学硕士研究生学位论文第12 页 该法较为适宜的反应温度、水解温度以及水解时间，在最佳条件下，苯丙酮 酸钠盐的收率可达9 3 0 9 。但所用催化剂氨基酸价格昂贵，因难以降低成 本而不利于大规模工业化生产。 彭涛等人对该法进行了改进，以甘氨酸和氰酸钠为原料，温和条件下 反应，所得中间产物直接酸化成海因，然后与苯甲醛经由醇胺催化剂得亚苄 基海因后不经分离直接水解为苯丙酮酸的钠盐，收率可达6 7 ，见图卜1 0 ： n 一、k j 桊； 图1 - 1 0海因法的改进 f i g 1 1 0i m p r o v oo fh y d a n l ：o i nm e t h o d 该法的初始原料比较便宜且易得，反应副产物少，但氰化物为剧毒物品， 使用和后处理都比较麻烦，不利于工业化生产，这也推动了双羰基化法的发 展。 1 4 2 3双羰基化法 1 2 中对于氯化苄的双羰化反应介绍的较为详尽。该法的出现，为苯丙 酮酸的合成提供了一种反应简捷而且收率高的途径。对于该法也进行过相关 方面的理论研究，如以下论述的量子化学研究等。 1 4 3 氯化苄催化双羰基化法合成苯丙酮酸的相关理论研究 1 4 3 1 反应的动力学模型 欧阳平凯等人”对氯苄双羰化反应进行了动力学方面的研究。通过对 反应机理的研究，他们推导出了实际操作的等温等压条件下的反应动力学方 程，并用实验数据对该方程作了验证。 1 4 3 2 量子化学研究 姚煜东等人“”利用c n d o 2 的量子化学方法对该反应进行了研究，采用 c n d o 2 程序，在“4 8 6 d x 3 3 ”上运行得出的结果可以较好的解释溶剂、中和 剂以及取代基等对于反应产率的影响。 西南科技大学硕士研究生学位论文第13 页 1 4 4苯丙酮酸的分析方法及其应用 1 4 4 1光谱分析 李光兴等人”研究了苯丙酮酸的紫外光谱、红外光谱、质谱以及核磁 共振谱等光谱学性质，并对各谱图进行了详尽的解析。以三氯甲烷为溶剂进 行紫外测定的结果为：2 4 0 n m 处出现苯环的吸收峰；3 6 5 n m 处有一较大吸收峰， 可归属为酮基烯醇化结构7 【一兀跃迁产生的吸收带，从而证明苯丙酮酸中 有烯醇化结构存在。红外光谱结果见表卜1 ： 表1 - 1苯丙酮酸红外图谱中的主要吸收蜂 t a b i e1 1n a i ni ra b s o r p t i o no fp h e n y i p y r u v i ca c i d 峰拉a m 翼i 度董葫妇一i 住，h 1 窝域蠢魂妇 3 幸珏4 2 葬y ( o 叫孵，柏2 聪。l 靳曲m 擎弗骨絮r ( o a 3 2 蛐 m 麓y ( d 。霸1 3 睑。瑟1 2 9 4 为m 0 h 的7 ( c - - 0 ) 和烈。叫苟蝴合 3 1 1 2 。鞯- 擎昂y ( c - 畸曲 1 1 朋y ( o 一帕) l6 孵筠- 麓童y ( c - o )1 1 地0 1m尊a ( o = c ) l 醯聱矗爿瞻x ( o - , o ) 9 恐帆- 麓毒( o 均 l 舒7 7 1- i 肆y ( o - - c ) 7 弦韬。研陀单f 晰7 ( c - h ) 苯丙酮酸的主要质谱峰为：m e ：1 6 4 ( m + ) ，1 1 9 ，9 1 ( 基峰) ，6 5 ，4 5 ， 3 9 。见图卜1 1 ： 一罟 m i 甜蚋llj i l q 鼬b ，_ l l “x 呜 l - q 吩 圈1 - 1 1苯丙酮酸的质谱 f i g 1 - 1 1 n so fp h e n y i p y r u v i ca c i d 1 4 4 2g c n s 法定量分析测定尿中苯丙酮酸的 健康人尿中不含苯丙酮酸，苯丙酮酸尿症患儿体内由于缺乏苯丙氨酸羟 化酶，使得尿中出现大量苯丙酮酸。找到一种方便的方法来测定苯丙酮酸含 西南科技大学硕士研究生学位论文第14 页 量，在临床上意义重大。刘玲等人“”“2 1 先后对用g c m s 定量测定尿中苯丙酮 酸进行了研究，最终确定了向患儿尿中加入定量苯丙酮酸作辅助标样，和标 样以及患儿尿于同条件下化学衍生化处理后进行定量分析，然后求算患儿尿 中苯丙酮酸含量的方法。该法成功的解决了从尿中测定苯丙酮酸含量的问题。 1 4 4 3高效毛细管电泳法 蔡升等人”3 3 用高效毛细管法，以磷酸盐缓冲液作电解液，同时分析出了 工业生产过程中的苯丙氨酸、苯丙酮酸和亚苄基海因的含量，其方法与传统 方法相比具有简单、快速、准确等优点。 1 4 4 4利用苯丙酮酸与f e ”显色反应的分析方法 在冰醋酸和二甲亚砜的水溶液中，苯丙酮酸可以和三价铁离子生成一种 蓝绿色的配合物。陈斌“”利用此原理研究了苯丙酮酸的测定，并研究了介质 酸度、显色剂用量以及某些离子和化合物对显色反应的影响。研究结果表明 苯丙酮酸的浓度在0 0 2 - 0 1 0 9 1 范围内时符合比耳定律，从而可将该法用 于由苯丙酮酸经转氨酶法生产苯丙氨酸的工艺中，来进行样品溶液分析以及 转氨酶活力的测定。该法简便、快速、灵敏。 李琳等人则利用该原理将该法用于氯苄双羰化反应混合产物中苯丙 酮酸的定量分析上，利用副产物不与f e ”显色的特点，可以快速分析出混合 产物中苯丙酮酸的含量。 通过以上对苯丙酮酸的介绍，我们可以看出在实现其工业化生产的过程中 有大量技术问题仍需要进一步研究并加以解决。 1 5 选题目的 从以上论述可以看出，人们对于苯丙酮酸的研究还是比较多的，但是目 前合成该物质的方法均有较大缺陷，要么所得产品纯度不高，要么原材料剧 毒，均不适合工业化生产和环境保护。相对而言，氯化苄双羰基化法具有原 料易得，反应步骤短，产物较易分离等优点，但用于该法的传统催化剂都存在 很大的缺陷：难于制各、不稳定、易造成双羰化产物不纯等，如最常用的八 羰基二钴制备时需要高温高压的苛刻条件，且其在空气中不稳定，储存和运 输都比较困难。进一步研究氯化苄双羰基化法合成苯丙酮酸，具有很重要的 西南科技大学硕士研究生学位论文第15 页 意义，而使用便宜易得、性质稳定的新型催化剂，是进一步研究该反应的关 键。本论文就是要研究一种稳定、易制备的新型催化体系一一吡啶羧酸钾 氯化钴体系对于双羰化反应的催化作用，以期解决该反应传统催化剂的难于