（有机化学专业论文）双功能硫脲催化剂不对称催化biginelli反应.pdf

中图分类号： u d c ： 学校代码： 1 0 0 5 5 密级：公开 靠蕊犬法 硕士学位论文 双功能硫脲催化剂不对称催化b i g i n e l l i 反应 h i 曲l ye n a n t i o s e l e c t i v eb i g i n e l l ir e a c t i o np r o m o t e db yc h i r a l b i f u n c t i o n a lp r i m a r ya m i n e - t h i o u r e ac a t a l y s t s 答辩委员会主席塞瞳噎 评阅人睦越 南开大学研究生院 二。一。年五月 南开大学学位论文使用授权书 根据南开大学关于研究生学位论文收藏和利用管理办法，我校的博士、硕士学位获 得者均须向南开大学提交本人的学位论文纸质本及相应电子版。 本人完全了解南开大学有关研究生学位论文收藏和利用的管理规定。南开大学拥有在 著作权法规定范围内的学位论文使用权，即：( 1 ) 学位获得者必须按规定提交学位论文( 包 括纸质印刷本及电子版) ，学校可以采用影印、缩印或其他复制手段保存研究生学位论文， 并编入南开大学博硕士学位论文全文数据库；( 2 ) 为教学和科研目的，学校可以将公开 的学位论文作为资料在图书馆等场所提供校内师生阅读，在校园网上提供论文目录检索、文 摘以及论文全文浏览、下载等免费信息服务；( 3 ) 根据教育部有关规定，南开大学向教育部 指定单位提交公开的学位论文：( 4 ) 学位论文作者授权学校向中国科技信息研究所和中国学 术期刊( 光盘) 电子出版社提交规定范围的学位论文及其电子版并收入相应学位论文数据库， 通过其相关网站对外进行信息服务。同时本人保留在其他媒体发表论文的权利。 非公开学位论文，保密期限内不向外提交和提供服务，解密后提交和服务同公开论文。 论文电子版提交至校图书馆网站：h t t p ：2 0 2 1 1 3 2 0 1 6 1 ：8 0 0 1 f i n d e x h t m 。 本人承诺：本人的学位论文是在南开大学学习期间创作完成的作品，并已通过论文答辩； 提交的学位论文电子版与纸质本论文的内容一致，如因不同造成不良后果由本人自负。 本人同意遵守上述规定。本授权书签署一式两份，由研究生院和图书馆留存。 作者暨授权人签字： 王扬云 2 0 1 0年0 5月2 8 日 南开大学研究生学位论文作者信息 论文题目 双功能硫脲催化荆不对称催化b i g i n e l l i 反应 姓名王杨云 学号 2 1 2 0 0 7 0 5 7 0答辩日期2 0 1 0 年0 5 月2 8 日 论文类别博士口学历硕士口硕士专业学位口高校教师口同等学力硕士口 院系所化学学院专业有机化学 联系电话 1 5 8 2 2 8 8 4 9 6 1e m a i l w a n g y a n g y u n m a i l n a n k a i e d u c n 通信地址( 邮编) ：南开大学元素有机所2 2 3 室 3 0 0 0 7 1 备注：是否批准为非公开论文 否 注：本授权书适用我校授予的所有博士、硕士的学位论文。由作者填写( 一式两份) 签字后交校图书 馆，非公开学位论文须附南开大学研究生申请非公开学位论文审批表。 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工 得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不 何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所 研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学 原创性声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名：王扬云2 q ! q 年0 5 月2 8 非公开学位论文标注说明 根据南开大学有关规定，非公开学位论文须经指导教师同意、作者本 和相关部门批准方能标注。未经批准的均为公开学位论文，公开学位论文 为空白。 论文题目 申请密级 口限制( 2 年)口秘密( 1 0 年)口机密( 2 0 年) 保密期限 2 0 年月日至2 0年月日 审批表编号批准日期 2 0 年月日 限制2 年( 最长2 年，可少于2 年) 秘密1 0 年( 最长5 年，可少于5 年) 机密2 0 年( 最长1 0 年，可少于1 0 年) 摘要 摘要 3 ，4 二氢嘧啶酮及其衍生物具有很好的生物活性，因此在有机合成方面 引起了人们的广泛关注。本文综述了有机硫脲小分子催化剂在不对称合成中的 应用以及具有光学活性的3 ，4 二氢嘧啶酮及其衍生物的不对称合成中的研究 进展。在此基础上为了寻找新的合成具有光学活性3 ，4 二氢嘧啶酮及其衍生 物的方法，设计了一系列简单易得的手性硫脲催化剂，分别在有机相和水相中 不对称合成光学活性的3 ，4 二氢嘧啶酮及其衍生物，同时又使用用一种简单、 绿色的方法合成了一系列消旋的3 ，4 二氢嘧啶酮及其衍生物。