（有机化学专业论文）nicotine类似物pht和stemonamide及subincanadine+e生物碱的合成研究.pdf

毒上海大学硕士学位论文；羹 摘要 本论文主要论述了三方面的合成工作。分别为尼古丁类似物p h t ，生物碱 s t e m o n a m i d e 以及s u b i n c a n a d i n ee 的合成研究。 第一部分是关于尼古丁类似物p h t 的合成研究探讨。我们尝试通过r c m 关 环策略构建p h t 桥环体系。我们从l 一谷氨酸和异烟酸出发，经过八步以2 1 收 率得到双还原前体l - - 7 0 ，经过d i b a l h 的系列还原尝试，我们没有成功将酯基 和酰胺基同时半还原，只得到酰胺基还原成醛的结果。关于半还原的探索，我们 正在进一步尝试中。 第二部分是关于对s t e m o n a m i d e 生物碱的合成研究探讨。我们尝试通过 f r i e d e l c r a f t s 反应构建七元环进而构建s t e m o n a m i d e 的核心骨架。我们从l 一谷 氨酸和吡咯出发，经过1 2 步以3 4 收率得到关环前体2 5 2 。经过系列f c 反 应条件的尝试，例如采用无水a i c l 3 ，b f 3e t z o ，c u t ：o t f ) 2 等l e w i s 酸，反应均没有 发生，我们不得不放弃这条策略。 第三部分是对生物碱s u b i n c a n a d i n ee 的合成研究探讨。我们以色胺为原料， 经过八步以2 0 收率得到九元环中间体3 4 3 ，通过对九元环中间体改造合成了 - - a l l y lp d 环化反应前体3 4 8 和3 4 6 ，经过p d ( p p h 3 ) 4 等条件的尝试，化合 物3 4 6 以5 8 顺利得到关键关环产物。我们还尝试了亚砜片断手性诱导的丌一 a l l y lp d 环化反应策略，但在实验过程中并没有顺利得到关环前体，亚砜在水解 酯操作步中即消除成烯。关于s u b i n c a n a d i n ee 的后续改造，我们正在进行中。 关键词：p h t ，s t e m o n a m i d e ，s u b i n c a n a d i n ee ，合成。 v i 簟上海大学硕士学位论文零 a b s t r a c t i tc o n s i s t so f t h r e ep a r t si nt h i st h e s i s ：( 1 ) t h es y n t h e s i so f t h ea n a l o g u eo f n i c o t i n e w h i c hc a l l e dp h t ；( 2 ) t h es y n t h e s i so fa l k a l o i ds t e m a n o m i d e ；( 3 ) t h es y n t h e s i so f a l k a l o i ds u b i n c a n a d i n ee i nt h ef i r s tc h a p t e r , w ea r ef o c u so nt h es y n t h e s i so fp h t p h ti st h ea n a l o g u eo f n i c o t i n ew h i c hh a s 【4 ，2 ，1 】b i c y c l i ea n dt h ep y r i d i n er i n gi ni t st r i c y c l i cs k e l c t o n w ea r e p l a n i n g t oc o n s t r u c tt h et r i c y c l i cs k e l e t o nb yt h es t r a t e g yo fr c m t h er o u tw a sb e g u n f r o ml - g h i t a m i ca c i da n di s o n i c o t i n i ca c i d , a n dt h ec o m p o u n d1 - 7 0w a sp r e p a r e di n 2 1 y i e l df r o m8s t e p sr e a c t i o n s a st h et w i n - r e d a c e dc o m p o u n d1 - 7 0i nh a n d , w e e n g a g e di nh a l fr e d u c i n gb yd i b a l h w eg o tt h es i n g l ea l d e h y d ew h i c hw a sf r o m a m i d og r o u pa sap i t y n o ww ea r ec o n t i n u er e s e a r c ht h eh a l f r e d u c e da tt h es a m