（药剂学专业论文）普罗布考固体分散体的研制.pdf

中文摘要 普罗布考固体分散体的研制 摘要 目的：普罗布考是一种新型降血脂药，被国内外普 遍关注。但其水溶性差，生物利用度低，本实验针对普 罗布考这些特点，拟采用固体分散体技术提高其体外溶 出及生物利用度，为以后的开发工作奠定基础。 方法：分别以p e g 6 0 0 0 ，p e g l 2 0 0 0 ，p v p k 3 0 为载体， 与普罗布考以不同配比采用溶剂一熔融法和溶剂法制备 固体分散体，并在其中加入稳定剂。以体外溶出和稳定 性为指标，优选出最佳的载体，比例及加入稳定剂的量。 固体分散体溶出度的测定采用桨法，测定波长为2 4 2 n m ， 紫外分光光度法定量。采用差示扫描量热法( d s c ) 对固体 分散体进行鉴别。优选出的固体分散体进一步考察其体 内生物利用度和肠道吸收。体内释药特性的研究以家兔 为实验动物，h p l c 法定量，液一液萃取法提取，采用外 标法。肠道吸收以大鼠为实验动物，采用在体肠回流方 法，考察不同肠段的吸收情况，以h p l c 定量。流动相： 乙腈一水一1 0 冰乙酸- 1 0 正丁胺( 9 4 ：6 ：0 1 ：o 1 ) ；色 谱柱：y m gc 1 81 0i t柱温：3 5 ；波长：2 4 1 n m 结果：将普罗布考与p e g 6 0 0 0 ，p e g l 2 0 0 0 及p v p 配 比为1 ：3 ，1 ：4 ，1 ：5 ，1 ：7 ，1 ：9 ，1 ：1 2 的固体分 散体进行体外溶出试验，结果表明以p e g 类为载体的固 体分散体的体外溶出不理想，p e g 类不适合作为此药的 载体，而p v p 为载体的固体分散体溶出速率快且溶出完 中文摘要 全，因此将p v p 定为此药的载体制备固体分散体，其最 佳比例为1 ：5 。但以p v p 为单独载体，固体分散体稳定 性不佳，在其中加入1 0 稳定剂后，可改善其稳定性。 差示扫描量热法( d s c ) 测定结果显示普罗布考和p v p 已形成共沉淀物。将优选出的固体分散体进一步考察其 体内生物利用度和肠吸收情况。测得的家兔血药浓度绘 制药时曲线，并计算各项药动学参数：普罗布考原药： k a = 0 1 5 7 3 0 0 3 1 h ：l a gt j m e = 1 4 8 4 7 0 0 6 h ；t ，? = 9 1 5 1 8 3 h：t 。b = 8 5 7 8 7 4 4 h ； t ，k a = 4 7 8 0 6 0 5 5 h ；a u c = 1 1 7 6 1 7 4 3 6 6 ( u g m ) 水h ：c l ( s ) = 0 9 0 3 8 0 2 3 m g h ( u g m 1 ) ；t ( p e a k ) = 1 1 2 5 1 0 5 h ；c ( m a x ) = 1 7 7 7 0 0 2 3 u g m l 。普罗 布考固体分散体：k a = 0 2 7 6 5 0 0 3 1 h ：l a gt i m e = 1 4 9 9 9 0 1 8 h ；t 。q = 7 7 5 1 4 5 h ；t mb = 5 4 9 2 3 3 8 h ；t l , , 2 k a = 2 5 5 0 6 0 4 1 h ；a u c = 6 5 6 7 6 8 5 6 2 8 ( u g m 1 ) 术h ；c l ( s ) = o 1 5 3 3 0 0 2m g h ( u g m 1 ) ： t ( p e a k ) = 9 9 3 0 5 3 h ：c ( m a x ) = 9 3 6 8 5 0 2 7u g m l 。 固体分散体与原药的体内过程均符合级动力学二室模 型。配对t 检验显示两者有显著差异( p 0 0 1 ) 固体分散 体比原药吸收快，峰浓度高，曲线下面积大。固体分散 体对原药的相对生物利用度为5 5 8 3 9 。大鼠在体肠吸 收试验结果表明普罗布考固体分散体肠吸收良好，十二 指肠段比结肠段吸收量多。两者间有统计学差异 、 ( p o 0 5 ) 。太 结论：本试验所制普罗布考固体分散体能加速体外 溶出，提高生物利用度，效果良好，可进一步制成其他 中文摘要 剂型。 