产物结构经过 1 hn m r 、1 3 cn m r 、e s i m s 、f t i r 及元素分析确定，对部分化合物通过单晶 衍射进一步证实了其结构，并对反应机理进行了推测。 1 高产率高对映选择性b i g i n e l l i 反应合成具有光学活性的3 ，4 二氢嘧啶 酮及其衍生物。反应以葡萄糖和手性环己二胺为骨架的硫脲小分子作为催化剂， 2 ，4 ，6 一三氯苯甲酸作助催化剂，同时加入三氟乙酸的叔丁胺盐，在c h 2 c 1 2 溶 剂里不同的醛、脲素硫脲、乙酰乙酸乙酯一锅法反应得到具有光学活性的3 ， 4 二氢嘧啶酮及其衍生物，对映选择性高达9 9 。通过单晶衍射确认了产物的 结构，并通过物质的旋光值与文献对比可知其大部分产物的绝对构型为s ，同 时通过改变催化剂环己二胺部分的结构可以得到r 构型的产物。 2 使用手性相转移催化剂在水相中通过b i g i n e l l i 反应快速合成光学活性 的3 ，4 二氢嘧啶酮及其衍生物。反应利用基于葡萄糖和手性环己二胺为骨架 的硫脲小分子和三氟甲磺酸形成的盐作为相转移催化剂，同时加入三氟乙酸的 叔丁胺盐，在饱和盐水溶剂里不同的醛、脲素、乙酰乙酸乙酯一锅法反应得到 具有光学活性的3 ，4 二氢嘧啶酮及其衍生物。与使用有机溶剂的催化体系相 比，此体系大大的缩短了反应时间，而且盐水的使用使反应体系更加环保。通 过产物的比旋光值与文献对照可知其大部分产物的绝对构型为s ，同样通过改 变催化剂环己二胺部分的结构可以控制得到产物绝对构型为r 。 3 利用研磨法高产率快速b i g i n e l l i 反应合成消旋的3 ，4 二氢嘧啶酮及其 衍生物。反应用简单易得的h c l 做催化剂，不同的醛、脲素硫脲、夕羰基酮 酯一锅法研磨反应，快速绿色地合成了具有重要生物活性的3 ，4 。二氢嘧啶酮 摘要 及其衍生物，本方法快速、产率高、操作简单、普适性强，而且一次性得到千 克级产物。 关键词：3 ，4 二氢嘧啶酮；有机硫脲催化剂；有机相转移催化剂；不对称合成； 研磨 i i a b s t r a c t 3 ，4 - d i h y d r o p y r i m i d i n - 2 ( h ) - o n e sh a v er e c e i v e dg r e a t a t t e n t i o ni no r g a n i c s y n t h e t i cc h e m i s t r yd u e t ot h e i rb i o l o g i c a li m p o r t a n c e i nt h i sd i s s e r t a t i o n , t h e a p p l i c a t i o no ft h eb i f u n c t i o n a lt h i o u r e ao r g a n o c a t a l y s t si na s y m m e t r i cs y n t h e s i s 嬲 w e l la st h es y n t h e t i cm e t h o d so fo p t i c a l l ya c t i v e3 ，4 - d i h y d r o p y r i m i d i n - 2 ( h ) o n e s a n dt h e i rd e r i v a t i v e sw e r er e v i e w e d i no r d e rt of m dn e ww a y st os y n t h e s i z e o p t i c a l l ya c t i v ed i h y d r o p y r i m i d i n - 2 ( h ) 一o n e s ，w es y n t h e s i z e das e r i e s o fs i m p l e b i f u n c t i o n a lt h i o u r e ao r g a n o c a t a l y s t s u s i n gc h 2 c 1 2a n db r i n e a ss o l v e n t ，w e s y n t h e s i z e do p t i c a l l y a c t i v e3 ，4 - d i h y d r o p y r i m i d i n - 2 ( h ) 一o n e sa n dt h e i rd e r i v a t e s u n d e rd i f f e r e n tc o n d i t i o n s a tt h es a m et i m e ，w es y n t h e s i z e das e r i e so fr a c e m i c3 ， 4 d i h y d r o p y r i m i d i n - 2 ( h ) o n e s a n dt h e i rd e r i v a t e su s i n