et i m e i nt h es e c o n dc h a p t e r , w ee n g a g e di nt h es y n t h e s i so fs t e m o n a m i d e ，w h i c hw a s i s o l a t e df r o mc h i n e s em e d i c i n a lh e r b s n 屺s k e l e t o no fs t e m o n a m i d ew a sc o n s t r u c t e d b yf r i e d e l - c r a f t sr e a c t i o ni np l a n e w ep r e p a r e dt h ec o m p o u n d2 - 5 2f r o ml - g l u t a m i c a c i da n dp y r r o l ei n1 2s t e p si n3 4 y i e l d ，t h e nw ec o n s t r u c tt h eh e p l a c y c l os k e l c t o nb y f r i e d e l - c r a f t sr e a c t i o nw h i c hi st h ek e ys t e p w em e ds e v e r a lc o n d i t i o n , f o re x a m p l e a n h y d r o u s a l c l 3 ，b f 3e t 2 0 ，c u ( o t i ) 2 ，b u tf a i l e d s ow eh a v et og i v eu pt h i ss t r a t e g y i nt h et l l i r dc h a p t e r , w ea r ef o c u si nt h es y n t h e s i so fa l k a l o i ds u b i n c a n a d i n ee w h i c hw a si s o l a t e db yk o b a y a s h ia n dc o - w o r k sf r o mt h eb a r k so ft h eb r a z i l i a n m e d i c i n a lp l a n ta s p i d o s p e r m as u b i n c a n u mm a r t 1 1 1 es y n t h e s i sc o m m e n c e df r o m t r y p t a m i n e t h ew e l l - k n o w nn o n a c y c l oc o m p o u n d3 - 4 3w a so b t a i n a b l ei ne i g h ts t e p si n 2 0 y i e l d , a n dt h ec o m p o u n d3 - 4 8 a n d3 - 4 6w a sp r e p a r e df r o m3 - 4 3b ys o m e t r a n s f o r m a t i o n t h e nw ea r eb e g u no u rk e ys t e pc a l l e d 兀一a 1 1 y ip dr i n gr e f o r m e d ，w e f o u n dt h a tt h ek e yi n t e r m e d i a t e3 4 7w a sg o tf r o m3 - 4 6i n5 8 y i e l di nt h ec o n d a t i o no f p d ( p p h 3 ) 4c t eb yo u ri n v e s t i g a t i o n a l s ow e s t i l lt r i e dt h es u t f o x i d eg r o u pa st h ec h i r a l c o n t r o li nt h e 尢一舢l y lp dr i n gr e f o r m e dc h i r a l i t y i tw a sa p i t yt h a tw ed i d n tg e tt h e s u b s t r a t eo f 尢一a l l y lp dr i n gr e f o r m e dr e a c t i o n t h ef o l l o w - u pr e f o r m a t i o no ft h e s u b i n c a n a d i n eea r eu n d e rw a yn o w k e yw o r d s ：p h t ，s t e m o n a m i d e ，s u b i n c a n a d i n ee ，s y n t h e s i s v n 上海大学硕士学位论文辩 