（药剂学专业论文）格列吡嗪缓释微丸胶囊的研制.pdf

目录 yilllllllllllllu8lllollllllolllllllllllll4llllll4llllly 18 0 0 14 4 中文摘要1 英文摘要”4 研究论文格列吡嗪缓释微丸胶囊的研制 引言8 第一部分格列吡嗪缓释微丸胶囊的制备及体外释放性能研究 前言1o日u 舌”l0 材料与方法l o 结果1 6 附图”2 0 附表2 5 讨论3 3 结论3 4 参考文献3 4 第二部分格列吡嗪缓释微丸胶囊的体内释药特性 前言”3 7刚舌”。3 。7 材料与方法3 7 结果4 0 附图”4 2 附表4 5 讨论”5 0 结论”51 参考文献51 综述缓释微丸制造技术与辅料研究进展5 2 致谢6 4 个人简历6 5 中文摘要 格列吡嗪缓释微丸胶囊的研制 摘要 目的：研制格列吡嗪( g l i p i z i d e ) 缓释微丸胶囊，减少服药次数，延长 药物在体内的滞留时间，维持有效血药浓度时间长，血药浓度平稳，减少低 血糖不良反应发生率，提高用药安全性。 方法：以微晶纤维素( m c c ) 、乙基纤维素( e c ) 、硬脂酸为骨架，采用 挤出滚圆法制备格列吡嗪缓释微丸，填充胶囊。对影响微丸成型和释放的 主要因素进行考察，包括处方因素( m c c 用量，e c 用量，硬脂酸用量， 黏合剂的选择和用量) 和工艺因素( 挤出转速、滚圆转速、滚圆时间) 。在此 基础上采用正交实验设计筛选处方与工艺，选择m c c 用量、e c 的用量、 硬脂酸的用量、滚圆时间作为4 种影响因素，分别选取3 个不同水平，按 l 9 ( 3 4 ) 正交表确定处方组成与工艺，综合评价微丸成球性和释放度，通过 极差分析，确定优化处方与工艺。 格列吡嗪缓释微丸的释放度测定方法，参照中国药典2 0 0 5 年版二部 收载的格列吡嗪片溶出度检查方法，以p h 8 6 磷酸盐缓冲液为溶剂，分别 于不同时间点取样，续滤液照分光光度法在2 7 5 n m 波长处测定吸收度。 微丸成球性采用综合评价指标p = f ( 1 8 2 4 目微丸收率) 2 ( 平面临界角) 。 以优化处方和工艺制备三批格列吡嗪缓释微丸胶囊，进行释放度实验，考 察释药特性重现形。并将释放度数据分别用h i g u c h i 模型、零级和一级动 力学方程进行拟合。以格列吡嗪片为对照，考察格y 0 t t 嗪缓释微丸胶囊的 缓释效果。考察高温、高湿和强光照射等因素对格列吡嗪缓释微丸胶囊稳 定性的影响。在温度4 0 2 ，相对湿度7 5 5 条件下放置，在第1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末取样，测定其性状、含量及释放度，考 察其加速条件下稳定性。以家兔为实验动物，口服给予格列吡嗪缓释微丸 胶囊，以格列吡嗪片作对照，剂量均为8 0 m g 。用高效液相色谱法测定其 给药后不同时间点的血药浓度，做血药浓度时间图，用3 p 9 7 药代动力学 程序进行处理，根据a i c 法综合判断药代动力学特征，计算药代动力学 参数。配对t 检验比较两种制剂的a u c 、t l 忍( ) 、c 一、t m 双及m r t ， 综合评价格列吡嗪缓释微丸胶囊的缓释效果。按w a g n e r - n e l s o n 公式计算 中文摘要 格列吡嗪缓释微丸胶囊体内不同时间的吸收分数，以1 1 2 h 的体内吸收分 数对相应时间的体外平均累积释放百分率作线性回归，求回归方程和相关 系数，考察体内外相关性。 结果：对正交实验结果进行极差分析，确定制备格列吡嗪缓释微丸的 最优处方为：格列吡嗪1 5 9 ，m c c 2 5 9 ，e c3 9 ，硬脂酸6 9 。以水为黏合 剂，用量3 5 ，采用挤出滚圆法制备微丸，挤出转速3 0 r m i n ，5 0 r m i n 高 速剪切1 m i n ，3 0 r m i n 滚圆5 m i n 。所制微丸圆整度好，平面临界角1 2 1 。， 收率9 4 8 。以优化处方和工艺制备三批格列吡嗪缓释微丸胶囊的体 外释放度数据无显著性差异( p o 0 5 ) ，释药特性重现性好。 格列吡嗪缓释微丸体外缓释效果良好，在p h 8 6 磷酸盐缓冲液中持续 缓慢释放1 2 h 以上，累积释放百分率f 7 5 ；释放度数据分别用h i g u c h i 模型、零级和一级动力学方程进行拟合，所得回归方程分别为： f t = 6 8 9 2 t + 12 0 3 r = 0 9 7 2 5 f t = 3 0 1 7 t 1 2 _ 1 2 1 5 r = 0 9 9 3 6 l o g ( f 。- f t ) = 一o 11 3 4 t + 2 1 6 5 r = 0 9 7 1 7 说明格列吡嗪缓释微丸胶囊的释药行为很好的符合h i g u c h i 方程，具有明 显的缓释特征。 格列吡嗪缓释微丸胶囊在相对湿度9 2 5 条件下放置l o 天，吸湿增 重为3 1 6 。在高温、高湿度、强光照射条件下，性状、含量及释放度均 无显著性差异，说明格列吡嗪缓释微丸胶囊对热、湿、光均变化稳定。格 列吡嗪缓释微丸胶囊在加速条件下放置6 个月，性状、含量及释放度均无 明显改变，说明采取常规包装，有效期可定为2 年。 