gac o n v e n i e n ta n dg r e e n m e t h o d t h e i rs t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db y1 hn m r ，1 3 cn m r ，e s i m s ，f t i ra n d e l e m e n t a la n a l y s i s s o m eo ft h et a r g e tc o m p o u n d sw e r er e c r y s t a l l i z e da n dt h e i r s t r u c t u r e sw e r ed e t e r m i n e db yx - r a yd i f f r a c t i o na n a l y s i s t h ef i r s tp a r to fo p t i c a l l ya c t i v e3 ，4 - d i h y d r o p y r i m i d i n - 2 ( h ) 一o n e sa n dt h e i r d e r i v a t e sh a v e b e e na c h i e v e di nh i g hy i e l d sa n dh i 曲e n a n t i o s e l e c t i v i t yv i ab i g i n e l l i r e a c t i o n t h er e a c t i o nw a sp r o c e e d e db yu s i n g c h i r a lb i f u n e t i o n a lp r i m a r y a m i n e t h i o u r e aa sc a t a l y s ta n d2 , 4 ，6 t r i c h l o r o b e n z o i ca c i da sc o m b i n e dc a t a l y s ti n c h 2 c 1 2i nt h es a m et i m e10m 0 1 b u n h 2 t f a w a sa d d e d a l d e h y d e ，u r e a t h i o u r e a a n de t h y la c e t o a c e t a t ew e r ec o n v e a e dt od i h y d r o p y r i m i d i n - 2 ( h ) - o n e sa n dt h e i r d e r i v a t e s g i v i n gr a t i o so f e n a n t i o m e r sh i g h e rt h a n9 9 t h i sp r o c e d u r ep r o v i d e sa r a p i da c c e s st ob i o l o g i c a l l yi m p o r t a n t3 ，4 - d i h y d r o p y r i m i d i n 一2 ( h ) 。o n e sa n d t h e i r d e f t v a t e s t h es t r u c t u r ew a sc o n f i r m e db yx - r a yd i f f r a c t i o na n a l y s i s a n dt h e a b s o l u t ec o n f i g u r a t i o nsw a sk n o w nb yc o m p a r i s o no ft h eo p t i c a lr o t a t i o nw i t ht h e l i t e r a t u r e u s i n gam a t c h e dc a t a l y s t ，w ec a na c h i e v e dp r o d u c t sw i t ht h e a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o nr t h es e c o n dp a r to fo p t i c a l l ya c t i v e3 ，4 - d i h y d r o p y r i m i d i n 一2 ( i - i ) - o n e sa n dt h e i r d e r i v a t e sh a v eb e e na c h i e v e di nw a t e rw i t hs h o r t er e a c t i o nt i m e t h er e a c t i o nw a s u s i n g t h e s a l to fc h i r a l b i f u n c t i o n a l p r i m a r y a m i n e - t h i o u r e aa n d i i i t