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发表 或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名：逊日期：1 2 ：笾 ， 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学 校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可 以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 一地燧零飙 i 上海大学硕士学位论文攀 第一章n i c o t i n e 类似物p h t 的合成研究 1 1n i c o t i n e 类似物的活性研究背景 根据神经的化学传递学说，胆碱能神经冲动到达神经末梢时，在神经末梢释 放的递质为乙酰胆碱1 。乙酰胆碱与效应器细胞膜上的受体结合，产生相应的生理 效应。神经末梢释放的乙酰胆碱立刻被体内的乙酰胆碱酯酶催化水解为醋酸和胆 碱。乙酰胆碱在体内的两种受体为毒碱受体( m 受体) ，烟碱受体( n 受体) 。m 受体 又有许多亚型。 乙酰胆碱受体激动荆可应用于治疗早期老性痴呆症，帕金森综合症等神经系 统疾病，冠心病，心动过速等；乙酰胆碱受体拮抗剂可治疗消化道溃疡，心动徐 缓性心律失常，慢性阻塞性呼吸道疾病等。 生物碱( ) n i c o t i n e 以0 2 - 5 不等含量存在于烟草中，尼古丁在生物体内的自主 神经节，神经肌肉结合处以及中枢神经系统的一些区域具有胆碱样作用。但尼古 丁本身并不是一个很好的拟胆碱药，在活性和副作用方面都需要改进。因此，这 方面的工作主要集中在其类似物的合成及活性筛选上2 。根据尼古丁与胆碱受体结 合时所采取的构象，人们试图合成各种构象固定，有张力的结构分子。f i g 1 - 1 y 0 举了尼古丁及一些类似物。p h t 是尼古丁类似物中第一个具有高度张力，又有很好 活性的分子，其高张力结构以及活性吸引了我们的兴趣，我们对其展开了一系列 研究。 f i g 1 1 i 上海大学硕士学位论文攀 v 妒a 圈粒 h o s e p i b a t i d i n e 1 击 p h t 1 - 7 姆蕊 1 国 1 1 0 1 。1 1 r i = m e ，r 2 = h r 1 = e t ，r 2 = h r i = h r z = m e 1 2n i c o t i n e 类似物的合成研究概述 近二十年来，尼古丁类似物吸引了药物化学家、有机合成家们的极大关注。 我们小组对此方向也表现出极大的热情，并致力于对尼古丁类似物分子设计与合 成。以下简单介绍一下关于尼古丁类似物的相关合成进展。 d a v i db i ( - t n i l e 小组于1 9 8 8 年首次合成了p h t 以及n 一甲基化p h t 3 。作者以 环氧化合物1 - - 1 2 为原料，化合物1 1 2 与苄胺发生亲核取代开环氧得到化合物1 一1 3 ，化合物l 一1 3 经过亚胺化及还原亚胺和氧化羟基得到化合物1 1 4 ，然后化 合物l - - 1 4 经过烯丙基烷基化和氰化得到化合物1 1 5 ，化合物1 1 5 经d i b a l h 还原氰基到醛，然后在臭氧的条件下成吡啶环形成化合物1 1 7 ，最后经过脱苄基 得到p 拜t 以及进一步胺甲基化得到n 一甲基p h t 。( s c h e m e1 1 ) 2 囝 n 黪 卵 l 帆 唧 上海大学硕士学位论文蕊 b e n z y l a m i n e 。m e o h ，”q “m 洲1 ) h g ( o m 2 ，t h 朗o c 孓1 鲨塑堕i _ 一r 、 堕! q 旦! 堕堂虫! ! ! 笪f 斗： 8 2 。： 2 ) j o n e so x i d a t i o n j 1 1 2 1 - 1 3 4 5 ： 1 1 4 1 ) k h , e 型t 3 b , a j l l y lb r o m 。i d y b d i b a l - h , 7 5 l 零 堕一 z ，f b u o k , 7 4 ：l 少2 卧l 少2 卧j 1 7 0 3 d c m - 7 8 0 c d m s o ) n h 2 0 h h c i ，h o a c 2 1 h 2 一p d ( o h ) 2 c h c i ，e t o h ： h c h 0 h o a c 。 n a c n b h 3 ， 5 8 s c h e m e1 1 r a p o p o r th 小组在尼古丁类似物分子的设计及合成上做了许多贡献4 。他们 以l - 谷氨酸1 - - 2 0 为原料，经过系列转化得到化合物1 - - 2 9 ，化合物1 2 9 经过 h e c k 偶联反应得到高张力 3 ，2 ，1 环系化合物1 3 0 ，化合物l - - 3 0 再经过系列转 化便得到关键中间体高张力环系吡啶化合物1 - - 3 1 ，化合物1 3 1 经过脱乙酰基和 还原羰基以及甲基化等系列转化分别得到化合物1 3 3 和1 3 ”。