家兔体内药代动力学研究表明，格列吡嗪缓释微丸胶囊具有明显的缓 释特征。格列吡嗪缓释微丸胶囊与对照片的药代动力学参数分别为： 缓释微丸对照片 t 懈( h ) 1 1 8 7 1 0 9 ，6 0 4 8 1 0 5 6 c 麟( 嵋m l q ) 2 7 2 2 4 8 4 ，4 4 7 1 6 9 2 t l 2 ( k ) ( h ) 7 5 2 3 1 0 4 2 ，+5 9 9 4 - 1 0 3 a u c ( p g m l 。1 h ) 5 6 9 8 54 - 1 0 5 3 ， 6 1 6 34 - 11 7 6 脚( h )1 9 0 6 4 - 2 6 4 ， 1 3 0 9 4 - 2 2 3 配对t 检验表明：药时曲线下面积a u c 没有显著性差异( p o 0 5 ) 2 消除半 中文摘要 衰期t l 2 ( k ) 、峰浓度c m 戕、达峰时间t m 双及体内平均滞留时间m r t 均 有显著性差异( p o 0 5 ) ；t v 2 ( k ) 、c 嗍、t m 戤a n dm r t h a ds i g n i f i c a n t d i s c r e p a n c y ( p l s g 2 0 9 2 5 9 3 0 9 3 5g ，各用 量1 2 h 累计释放百分率均能达到9 0 ，微丸成球性都比较好。m c c 用量 在2 5 9 以上时，2 h 累计释放百分率“o ，。所以m c c 用量选取2 0 9 ，2 5 9 、 3 0 9 三个水平比较适宜。 1 2 e c 的用量 阻滞剂e c 的用量对微丸成球性没有显著的影响。阻滞剂e c 的比例 越高释药速率越慢。e c 用量在6 9 时，2 h 累计释放百分率 8 0 。 1 3 硬脂酸的用量 硬脂酸的用量对微丸成球性没有显著的影响。随阻滞剂硬脂酸的用量 增大，药物释放速度逐渐减慢。各用量1 2 h 累计释放百分率均能达到9 0 。 硬脂酸的用量在8 9 ，2 h 累计释放百分率 6 0 。硬脂酸的用量在1 0 9 ，6 h 累计释放百分率 d a c ，即e c 和滚圆时间用量影响较大，m c c 用量次之，硬 脂酸影响最小。 格列毗嗪缓释微丸的最佳制备工艺为：以水为黏合剂，用量3 5 ，采 用挤出滚圆法制备微丸，挤出转速3 0 r m i n ，5 0 r m i n 高速剪切l m i n ，3 0 r m i n 研究论文 滚圆4 m i n 。所制微丸圆整度好，平面临界角1 2 1 。，收率9 4 8 。 各处方工艺释放度均值见表1 3 。 2 格列吡嗪缓释微丸胶囊的体外释药特性 2 1 释放度测定结果 以优化处方和工艺制备一批格列吡嗪缓释微丸胶囊，取6 粒测定的体 外释放度，各取样时间点累计释放百分率较一致。 释放曲线见图11 。 以优化处方和工艺制备三批格列毗嗪缓释微丸胶囊体外释放度数据 见表1 4 ，三批格n , t t 嗪缓释微丸胶囊的释药特性无显著性差异( p o 0 5 ) ， 释药特性重现性好。 释放曲线见图1 2 。 2 2 释药模型拟合 释放度数据分别用零级、h i g u c h i 模型和一级动力学方程进行拟合， 所得回归方程分别为： f t = 6 8 9 2 t + 1 2 0 3 r = 0 9 7 2 5 f t = 3 0 1 7 t 1 21 2 1 5 r = 0 9 9 3 6 l o g ( f 。一f t ) = 一0 1 1 3 4 t + 2 1 6 5 r = 0 9 7 1 7 格列吡嗪缓释微丸胶囊的释药行为很好的符合h i g u c h i 方程，具有明 显的缓释特征。 2 3 格列吡嗪片与格列吡嗪缓释微丸胶囊的体外释放度比较 格列吡嗪片体外释放曲线见图1 3 ，其与格列吡嗪缓释微丸胶囊的释 放曲线比较图见图1 4 。二者有显著性差异( p t r e s $ 忡tlt 0d o v e c u r $ o ra n dt 0s c r o l l e x i t x - e n la r g ex - r e d u c ey - e n i a r g ey - k e d u c e f i g 1u v - s c a n n i n gs p e c t r u mo fg l i p i z i d ea n da c c e s s o r i e s 0o 1o 20 30 40 5 0 60 7 f i g 2s t a n d a r dc u r v ef o rd e t e r m i n eg l i p i z i d e 02 46 卜2 0 9 81 01 2 广- 3 0 9 f i g 3 e f f e c to fd o s a g eo fm c co n 蚍r e l e a s ef r o mg l i p i z i d ee rp e l l e t s 瑟 埒 m 5 0 一e j v ao州p西hpchoucou 趵 如 加 o 毋。