关键词：普罗布考； 固体分散体；体外溶出 ，差 示扫描量热髂，生物利用度；在体肠吸咏，高效液相色 谱法 英文摘要 p r e p a r a t io na n ds t u d yo f p r o b u c o i s o ii d d i s p e r s i 0 1 1 a b s t r a c t 0 h j e c t i v e ：t h e e f f e c to fr e d u c i n gs e r u m l i p i d s o f p r o b u c o lh a sr e c e i v e di n c r e a s e da t t e n t i o n ，b u t i t s p r a c t i c a l u s ei s1 i m i t e db e c a u s eo f p o o rw e t t a b i l i t y a n d1 0 w b i o a v a i l a b i l i t y w ea t t e m p t e d t ou s es o l i d d i s p e r s i o n t e c h n i q u et oe n h a n e e i t sd i s s o l u t i o nr a t ea n db i o a v a i l a b i l i t y m e t h o d s ：s o l i dd i s p e r s i o n s ( s d ) o fp r o b u c o li ns u c h c a r r i e r sa sp e g 6 0 0 0 p e g12 0 0 0a n dp v pw e r e p r e p a r e db y t h e s o l v e n t - m e l t i n gm e t h o da n dt h e s o l v e n tm e t h o da n d s t a b i l i z i n ga g e n t w a sa d d e di n t h ed i s s o l u t i o nr a t ea n d s t a b i l i t y w e r eu s e da s p a r a m e t e r s t os e l e c tt h e o p t i m u m c a r r i e r , r a t i o a n dr a t i oo f s t a b i l i z i n ga g e n t p a d d e d m e t h o dw a su s e di nd i s s o l u t i o ne x p e r i m e n t ，p r o b u c o lc a n b ed e t e r m i n e db y u s i n gu l t r a v i o l e ts p e c t r o m e t r yi n s t r u m e n t a ta w a v e l e n g t h o f2 4 2 n m t h em a t e r i a l sw e r e c h a r a c t e r i z e db yd i f f e r e n t t i a ls c a n n i n gc a l o r i m e t e r y ( d s c ) t h e b i o a v a i l a b i l i t y a n d p h a r m a c o k i n e t i c b e h a v i o ro f p r o b u c o l s o l i d d i s p e r s i o n w a sd e t e r m i n e da f t e ro r a l a d m i n i s t r a t i o nt or a b b i t s p l a s m ac o n c e n t r a t i o no f p r o b u c o l c a nb e a s s a y e db yh i g hp r e s s u r el i q u i d c h r o m a t o g r a p h y ( h p l c ) i ns i t ur e c i r c u l a t i n go f i n t e s t i n a l s e g m e n t s o ft h er a t si su s e dt o s t u d y t h ei n t e s t i n