( s c h e m e1 2 ) 3 上海大学硕士学位论文津 1 ) h c i t e t o a c 2 ) n a h c 0 3 1 2 1 渺等衿刚e + 分p 一( b o c ) 2 0 , e t 3 n & 让c 啪里竺似o a c 1 ) k 2 c 0 3 , m e o ” 公n 入c 0 2 m e2 1 l 一 l 一眦 2 m 舡o “ 2 ) ( c o 擀c i ) 2 , n n 惜01-26 、 一_ 1 - 2 7 。 1 3 1 1 3 4 s c h e m e1 2 r a p o p o r t 等人仍从l 一谷氨酸出发，经过转化生成不稳定化合物1 4 1 ，然后 化合物1 - - 4 1 在n b u l i 的作用下，负离子关环得到化合物l 一4 2 ，然后将l 一4 2 转化为相应的n 一甲基化合物，即完成了此尼古丁类似物的合成4 ( a ) ( s c h e m e1 3 ) 。 4 一 - 掌上海大学硕士学位论文霉， 1 3 7 = 一御咄m 。 弋一 h 1 - 3 8 ( b o c ) 2 0 ，e t 3 n9 7 、+ l i o h9 7 g y 二c a c l 2 n a b h 4 闩t f o - = 龇詈 弋一8 0 。 m v 卜 7 3 几 叮o 1 - 4 1 n - - m e t h y l i m i d a c o l e n b u l i s c h e m e1 3 h c i ，e t o a c h c 0 2 h ，h c h o 9 5 1 4 3 此外，r a p o p o r t 等人还从d 谷氨酸l 一4 4 出发，经过8 步操作，合成化合物 1 4 5 ，化合物1 4 5 在l i d m p 碱的作用下发生芳香族的亲核取代反应以及水解， 得到化合物1 - - 4 6 ，化合物1 - - 4 6 经过一系列操作脱去羧基而得到化合物1 - - 4 8 ， 然后经过脱b o c 保护和n 一甲基化，盐酸盐化等顺利合成尼古丁类似物 2 ，2 ，1 体 系化合物4 ( c ) ( s c h e m e1 4 ) 。 8s t e p s 南h 2 “ 1 ) ( c o c i ) 2 d c m p y 2 ) 2 m e r c a p l o p y r i d i n e - n - o x i d e 於一啪 、 b o c 1 _ 4 5 l i d m p t h f 5 7 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ - l i o h ，d i o x a n e ，h 2 0 9 8 1 4 7 h c i , e t z o 一m e o hd h h 一、 9 6 vq 1 4 9 2 1 ) ) n a h c o h h o t m h e c 。o h o h c i h m eu _ ll 。- - 口 曼2 鲤曼坚堂皇q 型 9 0 f o rt h r e es t e p s h00 七 r n c0 oh 盟碱 汪 贮 又 h 邕叁 mh e 海大学硕士学位论文罐 s c h e m e1 4 在翟宏斌老师指导下，本小组在尼古丁类似物的合成上积累了丰富的经验， 合成了一系列结构新颖的高张力尼古丁类似物5 。以下对我们的合成工作进行简单 的综述。 我们以3 一溴吡啶1 - - 5 1 为原料，3 一溴吡啶在l d a 的作用下，被攫取4 位氢， 形成锂基负离子后与丙稀醛发生亲核加成，然后通过m o m 保护羟基而得到化合物1 - - 5 2 ，化合物l 一5 2 在n b u l l 的作用下与d m f 作用进行甲酰化得到化合物1 - - 5 3 ， 化合物l 一5 3 在肌氨酸存在下，发生 3 + 2 成环反应一步构建两个环而得到化合物 1 - - 5 4 ，然后通过后期相应改造而最终得到高张力结构的尼古丁类似物1 - - 5 5 。 然后我们通过相似策略，分别经化合物1 5 8 和i - - 6 1 中间体，合成了六五 环化合物l - - 5 5 ，氧杂六五环化合物l 一6 4 以及硫杂六五环化合物1 6 6 ( s c h e m e 1 5 ) 。 9 町等 b ，皇兰! o 哩巳! 竺 一擎 z nh c 0 2 hr e f l u x 8 4 f o rt w os t e p s m o m 仅 夕 1 ) n a i l m o m c i 。 l 。 ：面buu,dmf,-78。cdmf,-78c 渊。 2 ) uj 1 ) s a r c o s i n e 1 2 0 - 1 3 0 0 c 8 4 2 ) h c i ，5 0 - 6 0 0 c 3 ) z n h c 0 2 h ，r e f l u x 9 3 s a r c o s i n e d m f c h o ! 竺! ! ! ：1 8 4 懿 桫”帅 1 5 5 h 蹲 扩半p 慧酽攀虢。 