一p口ooha o对一dh o争州p母【口目juu 研究论文 o24 _ 卜一4 9 6 一6 9 8l o 1 2 1 卜8 9 f i g 4 e f f e c to fd o s a g eo fe co nd r l x gr e l e a s ef r o mg l i p i z i d ee rp e l l e t s o2 46 81 0 + 4 9 + 6 9 + 8 9t 1 0 9 f i g 5 e f f e c to fd o s a g eo fs t e a r i ca c i do nd r l x gr e l e a s ef r o mg l i p i z i d ee r 1 0 0 0 0 246 81 0 - - - p - 4 r o p - - - 1 ：0 0 r t li o n + 1 0 2 + 2 ：o 刍c i d f i g 6e f f e c to f o fe ca n ds t e a r i ca c i d p r o p o r t i o n g l i p i z i d ee rp e l l e t s 1 2 o nd r 嵋r e l e a s ef r o m 加 0 毋v 譬p葺ou-o醇o【h m州。【ri目；uo 舳 如 加 o 赛。时pc。u-q o【h州p_【jetloo 1 1 6 v 甜piio-ia寸【k争州p时一tl目t1uo西 l 研究论文 1 0 0 ，、8 0 艺 譬6 0 墨 l 4 0 甚 2 0 0 02468 一2 0 一3 0 1 卜4 0 1 2 f i g 7 e f f e c to fd o s a g eo fa d h e s i v eo nd q x gr e l e a s ef r o mg l i p i z i d ee r p e l l e t s l o o 6 0 4 0 0 2 - - 4 卜4 0 r e i n f i g 8 e f f e c to fd i f f e r e n t e r p e l l e t s l 4 0 2 0 0 468 tf h ) + 3 0 r m i n+ s q u e e z e o u ts p e e do n 2 0 r = i n d r 嵋r e l e a s ef r o mg l i p i z i d e 0246 8 t ( h ) 一2 0 r = i n 一3 0 r mi n 一4 0 r = i n f i g 9 e f f e c to fd i f f e r e n tr o l l i n gs p e e do nd r 嵋r e l e a s ef r o mg l i p i z i d ee r p e l l e t s 2 2 d砖m|mk m争一p时一j_riuu mw时p口ooamri，_【p一1_jd基ou 器p口oqka蚺”醇|h廿一p时1_j-日；uo 研究论文 _ 、一 02 468 1 01 2 f i g 10 + 加抽+ 4 m i r o nl l i n + gt i 6 m m i n e0 n + 8 m i n 1 f r og l iii d ereffecto fd i f f e r e n t d r p gr e l e a s ef r o mg l i p i z i d e r o l l i n gt i m e0 n p e l l e t s 0 2 46 81 0 1 2 f i g 11 r e l e a s ec u r v eo fg l i p i z i d ee rp e l l e t so f t h eo p t i m u mf o r m u l a t i o n 器 1 0 0 母 口 88 0 k q a 茄6 0 三盆 oo 4 0 暑 2 0 勇 0 02 _ 卜2 0 0 4 0 6 0 8 81 0 1 2 卜- 2 0 0 4 0 6 1 2 一2 0 0 4 0 6 1 7 f i g 12 r e l e a s ec u r v eo ft h et h r e eb a t c h e so fg l i p i z i d e e r p e l l e t so f o p t i m u mt o r m u l a t l o n 踮 0 孑p口oha o母rh，州p一【jd耳一uo毫 印 0 等p口oia对mrm1【p时【tl巴日；oo 研究论文 一 024 68 t ( h ) f i g 13 r e l e a s ec u r v eo fg l i p i z i d et a b l e t 0 2468 1 0 1 2 + g l i c l 犯i d et a b l e t + g l i c l a z i d e 职p e l l e t sc a p s u l e 1 2 f i g 14 r e l e a s ec u r v eo fg l i p i z i d ee rp e l l e t sa n dt a b l e t 的 o 毒v pcu-o对【h争一p暑目joo o 冰v时pll。o-。