a i 4 英文摘要 a b s o r p t i o no fp r o b u c 0 1 1 1 1 es a m p l ew a sa n a l y s e db yu s i n g h p l c e q u i p p e d w i t hay m g0 d sc o l u m n t h e m o b i l ep h a s ec o n s i s t i n go f9 4v o l u m eo fa c e t o n i t r i l ea n d6 v o l u m eo fw a t e ra n d0 1v o l u m eo f10 g l a c i a la c e t i ca c i d a n d0 1v o l u m eo fl0 n b u t y l a m i n e t h ed e t e c t i o n w a v e l e n g t h w a sa t2 4ln r n ， r e s u l t s ：t h er e s u l to fi n v i t r or e l e a s eo fs o l i d d i s p e r s i o np r e p a r e dw i mp e ga n dp v pa sc a r r i e r ss h o w d t h a tt h ep e gw a sn o t a p p r o p r i a t ec a r r i e r sf o rt h ed i s s o l u t i o n o fp r o b u c 0 1 p e gs dw a ss l o wa n di n c o m p l e t e ，m e r e a s t h ep r o b u c 0 1 p v ps dd i s s o l v e do u tf a s ta n d c o m p l e t e l ya n d t h eo p t i m u mp r o p o r t i o no fp r o b u c o la n dp v pi s1 ：5 b u t s dw a si n s t a b l ei fp v pw a su s e da ss i n g l ec a r r i e li n v i t r o d i s s o l u t i o nr a t eo f p r o b u c o ld r o p p e d2 0 a f t e ro n em o n t h 1 1 1 e s t a b i l i t y w a si n c r e a s e da f t e r s t a b i l i z i n ga g e n t w a s a d d e di n ，i n - v i t r od i s s o l u t i o nr a t eo f p r o b u c o lo n l yd r o p p e d 15 a f t e r5m o n t h s t h e d s cd e m o n s t r a t e dt h a t c o p r e c i p i t a t e s w a sf o r m e di n p r o b u c o l - p v p s o l i d d i s p e r s i o n 1 1 1 ei n - v i v or e l e a s eo fp r o b u c o lc o m p l i e dw i t h t h ef i r s to r d e r k i n e t i c s ，t w o c o m p a r t m e n t m o d e l t h e p a r a m e t e r s w e r e ：t h et e a m g i v e np r o b u c o l s d ： k a = 0 2 7 6 5 0 0 3 1 h ；l a gt i m e = 1 4 9 9 9 0 1 8 h ；t l ，2 q 3 7 7 5 1 4 5 h ；t l ，21 3 = 5 4 9 2 3 3 8 h ；t l 2 k a = 2 5 5 0 6 4 - 0 。