6 s h 上海大学硕士学位论文舔 c h o a l l y lm e r c a p t a n n a o h ，0 0 c 7 6 s 洲。 s a r c o s i n e 1 2 5 - 1 3 0 0 ( 3 9 1 1 - 6 1 1 - 6 5 1 一 s c h e m e1 5 在合成了高张力尼古丁类似物1 - - 5 5 的基础上，我们又发明了通过一锅法高 效快速的合成关键中间体1 5 7 ，然后1 5 7 通过 3 + 2 环化而得到目标产物1 5 5 。整个策略简洁高效，富有创意5 ( c ) ( s c h e m e1 6 ) 。 g 洲。 1 “ l n l 一 9 洲。 1 - 5 7 d m f 1 2 0 0 c 8 6 1 3p h t 的合成策略 m i n 、v n s c h e m e1 6 l i n n u f n “n m e 我们组在合成尼古丁类似物的经验基础上，又展开了对尼古丁类似物p h t 的 合成研究。通过对p h t 独特的 4 ，2 ，1 桥环体系的反合成分析，考虑到合成路线的 简洁和高效性，我们认为p h t 中的n 杂六元环可以通过r c m 反应6 构建，然后氢化 即可以高效快速的构建三环体系。通过这一设想，我们认为r c m 反应前体可以由 化合物l 一6 9 通过w i u i g 反应得到；而w i t t i g 前体我们设想通过酰胺和酯的同时半 还原而得到。 关于酰胺和酯的半还原，文献中最常用的试剂是d i b a l h ，d i b a l h 通过控制 7 y铲 、o k 孑 、 上海大学硕士学位论文鬻 其当量可以将二异丙基或二乙基等酰胺半还原成醛。在相同条件下，d i b a l h 也 可以将甲酯等酯基半还原为醛。因此我们设想可以通过二异丙基酰胺和甲酯的同 时半还原或者二乙基酰胺和甲酯的同时半还原得到w i t t i g 反应前体，在这条策略 中，我们采用化合物1 - - 7 0 通过双还原一步得到w i t t i g 反应前体，最后化合物1 7 0 则可以反推到化合物1 - - 7 3 和】- - 2 1 ( s c h e m e1 7 ) 。 h n 圆一n 圆 1 - 6 7 c h o 3 1 _ 6 8 1 7 0 c c , o c h 3 一i + o a ) , c x c 洲。 一由+ b o 。m 。 1 7 3 1 4r c m 反应前体的合成尝试 1 2 1 s c h e m e1 7 c o o m e b o e 1 4 1 化合物l 一2 1 的合成 根据文献，我们以l 一谷氨酸1 - - 2 0 为原料，谷氨酸在水中回流2 4h 得到焦 谷氨酸1 - - 7 4 ，然后在二氯亚砜催化下甲酯化得到焦谷氨酸甲酯l - - 7 5 ，最后通过 8 上海大学硕士学位论文j k 对二级氮的b o c 基保护，以三步8 1 产率得到化合物1 - - 2 1 。( s c h e m e1 8 ) 攀h 2 h 2 0 h o o c m c o o h i _ 1 - 2 0 ( s o c ) 2 0 e t 3 n d m a p 厂_ 、 舻式n c 0 2 m e 1 刁4 c o o h m e o h s o c l 2 ( c a t ) 8 4 f o r 2s t e p s 厂 融n - k c o o m e h 1 - 7 5 c h z c l 29 6 b o c 1 - 2 1 s c h e m e1 8 1 4 2 化合物1 - - 7 0 的合成 我们从原料异烟酸1 7 6 出发，化合物1 - - 7 6 在氯甲酸乙酯的促进下与二乙 胺发生缩合，以7 7 收率生成吡啶酰胺1 - - 7 3 。 接下来我们尝试吡啶酰胺1 - - 7 3 与化合物1 - - 2 1 的偶联。首先我们尝试了 t - b u l i 碱的夺质子作用，化合物l 一2 1 在t h f 溶液中与t - b u l i 作用后，与化合物1 - - 2 1 反应，结果反应体系很乱，没有分离到我们预期的产物，我们认为可能是t - b u m 碱性太强从而导致反应太乱。于是我们改用大体积碱性稍弱的l d a 作碱，化合物1 - - 7 3 被l d a 攫取3 位氢后与化合物1 - - 2 1 发生亲核取代以6 0 产率得到开环化 合物1 - - 7 2 。( s c h e m e1 9 ) e t 3 n c l c o c 2 h s ，h n ( c 2 h 5 ) 2 0 h 2 c 1 2 ，0 0 c r t 7 7 q v n 盹l d a _ 7 8 0 c 不 1 7 31 - 2 18 0 1 - 7 2 s t h e m e1 9 然后化合物1 - - 7 2 通过酸性脱b o c 保护基后，在饱和n a h c 0 3 碱性条件下自 动关环，顺利得到亚胺化合物1 - - 7 1 。亚胺化合物1 - - 7 1 在4 0 c ，p d ( o h ) 2 的催化 下常压氢化4 0 h ，以9 0 的收率得到仲胺化合物l 一7 7 ，然后化合物l 一7 7 通过 b n 基保护而快速的得到化合物1 - - 7 0 。