a o母【mh净州p西【j巨jou 研究论文 附表 t a b l e1t h er e s u l to fr e c o v e r i e so f g l i p i z i d e ( n = 6 ) a m o u n t a m o u n tf o u n d e dr s d a d d e d r e c o v e r i e s ( )m e a n ( ) ( “g m 1 ) ( ) ( 1 x g m 1 ) 4 0 o o3 9 9 9 0 4 1 8 21 0 59 9 9 8 5 0 o o 4 9 7 6 0 4 8 6 7 o 9 89 9 5 2 1 0 0 3 6 0 o o6 0 8 8 0 7 7 8 0 1 2 81 0 1 5 t a b l e2t h ep r e c i s i o no fu vm e t h o dt od e t e r m i n eg l i p i z i d e t a b l e3 e f f e c to fd o s a g eo fm c co na b i l i t yo fb e i n g p i l lo fg l i p i z i d ee r p e l l e t s 研究论天 一 一一一一 t a b l e4 e f f e c to fd o s a g eo fe co na b i l i t yo fb e i n g p i l lo fg l i p i z i d ee r p e l l e t s 一。一 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ - - _ - _ _ l - _ - - _ _ - _ - - _ _ _ - _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ - _ 一一 圣璺 兰曼 鱼墨璺垒 ! 里璺 f 9 4 69 6 6 9 5 59 3 9 9 5 1 中1 2 21 2 8 1 2 8 1 1 9 1 2 1 仁2 中7 0 2 7 1 0 6 9 9 7 0 1 7 0 9 t a b l e5e f f e c to fd o s a g eo fs t e a r i ca c i do na b i l i t yo fb e i n g 。p i l lo fg l i p i z i d e e r p e l l ! ! 兰一 一一一 _ _ _ _ 二- - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ l l _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ - _ _ _ _ 。一一一 一三璺 兰璺 鱼璺 璺璺 ! 竺墨 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 一一 f9 5 2 9 4 5 9 6 1 9 5 8 9 6 2 巾1 2 4 1 2 1 1 2 81 2 6 1 2 2 仁2 7 0 47 0 3 7 0 2 7 0 6 7 1 8 - - 一一 t a b l e6e f f e c to fd o s a g eo fp r o p o r t i o no fe ca n ds t e a r i ca c i do na b i l i t yo f b e i n g p i n2 g ! ! 旦! 圣! 璺! 曼垦旦! ! ! 壁! 一一一 _ _ _ - _ _ - - = _ _ _ _ _ _ _ _ _ - ；_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - 。一一一 1 ：l 1 ：2 2 ：1 一 f 9 4 2 9 6 1 9 4 5 o1 2 6 1 2 3 1 2 8 f - 2o 6 9 7 1 5 6 8 9 t a b l e7e f f e c to fd o s a g eo fa d h e s i v eo na b i l i t yo fb e i n g p i l lo fg l i p i z i d ee r p e l l e t s 一一 。一 _ - - _ _ _ _ - - _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ 一。 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 l 一_ 一一一一_ 一 f 6 7 47 4 8 8 8 5 9 4 3 8 6 7 o 1 8 5 1 6 7 1 4 8 1 2 2 1 2 8 f - 2 3 0 4 4 1 4 5 8 9 7 0 1 6 1 1 - 一 研究论文 t a b l e8e f f e c to fd i f f e r e n ts q u e e z e o u ts p e e do na b i l i t yo fb e i n g p i l lo f ! g l i p i z i d ee rp e l l e t s 。 