r i f l u o r o m e t h a n e s u l f o n i c a c i da sac h i r a l p h a s e t r a n s f e rc a t a l y s ta n d10m o l i ns a t u r a t e d b r i n e a l d e h y d e ，u r e a t h i o u r e aa n de t h y l a c e t o a c e t a t ew e r ec o n v e r t e dt od i h y d r o p y r i m i d i n - 2 ( h ) 一o n e sa n dt h e i rd e r i v a t c sv 妇 b i g i n e l l ir e a c t i o n c o m p a r e dt ot h ef o r m e rw o r k , t h i sp r o c e d u r ep r o v i d e sar a p i d a c c e s st oo p t i c a l l ya c t i v ed i h y d r o p y r i m i d i n - 2 ( h ) - o n e sa n dt h e i rd e r i v a t e sa sw e l l a s g r e e n e rs y s t e mb yu s i n gb r i n ea ss o l v e n t t h ea b s o l u t ec o n f i g u r a t i o ns w 弱k n o w n b yc o m p a r i s o no ft h eo p t i c a lr o t a t i o nw i t ht h el i t e r a t u r ea n db yu s i n gam a t c h e d c a t a l y s t ，w ec a no b t a i np r o d u c t sw i t ht h eo p p o s i t ea b s o l u t ec o n f i g u r a t i o n r h et h i r dp a r to fr a c e m i c3 ，4 - d i h y d r o p y r i m i d i n - 2 ( h ) o n e sa n dt h e i rd e r i v a t e s n a v eb e e no b t a i n e du s i n gas i m p l ea n df a s t w a y a l d e h y d e s ，u r e ao rt h i o e 乱 f l - k e t o e s t e ra n d2 0 m 0 1 c o n e h y d r o c h l o r i ca c i dw e r ec o n v e r t e dt o b i o l o g i c a l l v u n p o r t a n td i h y d r o p y r i m i d i n 一2 ( h ) 一o n e sa n dt h e i rd e r i v a t e sq u i c k l y t h es i m p l i c 时o f t h ec a t a l y t i cp r o c e d u r ea n di t se n v i r o n m e n t a l l y b e n i g nm a k et h i sc a t a l y t i cr e a c t i o na p o t e n t i a l ， e n v i r o n m e n t a l l y a c c e p t a b l e m e t h o df o r t h e s y n t h e s i s o f d i h y d r o p y r i m i d i n o n e sa n da p p l i c a b i l i t y a sw e l l o ft h et e c h n i q u e sf o rl a r g e rv o l u m es y s t e m k e yw o r d s ：3 ，4 - d i h y d r o p y r i m i d i n 一2 ( h ) - o n e s ；b i f u n c t i o n a lt h i o u r e ao r g a n o c a t a l y s t s ； c h i r a lp h a s e t r a n s f e rc a t a l y s t s ；s t e r e o s e l e c t i v es y n t h e s i s ；g r i n d i v 1 2 1 光学活性3 ，4 一二氢嘧啶一( 2 h ) 一酮及其衍生物的研究进展3 1 2 2 有机硫( 