( s c h e m e1 1 0 ) 9 伞 o 篡 9 k 丫9 y 印一 囊上海大学硕士学位论文誊 1 7 2 p d ( o h ) 2 e 1 2 - h 2l a l m 。m e o h 4 0 0 c 9 0 9 1 ) 3 5 mh c i e t o a c ，- 5 0 c - 0 0 c 2 ) s a t u r a t en a h c 0 3 6 7 1 - 7 7 p h c h o , n a c n b h 3 ， p h ：6 ，m e o h 7 1 1 7 1 s c h e m e1 1 0 接下来我们开始尝试对化合物1 - - 7 0 的半还原，根据文献报道7 ，通过控制 d i b a l h 的当量可以对酰胺和酯进行半还原而得到醛。因此，我们考虑利用 d i b l a l h 对化合物l 一7 0 中的酰胺和酯同时进行半还原一步得到二醛，从而快速高 效得得至w j w i t t i g 反应前体。本组桑迎霞博士在这方面做了大量的实验工作8 ，她在用 d i b a l h 半还原n ，n 一二异丙基酰胺和甲酯双官能团结构底物时发现：在一7 8 下， d m a h 加入3 当量时，甲酯被还原为醛，而二异丙基酰胺则没有反应。( s c h e m e1 1 1 ) ( 0 p n 2 n y 归n m 户c o o ujh 、n 7 o i b a l h ( 3 e q ) e t 2 0 7 s o c c h o 广一 ( - p r 】2 n 丫。一 扩，扩一 1 - 7 8 1 - 6 91 - 7 9 s c h e m e1 1 l 原因可能是二异丙基酰胺位阻较大，二异丙基酰胺与甲酯在用d i b a l h 同时 还原时，由于两者活性不一致，从而只还原活性较高的甲酯官能团。因此，我们 考虑二乙级酰胺的位阻较小，在双还原时活性可能和甲酯活性相当，从而可以同 时半还原。我们仍然采用d i b a l h 作为半还原试剂，在- - 4 0 0 c 下e t 2 0 溶剂中d i b a l h 通过补加至2 5 当量后，原料逐渐消失，反应体系有一主要产物产生。然而，通 过核磁鉴定，我们仍没有发现预期产物。相反，反应产生了二乙基酰胺被半还原 的产物化合物1 8 0 。分析原因，我们认为在此结构中，二乙基酰胺活性大于甲酯， 从而半还原时二乙基酰胺优先。( s c h e m e1 1 2 ) 1 0 上海大学硕士学位论文攀 1 - 7 0 c o o m e s c h e m e1 1 z 在没有达到同时还原的目标下，我们打算采取迂回策略。先通过半还原酰胺 成醛，然后通过w i t t i g 反应构建一个末端双键，然后再通过半还原甲酯成醛以及 w i t t i g 反应构建另一个双键，从而得到r c m 反应前体。 化合物1 - - 7 0 经过半还原酰胺得到化合物1 8 0 后，化合物l 一8 0 与p h 。p = c h 。 发生w i t t i g 反应，以两步2 9 的低产率得到化合物1 - - 8 1 ( s c h e m e1 1 3 ) 。考虑到 反应产率较低，我们不得不放弃这种策略方法。我们仍继续尝试用合适的半还原 试剂同时还原酰胺和甲酯。目前，这部分工作正在进行当中。 刚妒一 扩f d i b l h ( 22 e q ) e t 2 0 , t o l u e n e 4 0 0 c 1 - 8 0 s c h e m e1 1 3 1 6 本章总结 我们分别以l - 谷氨酸和异烟酸为原料，分别合成了化合物1 - - 2 1 和l 一7 3 ， 然后化合物l - - 7 3 和l 一2 1 在l d a 的作用下偶联生成化合物1 - - 7 2 ，化合物1 - - 7 2 经过酸性脱b o c 及碱性成亚胺l - - 7 1 ，然后氢化亚胺及b n 基保护仲胺后，即得到 还原前体1 7 0 ( s c h e m e1 1 4 ) 。 参上海大学硕士学位论文鬻 攀h 2 h o o c o o h = 1 - 2 0 o v o h 南 厂 n c o o m e h 门 o 叭n k c 0 2 m e 5 t 2 n 扩o 一盹酚嘞一静e s c h e m e1 1 4 经过d i b a l h 还原尝试，我们并没有成功地将酰胺和甲酯同时半还原，只部 分还原了酰胺官能团，并通过w i t t i g 反应转化为相应的末端烯烃。( s c h e m e1 1 5 ) 1 7 0 亍厂、 何n 人c 0 2 m e l 一晶 s c h e m e1 1 5 由于产率较低，目前我们仍在尝试找到适当的条件同时对酰胺和甲酯进行半 还原，这部分工作由本实验室人员继续进行。 1 2 奢上海大学硕士学位论文攀一 第二章s t c m o n a m i d e 核心骨架构建的合成研究 2 1s t e m o n a m i d e 的来源及结构特点 s t e r n o n a m i d e 是x u 等人于1 9 9 2 年从s t e m o n a c e a e 的根茎中提取的一种具有广泛 生理活性的生物碱9 。