4 1 h ：a u c = 6 5 6 7 6 8 5 6 2 8 ( u g m 1 ) ：c l ( s ) = 0 1 5 3 3 o 0 2m g h ( u g m 1 ) ；t ( p e a k ) = 9 9 3 0 5 3 h ；c ( m a x ) = 9 3 6 8 5 0 2 7u g m l 。t h ec o n t r o l ：k a = o 1 5 7 3 0 0 3 1 m ： 5 英文摘要 l a g t i m e = 1 4 8 4 7 0 0 6 h ；t l 2q = 9 1 5 1 8 3 h ；t l 2 b = 8 5 7 8 7 4 4 h ；t m k a = 4 7 8 0 6 0 5 5 h ；a u c 2 1 1 7 6 1 7 4 3 6 6 ( u g m 1 ) + h ：c l ( s ) = 0 ，9 0 3 8 0 2 3 m g h ( u g m 1 ) ；t ( p e a k ) - - 1 1 2 5 1 0 5 h ；c ( m a x ) = 1 7 7 7 0 0 2 3 u g m l 。 t h er e s u l to ft - t e s ts h o w e dt h a tt h e r ew a s s i g n i f i c a n t i d i f f e r e n c eb e t w e e nt w og r o u p s ( p 钆ioutlooiq铀。口。一iqq一它一一oko占一一一号_ ”q一口i茁 董翌塑耋堕堡坌墼签箜堑型一 2 0 口节一刊口h口口 n_【n州a- 口寸_【刊口口一m 目o一州hna c(n刊“na nh二faa t，m一刊”oo or制n口n o n 刊n 口1 6 o h n 州n o n 口 n口n州口_m n o n 刊n n 口 叶一刊nn n n 刊n h 口一刊n一 n一刊ji口n口 !n刊寸h口 口n一刊口n n口一刊口no t，_【刊口口nh 一”n刊口口一口 !n刊目n口 n【n刊”寸h n口n刊n口m n_刊t，nno l c n 州目i 寻n刊”m 口口一刊)cn ntn州口口n口 n_【n刊n寸h口 寻一州【9mn 口寸“州n口 口n一刊，口 on州n16 nn刊qn口 nn一刊qn n一一州n口nn _inn制口no nn刊口on 一o n 刊2 o m n口_州nno口 n_【n州nn 口o n 一 日。小 它。峪 它o n 口叫k ni口摹一褂焱陋习瓣聪嘴 c g 一 量蓉 ：i皇翮岛jj最nil一鼍_装n，一nil一山山一ootl一ijq-o皇。一_io口一它口ilooo占ii一i_口。一d_，工 普罗布考固体分散体的研制 2 1 n22昌 寸心_l刊卜也n ”吼n刊卜_【 no一刊hn西 2n制目，n 一n n 刊n o 目q_【刊口n一m nn_【州a” n口_【刊nqhn寸n刊口no n口_【刊”an _i刊”n口卜_【州n10 n口一刊_【c_n 口寸n刊_o口 n口一刊一卜 目一州口nt， 口一刊n 寸一州c i a n_【n刊一吐o n忱n州_【n 口寸n刊nm 卜一刊卜母n乱 心寸_【叫西卜”心 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动物合格证号：冀医动管字：。0 4 0 6 3 一级 ( 二)体内释药特性的研究 1 h p l c 分析方法学研究 1 1 标准溶液的制备 精密称取普罗布考标准品1 5 0 m g ，置于1 0 m l 容量 瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，精密量取l m l 置1 0 0 m l 容量瓶中，加甲醇至刻度。精密吸取0 1 ，0 5 ，1 2 5 ，2 5 ， 5 ，1 2 5 ，2 5 ，5 0 m l 至5 0 m l 容量瓶中，加甲醇至刻度， 依次配制成浓度为0 3 ，1 5 ，3 7 5 ，7 5 ，1 5 ，3 7 5 ，7 5 ， 1 5 0 ug 懈的标准溶液。 1 2 被测物，干扰物，检测波长的确定 取标准溶液作为溶液1 ，取空白家兔阻浆0 5 m l 作为溶液2 ，取i 5ug m l 的标准溶液5 0 ul 加入0 5 m l 空白血浆，摇匀，作为溶液3 ，取服药后的血样0 5 m l 作为溶液4 ，将溶液2 ，3 ，4 分别按照“血浆样品的预 处理与测定”步骤操作，溶液1 直接进样，得到h p l c 图。 