脲) 催化剂在不对称有机催化反应中的应用1 2 第三节论文选题的目的、依据及主要工作2 0 1 3 1 有机双功能团硫脲催化剂的合成2 1 1 3 2 有机硫脲小分子催化合成光学活性3 ，4 二氢嘧啶酮类化合物：一2 2 1 3 3 手性相转移催化剂在水相中催化不对称合成化合物2 2 1 3 4 无溶剂一锅研磨法合成二氢嘧啶酮及其类似化合物2 2 第二章有机硫脲小分子催化合成光学活性的二氢嘧啶酮2 3 第一节引言2 3 第二节实验部分2 4 2 2 1 实验仪器及药品2 4 2 2 2 基于葡萄糖和手性环已二胺分子的双功能团硫脲催化剂的制备2 5 2 2 3 有机硫脲小分子不对称催化合成3 ，4 二氢嘧啶酮化合物2 6 第三节结果与讨论3 5 2 3 1 实验结果3 5 2 3 2 条件实验的探索3 5 2 3 3 结构分析38 2 3 4 机理推测4 4 2 3 5 本章小结4 6 第三章水相中不对称b i g i n e l l i 反应的研究4 7 第一节引言4 7 v 目录 第二节实验部分4 7 3 2 1 实验仪器及药品4 7 3 2 2 基于葡萄糖和手性环已二胺分子的双功能团硫脲催化剂的制备4 8 3 2 3 水相中不对称b i g i n e l l i 反应的研究4 8 第三节结果与讨论5 5 3 3 1 实验结果5 5 3 3 2 条件实验的探索5 5 3 3 3 结构分析5 8 3 3 4 机理推测5 8 3 3 4 本章小结5 9 第四章无溶剂绿色一锅法研磨合成二氢嘧啶酮以及其类似化合物6 0 第一节引言6 0 第二节实验部分6 0 4 2 1 实验仪器及药品6 0 4 2 2 无溶剂绿色一锅法研磨合成二氢嘧啶酮以及其类似化合物61 第三节结果与讨论7 0 4 3 1 实验结果7 0 4 3 2 条件实验的探索7 0 4 - 3 3 结构分析7 2 4 - 3 4 本章小结7 5 第五章结论7 7 参考文献7 9 致谢8 3 附录：个人简历、所获荣誉及科研成果8 4 v i 发掘，含有此类杂环结构化合物的药理活性也未被探索。直到2 0 世纪8 0 年代 早期，与化合物1 结构相似的吡啶类化合物2 被发现具有钙拮抗活性【2 j ，这一 发现引发了人们对d h p m 类化合物药理活性的研究，结果发现此类化合物具有 钙拮抗、降压和抗癌等活性 3 - 6 。2 0 世纪6 0 年代报道的n i t r a c t i n ( 3 ) 是首次报 道抗沙眼病毒的特效物质【_ 。此外，硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、 维拉帕米等是很有效的降压药，同时d h p m 类化合物及其衍生物在抗微生物、 一 抗病毒、抗癌、杀菌、杀霉等领域具有广阔的应用前景【8j 。 v h + 刚s 。h 父3 c + ：。 砖沁 h 2 n a r 已人，e i il i r 1 n 入r 2 h 2 e = e s t e r ，a m i d e ，a c y r 1 , r 2 = a l k y l a r = s u b s t i t u t e da r y l fh懈3c6n20 c 2 h 5 0 p 1 3 g 62u ( 1 ) h 7 ，一、叩h ( 1 ) e t h a n 0 1人i r e f i u x h n i t r a c t i n 3 图1 1 d h p m 本身是不对称分子，利用传统的b i g i n e l l i 反应以及相关的反应通常 得到的都是外消旋体的3 , 4 二氢嘧啶酮。众所周知，化合物的立体结构与其生物 活性间有密切的关系，3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 酮及其衍生物的生物活性取决于 嘧啶环 有关这 细胞分 体发展 剂，它的药效是对映异构体( s ) 一s q 3 2 9 2 67 的4 0 0 多倍( 图1 2 ) f 4 】。 ( r ) - m o n a s t r 0 1 5 p h ( r ) - s q 3 2 9 2 6 6 9 2 叱阿0 2 m 取n 洲叱e 砖沁 ( s ) 一s q 3 2 9 2 6 7 图1 2 在过去的十年里，大量新奇而复杂的胍类生物碱从海洋生物资源中分离提 取出来【1 2 1 。2 0 0 0 年m u r p h y 研究小组【1 3 】对这些生物碱的生物和药理活性进行了 全面的总结。在对这些生物碱的全合成研究中，分子内的b i g i n e l l i 反应是最有 效的方法。p t i l o m y c a l i n 生物碱a 和生物碱c r a m b e s c i d i na ，8 0 0 ，8 1 6 是这些生 物碱中具有显著活性的天然产物，具有抗病毒( h s v 1 ，h i v 1 ) ，抗菌和抗肿瘤 活性等【1 2 1 。其中b a t z e u a d i l i ea 和b a t z e l l a d i n eb 是第一次报道能够抑制h i v g p 1 2 0 与c d 4 细胞组合的小分子量天然产物，有望成为治疗获得性免疫缺陷综 合症( a i d s ) 的药物。