s t e m o a m i d e 是s t c m o n a 系中较有代表性的一种生物碱结构，它 具有四个手性的三环核心结构。传统上s t c m o n a c e a e 作为中药应用于呼吸类疾病， 如肺结核和哮喘，同时这些植物的晾干物可用作强效的杀虫剂。目前该家族己分 离到7 0 余种化合物。以下是s t c m o n a c c a e 系列植物中的一些典型化合物( f i g 2 - 1 ) ， 这些生物碱结构复杂，具有多环多手性特点，因此一直以来是合成界的热点化合 物m 。 、hp o 。制 h s t e m o n a m i d e ( 2 - 1 ) o h s t e m o n i n e ( 2 - 2 ) n e o s t e m o n i n e ( 2 - 3 ) s t e n i n e ( 2 4 1t u b e r o s t e n o n i n e ( 2 - 5 ) 2 - 6 f i g2 1 在这些化合物中，所有的分子都含有相同的核心骨架p e r h y d r o a z a a z u l e n e r r i n g ( 2 6 ) ，因此，核心骨架的构建对于系列化合物的合成有着十分重要的意义。 2 2s t c m o n a m i d e 的研究进展 到目前为止，关于s t e m o n a m i d e 的全合成和形式合成，共有9 篇1 1 报道。 1 9 9 7 年，w i l l a m s 报道了s t e m o n a m i d e 的首次全合成l l s o 他们以手性醛2 7 为原料，两步转化成混和酸酐，再与e v a n s 辅基相连，得化合物2 8 ，化合物2 - 8 与4 - b e n z y l o x y b u t a n a l 经a l d o l 反应得化合物2 9 ，后者经一系列转化得开链化合 囊上海大学硕士学位论文霉 物2 1 0 ，醛2 1 0 用n a c l 0 2 氧化，再用c h 2 n 2 处理得酯，经p p h 3 还原自动关环得 内酰胺2 1 1 。化合物2 1 1 经氢化脱苄基，0 m e s y t a t e 及n a h 处理发生分子内s 盘 反应关七元环得化合物2 1 2 。后者经e t 3 n i - i f 选择性脱一级硅基保护，所得羟基 用d m p 氧化成醛，t b a f 脱去二级羟基的硅基保护后，则自动关环得到缩醛2 1 3 ， 最后经p d c 氧化成内酯，即为s t e m o n a m i d e 。( s c h e m e2 1 ) s c h e m e2 1 1 刚n 0 4 n a h p 0 4 , t b u o h 2 , t b u c o c l e t $ n , t h f 3 f 8 ) - 4 - ( b e n z e n y l ) - 2 - o x a z o l i d i n o n e b u l l t h f 9 4 f o r3s t e p s 1 。h 2 1 0 p d c e t o h 2 ，m s c i 尸y r t 3 ，n a h t h f r t 7 1 f o r3s t e p s 。糟。p d c , 1 2 , r e f l u x a t b s 2 1 0 n - b u 2 b o t l e t 3 n 4-benzy1oxybutanal 1 ，n a c l 0 2 ，n a h 2 p 0 4 h 2 0 ，c h 3 c n 2 ，c h 2 n a e t 2 0 3 p p h 3 , t h f h 2 0 8 4 0f o r 3s t e d e 1 。e t 3 nh f c h 3 c n r t ；,tdbamp,py,ch2ft h fr t 3 t b a 5 9 f o r3 献e d $ 2 - 1 3 b t e m o n a m i d e 【2 - 1 ， p a j a e e o b i 等人于1 9 9 7 年运用d a 和逆d a 反应同时构建a ，b 环，完成了( ) s t e m o n a m i d e 的合成“。j a c c o b i 运用中间体2 一1 5 来合成目标分子。通过分子模型 计算，他发现，化合物2 1 4 中c 1 0 上的甲基和c l 上的氢由于有较大的空间排斥力， 处于同面的c 8 ，c 9 。上的氢易异构化成2 一1 5 的反面氢。当顺式还原中间体2 1 5 时，受 底物控制氢负离子将从p 面进行还原得化合物2 一1 6 ，此时c l o 上的甲基和c 1 上的氢 的v a nd e rw a a l s 排斥力较大，它还可以进一步差向异构化成s t e m o n a m i d e 。因此， 1 4 m 。神 2町t 上海大学硕士学位论文凑 s t e m o n a m i d e 应是热力学中最稳定的产物。