1 3 标准曲线与线性范围 于1 0 m l 具塞试管中，依次加入0 5 m l 空白血浆， 5 0 ul 普罗布考标准系列甲醇溶液，混匀，使其浓度为 0 0 3 ，0 1 5 ，0 3 7 5 ，0 7 5 ，1 5 ，3 7 5 ，7 5 ，1 5ug m l ， 其余操作步骤同“血浆样品的预处理与测定”步骤。以 普罗布考浓度为横坐标，普罗布考峰面积为纵坐标，进 行线性同归，得方程：c = 4 5 8 1 03 + 3 2 9 5 1 01 a r = 0 9 9 8 5 。 1 4 提取回收率 普罗布考固体分散体的研制 提取组：制备普罗布考低，中，高( 0 3 7 5 ，1 5 ， 7 5pg m 1 ) 三个浓度的样品。按“m 浆样品的预处理与 测定”操作步骤进行测定。 不提取组：直接吸取对应浓度的样品进行h p l c 分 析。 1 5 精密度与准确度 制备普罗布考低，中，高三个浓度的样品，每个浓 度6 样本测定4 天，计算样品浓度，并与配制浓度对照， 求得本方法的精密度与准确度。 2普罗布考固体分散体家兔生物利用度实验 2 1 试验设计 家兔随机分为两组，每组4 只，禁食1 2 小时，第 一组将普罗布考固体分散体0 6 9 ( 含普罗布考l o o m g ) 溶于5 0 m l 水中，进行灌胃，第二组将普罗布考原粉 l o o m g 混悬于2 的羧甲基纤维素钠溶液5 0 m l 中进行灌 胃。 给药后1 h ，2 h ，3 h ，5 h ，6 h ，7 h ，8 h ，9 h ，l o h ， 1 2 h ，2 4 h ，4 8 h ，7 2 h ，9 6 h ，1 4 4 h ，1 9 2 h ，2 4 0 h ，取家兔 耳缘静脉血2 m l ，置肝素抗凝管中，以3 0 0 0 转分钟转 速离心5 分钟，吸取上层血浆，放置在冰箱中冷冻贮存 至分析使用。 2 2 血浆样品的预处理与测定 将血浆样品0 5 m l 置于1 0 m l 具塞玻璃试管中，依次 加入5 0 l ll 甲醇，2 m l 的提取剂( 异辛烷：异丙醇= 8 ：2 ) ， 振荡混合5 分钟，以3 0 0 0 转分钟转速离心1 0 分钟，吸 取上层有机相1 5 m l 移至另一l o m l 尖底试管中，5 2 c 水 普罗布考固体分散体的研制 浴氮气流下吹干。残余物溶于0 5 m l 流动相，4 0 ul 入 h p l c 分析。 2 _ 3药代动力学分析 用3 p 8 7 药代动力学程序在计算机f 处理每只受 试家兔灌胃普罗布考固体分散体与普罗布考原粉的血药 浓度时间数据，计算药代动力学参数。 二 普罗布考固体分散体大鼠在体肠吸收试验 1 仪器及材料 1 i 仪器：h l i s 恒流泵( 上海沪西分析仪器厂) ；恒 温水浴( 上海医疗器械三+ ) 1 2 药品与试剂：l o c k s 缓冲液：n a c i9 2 9 ，k c l 0 4 2 9 ，c a c l0 2 3 9 ，n a h c 0 301 5 9 ，葡萄糖1 0 9 ，加 蒸馏水至1 0 0 0 m l 。 灌流药液：精密称取普罗布考固体分散体04 5 9 ( 含普罗布考7 5 m g ) ，置于5 0 0 m l 量瓶中，加缓冲液溶 解并稀释至5 0 0 m l 。 1 3 实验动物：s d 大鼠( 河北医科大学实验动物中心 提供) 2 0 0 5 0 9 ，雌雄不限。动物合格证号：冀医动 管字：0 4 0 5 7 二级 2 普罗布考固体分散体在体肠吸收试验 2 1 标准曲线制备 精密称取普罗布考2 5 7 5 m g ，置5 0 m l 量瓶中，加 流动相溶解并稀释至刻度，精密量取0 1 ，o 5 ，1 ，1 5 ， 2 m l 置5 m l 量瓶中，加流动相稀释至刻度，入h p l c 分 析。标准曲线方程：a = i1 6 7 4 5 4 + 2 4 7 6 1 4 cf 0 9 9 8 7 2 2 灌流试验方法 普罗布考固体分散体的研制 将试验前禁食1 8 小时的大鼠称重后，用戊巴比妥 钠按4 0 m g k g 腹腔注射将大鼠麻醉，固定于恒温板上， 保持其体温在3 7 。c 左右，沿腹中线打开腹腔，结扎胆总 管，按以下方法取各段肠道，在两端剪切后用l o c k s 缓冲液冲洗后插管，结扎。十二指肠段自幽门1 c m 处开 始，结肠段为紧邻盲肠至直肠，各段均取1 0 c m 左右。 