它们独特的结构和在医疗方面所表现出的巨大潜力使这些 生物碱成为很多研究小组的理想合成目标。正是由于3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 一酮 及其衍生物的生物活性，大量具有生物活性的3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 酮及其衍 生物被设计合成出来。 有机催化剂是近几年来化学研究中最为活跃的领域之一。与传统的有机金 属配合物催化剂相比，有机催化剂具有对环境友好、价格低廉、在空气中稳定、 操作条件简便、可以循环使用等优点【1 4 1 。双功能有机催化剂不仅具有一般有机 催化剂的优点，而且因结构中同时具有路易斯酸和路易斯碱活化中心，可以同 时对亲核试剂和亲电试剂进行活化，是一种高效、高选择性的新型催化剂。 2 矿职4 、 匝丑阱 啄 m & 第一章前言 有机双功能硫脲催化剂便是一类高效的有机双功能催化剂。自从1 9 9 8 年 j a c o b s e n 小组【l5 】首次报道了手性硫脲催化的不对称s t r e c k e r 反应以来，手性( 硫) 脲衍生物己成功实现了对多种反应，如s 仃e c k e r 反应、m a n n i c h 反应、h e n r y 反 应、m i c h a e l 加成反应的高对映选择性催化，已发展成为各种亲核试剂对亚胺、 醛、缺电子烯烃加成反应的非常有效的有机催化剂。手性( 硫) 脲具有弱的b r o n z e d 酸性，通过氢键或发生一定程度的质子转移来稳定反应的过渡态，从而促进反 应的进行：与基于金属的l e w i s 酸催化剂不同，( 硫) 脲衍生物与底物的结合能力 相对较弱，这反而可使人们通过合理设计催化剂的结构来更有效地控制反应的 选择性，同时也避免了过渡金属催化剂存在的产物抑制与对空气水敏感等问题； 更重要的是，( 硫) 脲衍生物具有良好的功能基相容性，可以通过在分子内引入 l e w i s 碱性基团得到双功能手性( 硫) 脲催化剂。与天然酶催化剂类似，它们可同 时活化亲电与亲核试剂，不仅可进一步提高其催化活性，而且还可以在反应中 更有效地进行立体控制，从而实现高对映选择性合成【1 6 , 1 7 】。此外，手性( 硫) 脲催 化剂具有易于制备和修饰、使用量少等独特优点。 由于3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 酮及其衍生物的多种生物活性和有机硫脲催化 剂在不对称合成反应中的应用，分别在有机相和水相中合成了具有光学活性的 3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 一酮及其衍生物，以期找到更好的合成光学活性3 ，4 二氢 嘧啶( 2 h ) 一酮及其衍生物的方法。同时，在前人工作的基础上找到了一种高效、 绿色、具有普适性的合成消旋3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 酮及其衍生物的方法。 第二节光学活性3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 酮的合成及有机硫脲催化 剂在不对称合成中的应用 1 2 1 光学活性3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 酮及其衍生物的研究进展 由于3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 酮及其衍生物立体结构与其生物活性间有密切 的关系，即3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 一酮及其衍生物的生物活性受到嘧啶环上c ( 4 ) 绝对构型的影响，手性3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 酮及其衍生物的不对称合成一直 是人们研究的热点，到目前为止，已有多篇关于3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 酮及其 衍生物不对称合成方面的文章及综述发表【l 引。 3 1 2 1 1 用动力学拆分方法合成光学活性3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 酮 动力学拆分消旋化合物得到具有单一构型的产物，是有机化学中一种最基 本和可信的得到光学化合物的方法。例如首次分离得到光学纯的s q 3 2 9 2 6 ( 6 ) 就是利用化学拆分的方法( 图1 3 ) 。消旋的化合物8 与光学纯的( r ) ( a ) 一 苯基甲基胺9 a 反应产生了一对非对映异构体l o a 和l o b ，然后用重结晶的方法 分离这一对非对映异构体，接下来这两个化合物分别在7 5 0 c 用三氟乙酸处理即 可得到光学纯的化合物1 1 和s q 3 2 9 2 6 ( 6 ) 1 9 j 。 