( s c h e m e2 2 ) s t e r n o n a m i d e ( 2 s6 k c a l ) 2 - 1 6 ( 3 3 2 k c a l ) s c h e m e2 2 作者从酰氯2 1 7 出发，经m e t h y la l a n i n a m 缩合得酰胺2 1 8 ，再经p 2 0 5 脱水环 化得化合物2 1 9 ；s u c c i n i m i d e 的负离子与化合物2 一1 9 发生s n 2 反应生成化合物2 - 2 0 ； 化合物2 2 1 很方便地从化合物2 - 2 0 经n a b h 4 还原和m e o h ， + 处理得到。化合物2 - 2 1 在b f 3 e t 2 0 催化下与( 1 - p r o p y n y l ) - - t r i b u t y l s t a n n a n e 进行缩合反应，以9 2 商收率得 到d a 反应前体2 - 2 2 。( s c h e m e 2 3 ) a h 0 c 一半 叶a k c p 2 0 5 6 0 o n n 豇g m r 三m r 。 2 2 0 2 i 9 s n 鼬3 b f 3 e t z o 9 2 2 - 2 2 s c h e m e 2 3 接下来作者尝试通过d - a 和逆d a 反应来构建a ，b 环。作者发现化合物2 - 2 2 1 5 蜘丁峁 莎一蜘 曲一 w = 囊上海大学硕士学位论文蕊 在二乙基苯出现回流( 1 8 2 。c ) 的条件下，发生d a 和逆d a 反应，释放一分子m e c n ， 得到化合物2 - 2 3 和2 2 4 。化合物2 - 2 3 为主要产物，遇水很快分解成化合物2 2 4 。 同前面预测的一样，b u t e n o l i d e2 - 2 4 的c 8 和c 9 a 上的两氢成反式。b u t e n o l i d e2 - 2 4 用 n a b i - h i n i c h 在b 面顺式还原得化合物2 2 5 ，后者经差向异构化后得( ) 一 s t e t n o n a m i d e 。( s c h e m e 2 4 ) 2 z 3 竺躜 r f o - - - - - - - - - - ，一 j 2 - 2 5 ( ) - - 砒e m o n a m i d e s c h e m e2 4 随后，j a c 七o b i 以( 一) - p y r r o g l u m m i ca c i d2 - 2 6 为原料，完成了对( 一) 一s t e m o n a m i d e 的全合成1 1 f ( - ) - p y r r o g l u t a m i ca c i d2 - 2 6 经甲酯化，n a b h 4 还原，用v i n y le t h y le t h e r 保护得化合物2 2 8 。化合物2 2 8 经n a i - i 处理后，与片段2 - 1 9 发生氮烷基化得化 合物2 2 9 ，后者脱去保护成羟基化合物2 3 0 。羟基化合物2 3 0 经s w e r n 氧化， g i l b e r t 炔烃化改造成末端炔2 3 1 。化合物2 - 3 1 在l d a m e l 条件下进行炔甲基化 得两个产物：化合物2 - 3 2 a 和2 - 3 2 b ( 双甲基化产物) ，前者再进行两步转化即合 成( - ) s t e m o n a m i d e 。( s c h e m e2 5 ) 1 6 上海大学硕士学位论文；釜 犷丽1socl2,meoho h zn a b r l ( - ) - p y r r o g l u t a m i ca c i d22 6 2 2 7 哪r 8 嚣 m r m ￥r 。 2 3 1 2s t e p s 3 2 2 3 2 a ( - ) - s t e m o n a m i d e s c h e m e 2 5 m m o r i l l b ，m p s i p i “，m k o u o a r l l g 以及h eo l i v o 川等小组使用r c d 策略 完成了对( - ) 一s t e m o n a m i d e 的全合成。在这我们简单介绍s i p i 小组的工作。 s i p ip a ( - ) - p y r r o g l u t a m i ca c i d 为原料，通过碳链延伸，将其改造成不饱和内酯 2 3 3 。乙烯基格氏试剂在铜盐催化下对2 3 3 进行m i c h a e l 加成，以高立体选择性 制备双烯2 3 4 。在g r u b b s ”催化下双烯2 - 3 4 发生r c m 反应构建七员环得化合 物2 3 5 。化合物2 3 5 经水解，碘内酯化，b u 3 s n h 还原脱碘得化合物2 3 8 。 此时c 9 的手性与天然产物( ) s t e m o n a m i d e 的刚好相反。化合物2 3 8 经过硒化、 氧化两步将改造成旷不饱和内酯2 3 9 ，后者经n a b h 4 n i c l 2 还原双键得到q 构 型正确