将插管接上恒流泵，用温热至3 7 左右的药液以 l m l m i n 流速平衡3 0 m i n 后用空气排出药液，各肠段均 用精密量取的4 0 m l 药液回流2 小时。分别于0 m i n ，1 0 m i n ， 3 0 m i n ，6 0 m i n ，9 0 m i n ，1 2 0 m i n 时取l m l 至1 0 m l 容量瓶 中，流动相稀释至1 0 m l ，同时补加药液l m l ，入h p l c 分析。实验结束后，将肠管沿捅管两端剪下，并测量肠 管面积。普罗布考原药以0 5 羧甲基纤维素钠混悬作为 对照，操作步骤同上。 结果 1 被测物，干扰物，检测波长的确定 比较附图9 的a ，b ，c ，d 四个h p l c 图，说明： 一，保留时间在1 6 分钟左右的峰为普罗布考峰。二，空 自家兔血样在普罗布考主峰位置无干扰，故，空白血浆 成分不干扰样品测定。三，用药后血样的主药峰与对照 品空白血样峰完全一致，证明血中被测物为普罗布考原 形物。 2 标准曲线与线性范围 普罗布考血浆浓度在0 0 3 1 5ug f m l 范围内线性关 普罗布考固体分散体的研制 系良好。 3 提取回收率 结果见表8 ，其回收率分别为( 8 0 7 9 8 3 5 ) 、 ( 8 0 6 6 38 4 ) 、( 7 8 6 0 4 7 0 ) 。 4 精密度与准确度 结果见表9 、1 0 ，精密度符合中国药典2 0 0 0 版：二部 附录x i xb 规定的一般r s d 应小于1 5 ，准确度符合 中国药典2 0 0 0 版二部附录x i xb 规定的一般应在 8 5 1 1 5 范i 割内。 5 普罗布考固体分散体家兔生物利用度实验 各家兔不同时间普罗布考血药浓度原始数据见表 1 l 、1 2 ，血药浓度时间曲线见图1 0 、1 1 。药代动力学参 数见表1 3 。 8 只家兔分别口服普罗布考原药和普罗布考固体分 散体，其药时曲线可用二室模型拟合，分布半衰期( t l 2 ( 2 1 ) 分别为9 1 5 1 8 3 和77 5 1 4 5 小时，消除半衰期 ( t l 2b ) 分别为8 5 7 8 7 4 4 和5 4 9 2 3 3 8 小时；峰 浓度( c m a x ) 分别为1 7 7 7 0 02 3和9 3 6 8 5 0 2 7 u g m h 峰时间( y p e a k ) 分别为1 1 2 5 1 0 5 和9 9 3 0 5 3 小时；药时曲线下面积( a u c ) 分别为1 1 7 6 1 7 4 3 6 6 和6 5 6 7 6 8 5 6 2 8 ( u g m 1 ) * h l 普罗布考固体 分散体与原药的相对生物利用度为5 5 8 3 9 ，说明普 罗布考制成固体分散体后生物利用度比原药有大幅度的 提高。 6 普罗布考固体分散体在体肠吸收试验 结果见表1 4 ，吸收曲线见图1 2 、1 3 ，表明固体分 普罗布考固体分散体的研制 散体在大鼠肠道吸收明显高于原药，方差分析有显著差 异( p 0 0 5 ) ，而十二指肠段吸收高于结肠段，方差分析 有显著差异( p o 0 5 ) 。 7 由于时间和经费所限，只是在兔体内和大鼠在体 进行了吸收研究，以后将进一步进行大动物和人体生 物利用度的研究。 讨论 1 体内试验时，血样预处理采用异辛烷一异丙醇为提取 剂样品得到了很好的净化和富集。 2 提取完成后有机相的定量转移是保证测定准确的关 键。 3 肠吸收试验中，回流之前用同浓度药液回流平衡3 0 分钟，使肠道对水分的吸收达到稳定，此时药物吸收速 率趋于平衡。 小结 通过兔体内和大鼠在体肠吸收试验，表明普罗布考 固体分散体的生物利用度和肠吸收均好于原药。说明利 用圆体分散体技术来提高普罗布考的生物利用度是可行 的。 普罗布考固体分散体的研制 附表、附图 t a b l e8 e x t r a c t i o n r e c o v e r y ( n 2 3 ) 普罗布考固体分散体的研制 h n 卜c o 摹一料娶凰 摹一纂垛球锹 一g喜一删姑嚣 巅蛞披露 一g面n)蚓ooo_i勺li时o凹芭p-iiqd二q o _ 【o 一皇 n 口n cioo刊n叶o ”_ 【 n 卜c o 暴一斛娶凰 摹v糕幡球锹 一基暑n)蚓姑蟊 巅删嚣 i哥1)唰08_i q蠢o嚼p_iij一 心d q l ，工 普罗布考固体分散体的研制 h n o o 小o o n 一一。 呐o n o 卜一n o 卜n 寸o 竹。