r a c 8 ：a r = 4 - n 0 2 c e h 4 m e i p h - n h 2 9 a c h 3 c n ，r t 9 、 晌m 2 戈n 甲儿o 科he h 1 0 b m e p h poni卫n0202c n h + 刚m 苁n 八卧 c f 3 c o o h 7 5 0 c 。4 h c f 3 c o o h 7 5 0 c ，4 h h 1 0 b 9 了2 刚锹呲 p h 0 2 c m e h s q - 3 2 9 2 6 ( 6 ) m e ： p h 图1 3 使用同样的方法，d o n d o n i 得到了光学纯的m o n a s t r o l ( 图1 4 ) 。首先用 t b s m s 保护的消旋的m o n a s t r o l1 2 与1 3 反应得到非对映异构体的酰胺1 4 和 1 5 ，通过色谱柱分离这对非对映异构体，然后把这对非对映异构体分别与乙醇 钠反应脱去手性辅基，可以分别得到s m o n a s t r o l4 和r - m o n a s t r o l5 2 0 。 4 第一章前言 1 2 0 1 卜o 口l 入c o c i ：o 。t b 。m s e 锨陇 e t 0 2 c m e o b z 1 3 t o 1 u e n e , 1 0 0 o c 4 h h e t o m 2 c 少- - ；, “n - n h h e t 0 2 c m e 1 5 r - m o n 、a e t r o l5 图1 4 1 2 1 2 用酶动力学方法分离得到光学活性3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 酮 i k e m o 首次介绍了利用酶解二氢嘧啶酮的酯基方法得到光学纯的嘧啶酮类 化合物【2 1 1 。具体的实验如( 图1 5 ) ，首先把消旋的二氢嘧啶酮1 6 用特定的酶 处理，得到对映选择性大于9 5 的酸类化合物1 7 ，剩余的为对映选择性大于 9 5 的酯类化合物1 8 ，化合物1 8 是合成光学纯化合物( s ) 一l 7 7 1 6 8 8 ( 1 9 ) 的关键 合成中间体阎。 5 第一章前言 l s h - t r l s s s ( t 啦 f 1 巷 8 增弼蕊n t d c h 3 c n h ；l c ) , 3 7 6 c 1 铡 f f 褥 1 7 图1 5 光学纯的二氢嘧啶酮( r ) 2 2 是合成s q 3 2 9 2 6 ( 6 ) 的重要前体，光学纯的 ( r ) 2 2 的合成同样可以用酶解消旋的化合物1 9 得到( 图1 6 ) 。消旋的化合物 1 9 在脂肪酶的存在下酶解得到光学纯的化合物2 0 和没有参加反应的光学纯的化 合物2 1 ，用氨水降解化合物2 0 和2 1 即可以分别得到光学纯的( s ) 和( r ) - 2 2 。 a c o 一是n ， 丫w 2 旷。 火n 人m e h l i p a s e q9 2 澉了 h 2 0 6 9 峨 眦八y 2 护 o 今n 入m e h 2 1 第一章前言 h 澉n _ 0 2 一搿n o _ 2 g 2 腼八，2 咿。 0 久n - ，- - m e 9 慨 h n j 1 1 - c 0 2 。阿 入n 入m e h ( r ) 2 2 图1 6 1 2 1 3 不对称诱导合成光学活性3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 酮 不对称诱导b i g i n e l l i 反应过程中，最常用的是使用手性醛作为反应底物【2 3 1 ， 在合成光学纯的4 2 萘二氢嘧啶酮的过程中，用薄荷醇衍生的手性乙酰乙酮2 3 作为底物，一锅法得到了非对映选择性为1 ：l 的非对映异构体2 4 a 和2 4 b ( 图 1 7 ) 。然而2 4 a 和2 4 b 既不能通过重结晶也不能通过色谱柱方法分离 2 4 1 。 2 3 + h m e o h o + h 2 n - n h 2 h o h 2 4 a 2 4 b 图1 7 1 2 1 4 金属络合物催化合成光学活性3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 酮 相比较于动力学拆分方法和不对称诱导方法合成光学活性3 ，4 二氢嘧啶 ( 2 h ) 酮，利用催化b i g i n e l l i 反应不对称合成光学活性3 ，4 - - - 氢嘧啶一( 2 h ) 7 o 儿 从 文：一 文：( + & ：a 第一章前言 酮无疑是更简单更直接的方法。催化不对称合成光学活性3 ，4 一二氢嘧啶( 2 h ) 酮的尝试最早开始于2 0 0 3 年，j u a r i s t i 和m u n o z m u n i z 首次使用c e c l 3 与手 性的酰胺2 5 催化苯甲醛，脲素和乙酰乙酸乙酯一锅法得到了对映选择性为2 4 的二氢嘧啶酮类化合物2 6 2 5 】( 图1 8 ) 。