t a b l e9e f f e c to fd i f f e r e n tr o l l i n gs p e e do na b i l i t yo fb e i n g - p i l lo fg l i p i z i d e t a b l e10e f f e c to fd i f f e r e n tr o l l i n gt i m eo na b i l i t yo fb e i n g p i l lo fg l i p i z i d e e r p e l l e t s 3 m i n5 m i n 7 m i n9 m i n f6 9 1 1 3 8 9 2 6 8 4 1 1 2 3 12 2 8 0 9 1 1 9 f - 2 4 1 5 6 85 9 7 5 7 1 t a b l e1 1f a c t o r sa n dl e v e l so fo r t h o g o n a le x p e r i m e n t f a c t o r s l e v e l s 123 m c c ( a )2 0 92 5 93 0 9 e c ( b )2 93 94 9 s t e a r i ca c i d ( c ) 4 9 5 9 6 9 r o l l i n gt i m e ( d ) 3 m i n5 m i n 7 m i n 研究论文 一一一一 t a b l e 望坠生堂皇鲤磐璺堡! 旦! 12 12 坠2 艘呈璺! 曼翌! 翌堡呈坐 _ _ - - _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 一一一 t e s tn o a 一一一呈 g望兰一皇 垦 _ h _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ 一 11 111 9 4 5 1 2 63 6 6 9 21 222 9 5 21 2 1 5 2 3 0 31 333 9 5 7 1 2 44 3 3 5 42 123 9 6 0 1 2 83 6 9 4 5 223 19 3 8 1 2 4 5 3 0 3 62 31 29 5 6 1 3 1 4 7 7 3 731 3 29 2 9 1 1 94 0 0 4 83 2 13 9 4 7 1 2 64 4 3 1 93 3 2 19 4 9 1 2 34 0 5 1 k 11 3 2 3 4 1 1 3 6 7 1 3 4 0 31 3 0 2 3 k 21 3 7 7 01 4 9 6 4 1 2 9 7 5 1 4 0 0 7 k 31 2 4 8 61 3 1 5 9 1 3 6 4 2 1 2 4 6 0 4 4 113 7 8 9 4 4 6 84 3 4 1 4 5 9 0 4 9 8 8 4 3 2 54 6 6 9 4 1 6 2 4 3 8 64 5 4 7 4 1 5 3 k 堡垄! ! ：2 2 兰：兰兰主：! 鱼 。 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ - - - 一一一一 1吐铲r喜 ，f 研究论文 t a b l e13r e l e a s e p e r c e n t a g e o ft h e9f o r m u l a t i o ni nt h e o r t h o g o n a l e x p e r i m e n t t a b l e14r e l e a s ep e r c e n t a g eo ft h r e eb a t c h e so p t i m u mf o r m u l a t i o n 研究论文 b a r c h c o n t e n t ( )m e a n _ s d ( ) r s d ( ) n u m b e r 9 7 6 8 0 4 0 6 0 89 8 4 69 7 8 2 0 4 3 9 7 3 1 9 9 2 5 0 4 0 6 1 21 0 0 4 l9 9 5 1 o 6 09 9 7 7 4 - 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c 。) t 】2 式中q 为时间单位面积的药物释放量( 龇m 2 ) ，d 。为药物扩散系数 ( c m 2 s ) ，y 为基质孔隙率，c 。为药物溶解度，c 为固体制剂中药物浓 度( g c m 3 ) ，e 为基质中微细孔道的扭曲系数，v 为骨架有效容积【1 6 】。 经释放度数据拟合，格列吡嗪缓释微丸的释药行为符合h i g u c h i 方程， 相关系数闻9 9 3 6 。 5 格列吡嗪片剂的含量测定方法中国药典2 0 0 0 年版为非水电位滴定法。 非水滴定法测定片剂含量时，硬脂酸镁等辅料干扰测定结果，而且受环 境温度限制【1 7 1 。本实验以p h 8 6 磷酸盐缓冲液作溶剂，采用紫外分光光 度法测定格列吡嗪缓释微丸胶囊的含量，方法选择性好、灵敏、简便、 结果准确，为制剂的质量控制提供了依据。 6 格列吡嗪缓释微丸胶囊对热、湿、光均变化稳定，经加速实验，本品的 性状、含量及释放度无明显改变。因此格列吡嗪缓释微丸胶囊可采取常 规包装，有效期可定为2 年。 结论 本实验以水为黏合剂，采用挤出滚圆法制备格列吡嗪缓释微丸。在单 因素考察结果的基础上，选择m c c 用量、e c 的用量、硬脂酸的用量、 滚圆时间，通过四因素三水平正交设计实验，筛选得