一 卜n 一 叶o 一 t ，n o n n n n n o 寸一 n 啦a n 心卜o n o 呐o n n o n o n o 寸 a 一州。 西n n o 卜寸n o 昏o ”o 卜叶”o l ；h h 口n n 卜口一 叶口昏一 n n n n n 寸n i 卜卜一 n 小竹o o 卜啦o n n 仉。 口寸n o 卜n n o n 寸鲁。窨10舞10口一o n高。高_ogi 高n 一 黛。一 昌口一 誉一 器一 篇n o o 器o 口n o 西高。葛一o n 盎o。葛io 昌o 2 n o 8cno由寮o”c60高i 罱一n翟on高= 8 竺 8”o咎节。 口罱o 8 6 一。 一 毒焉 点一 辱! 舌予 罱卜 参寸 辱n 罱一 舌一 舌 吞 q q 9 舞 舌 彳c一ebn)型避繇鲁 11do爸丑一ooj(iojd 3jjoo“暑ooi) 一皇o o面iils岛j。匹对louj02口ko口。一怠jllioocoo爵暑皇山 一一uiq盘 普罗布考固体分散体的研制 盎啦一一 。蕃。 高c l 鬻n 一 蜀口n n c o n 一卜 譬矗 斜誉 c 芒譬 一莓西 高1 6 n s 盆讲卜 簧翟 盆孕一 舞。一 寸 口。口。 竺o 崎盆。 口3 h 2 q n 西。寸 譬o o 鬲 2 卜口 。一卜。一 n 导口 荨凸 一r 0 2 8 n 高o h h 宗o n 篇三 葛心。 四譬。 葛： 0 口n g 一” 2 a o 霉 o n o o 导n o 一 是善 2 朵 簪嚣 e n 卜 6 6 n 玩o n 一卜o n 袅q o 掣拳 i 卜o g 口一 瓮o n 窘n q n c i n g 一 n 搿 篇： g 研 离口 嗣小卜 累m 虮 c i 寸一 n 2 0 高n o q 0 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56 74 45 9 25 1183 8 20 1 9 01 5 95 7 3 11 0 84 2 5 9 i5 23 8 41 32 51 9 25 4 2 01 8 18 - + - 1 02 51 3 39 5 68 56 51 2 42 43 03 2 26 9 普罗布考固体分散体的研制 a ：s t a n d a r d b ：b l a n k p l a s m a 普罗布考固体分散体的研制 _ _ - - 。_ _ _ _ _ _ _ ，_ _ 一 m n 一 乌 警 n _ 从儿一 1 0 c ：b l a n kp l a s m aa d dt os t a n d a r d d ：p l a s m as a m p l e f i g 9h p l c c h r o m a t o g r a m s1 ：p r o b u e o l 丢 。： 蚕 曼 1 毒薹 疆 善蠢嚣 f i g 1 0 盒 i o = c o n c e n t r a t i o n t i m ec u r v eo fc o n t r o li nr a b b i t s 一童翌塑耋里堡坌墼堡塑堑型 _ _ _ - - - _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ - _ 毛 。三 若 墨 ：葛 嚣2 喜甜 一 ： ：=暑 u 霉- n _ _ h - _ w e u 譬 善 毋 j 譬 霉 l 曼= 日 一一万 1 0 ；_ l 是差勺 l ， 1 7l t 1 1 一 一j 曼p _ nn z u 宝 = i 兰 f i g 11c o n c e n t r a t i o n - t i m ec l l r v eo fs di nr a b b i t s 窖 蠹。 0， | ， i 普罗布考固体分散体的研制 7 0 6 0 5 0 暑帅 誓3 0 2 0 l o o 02 0 o6 0舯1 0 01 2 01 1 0 f i g1 2 i n f e s ti n a la b s o r p t i o nc u r v eo fp u r e p r o b u c o li nr a t s 2 0 0 1 8 0 1 6 0 1 4 0 柚1 2 0 目 2 时，溶出为0 。胶囊壳崩解后，药物溶解性差且固 体填充物表面覆盖药物层。 2 表面活性载体的应用 s e r a j u d d i n 等心“2 9 3 通过使用表面活性剂或自乳化剂 为载体使药物从