通过条件筛选，使对映选择性最大提 高到了4 0 ，但是反应的产量却大幅度降低。2 0 0 5 年朱成建等人在使用金属络 合物不对称合成二氢嘧啶酮的方法上取得了重大突破【2 6 j ，作者使用o 1e q 的与 手性的碱2 7 络合催化b i g n e l l 反应，产物的产率很高，对映选择性8 0 9 9 ( 图1 9 ) 。更为重要的是，用这种方法可以直接利用间硝基苯甲醛、脲素和异 丙基乙酰丙酮的不对称催化得到中等产率和对应选择性的s q 3 2 9 2 6 ( 6 ) ( 图 】0 ) 。 p 沙oh + h 2 n 儿on h 2 + m e 0 2 c 八o 图1 8 2 0m 0 1 c e c l 3 2 0 m o l 2 5 t h f 7 0 a ，八oh + h 2 n 爻n h 2 + r 0 2 c 八o x = o s 图1 9 8 卧 ；：八 hj o 几 v 嚣凡u 为 人 卧 墩 蛇 一 曲| i m 第一章前言 o o h + h ：n 八n h 2 + i p 帕z h ：c k r 2 2 1 ) c c l 3 c o - n c o t h f r t 2 4 h 2 ) m e o h s i 0 2 ，r t ，4 8 h s q3 2 9 2 6 ( 6 ) 图1 1 0 1 2 1 5 有机催化剂催化合成光学活性3 ，4 二氢嘧啶( 2 h ) 酮 通过对反应机理研究表明，b i g i n c l l i 反应机理首先是在布朗特酸或路易斯 酸的存在下，醛和脲素或硫脲缩合产生一个活化的n 酰基亚胺2 8 ，然后2 8 被 乙酰丙酮化合物进攻得到一个相当活泼的中间体2 9 ，在酸性条件下2 9 环化得到 二氢嘧啶酮化合物同时释放一分子水【2 7 1 ( 图1 11 ) 。 r ，几0h + h 2 n 儿xn h 2 + r 3 0 2 c j 0r ： 0x 队胃儿 l i r 1 入h 2 8 o + r 3 0 2 c 以r 2 r 2 c 0 2 r 3 h 添二 泸n h c 。n d e n ：t i 。nf h 2 。 一 卜n h 2 h 懈 一如r 3 图1 1 1 最近几年，使用手性布朗特酸催化不对称反应取得了重大进展【2 8 1 ，特别是 手性的膦酸经常被用作不对称反应的催化剂口9 1 。2 0 0 6 年龚流柱等人利用手性膦 酸3 0 ，3 1 来催化不对称b i g i n e l l i 反应( 图1 1 2 ) 。在反应的过程中，膦酸3 0 或3 1 首先催化脲素或硫脲和醛脱一分子水形成亚胺，并且与亚胺分别形成离子 9 砘一 筹盯 叫一m r 咖一佃州 铲 第一章前言 对3 2 ，3 3 ，然后p 羰基酯进攻3 2 ，3 3 ，环化得到光学纯的二氢嘧啶酮，产率达 8 6 ，对映选择性高达9 7 1 3 0 j 。 鼹器 器：如蹑。 r ，义0h 坞n j x l n 嘞虮 l o m o 嬲3 1 c h 2 ，2 5 ( 3 6 0 翻 h y l 孽l d ：5 1 - 8 6 e l l ；骆9 7 图1 1 2 2 0 0 8 年冯小明等3 1 1 使用一个简单的手性二级胺作为催化剂和一个布朗斯 特酸做助催化剂的条件下催化不对称合成了光学纯的二氢嘧啶酮类化合物。在 这个反应中，仅用5m 0 1 的催化剂3 4 和助催化剂3 5 ，得到了构型为r 的产物， 产物的产量在3 4 7 3 ，e e 值最高可达9 8 。并且在这个反应过程中，作者提出 了反应的机理，同时通过对过渡态的假设证明了r e 面是有利的进攻面( 图 1 1 3 ) ，因此证明了产物的主要构型为r 。 1 0 n x牡 h h 第一章前言 讯n 取 黜hon 坝 c o o h 占a n 0 2 3 5 少oh + 削o 从oo 。r r = e t ，i - p r ，m e 2 5 h瓷n a r r + 卜 尺nr e e ：7 2 9 8 图1 1 3 2 0 0 9 年王绍武口2 1 等人合成了一系列吡咯唑类化合物，并用这些吡咯唑类化 合物作为催化剂，用于催化b i g i n e l l i 反应，结果发现使用吡咯唑类催化剂3 6 ， 在乙醇溶剂中室温搅拌2 4 小时的条件最优。同时通过底物的拓展可以得到产物 收率为6 3 8 8 ，对映选择性最高可达8 1 ( 图1 1 4 ) 。 八oh + h 2 n 儿xn h 2 + r ，火o 儿o r 2 t s h h 3 6 1 0m o l 3 6 2 4 h ，e t o h ，r t x = o 。s r 1 = m e ，p h r 2 = m e ，e t ，f b u ，i - p r e e ：6 8 8 1 图1 1 4 同年h y l e e 等 3 3 1 使用一系列脯氨酸酯和酸形成的盐类催化剂来探索 b i g i n e l l i 反应的机理，通过不同的条件实验，最终发现这个反应的机理是脯氨 酸的二级胺与d - 羰基酯首先形成亚胺，然后进攻醛和脲素形成的亚胺，即p a t hb ， 而非p a t h a 或p a t hc ( 图1 1 5 ) ，从而最终确