（药物化学专业论文）卤代苯的芳香亲核取代反应及其反应机理的探讨.pdf

中文摘要 卤代苯的芳香亲核取代反废是一种重要的有机合成方法，具有广泛的应用价 值。本文对芳香亲核取代反应的应用和常见的反应梳理进彳亍了综述，设计了四种 亲核试荆( 鼗一鬣基己酸乙酯，乙酰乙酸己酯，2 荦基乙酰乙酸乙醒和强甲基曦 嗪) 分别和一系列的活化芳基卤代物的亲核取代反应。 首先，通过一照常用的方法合成出一系列的含有活化基团的卤代苯，在此基 硪上选取4 氯o 。磷基苯骑瘁兔模板反应麓底物，分裂竣乙酰乙酸乙酶帮批翠基 噘嚷作必亲核试剂，对反应的溶剂、温度及碱的种类及用量进行优化，得到理 想的反应条件。 在此基磷上，分掰用上述嚣种亲核试帮与滔纯懿卤代苯反痰，考察了滔纯萋 爱以及离去基圜( 氟、氯、溴) 对亲核取代反鹿的影赡，嗣时对四种亲核试剡的 亲核能力进行了比较。得到2 甲基乙酰乙酸乙醣在碱作用下烯酵氧负离子亲核取 代的产物，发现了一种比较新颖的涮备芳氧基取代静a ，1 3 一不镪秘酯豹方法。 根据实验现象及结论，对上述翻类反建的历程进行了初步豹探讨，发现它们 都具备双分予加成消除历程的特征。重点考察了一氰基乙酸乙酯的亲核取代历 程，发现其既符合双分子加戚消除机理，也其有单电子自密基的特征，获丽提出 了一释瓣静亲核取代撬璎塞耄基加成清除历程( s r m a r 历程) 。 同时，我们还褥到了一系列的新颖的亲核取代产物，部分化台物的结构通过 核磁共振氢谱得到确认。 关键词：卤代苯，芳香亲核取代，涟化基豳，自由基，反应历程，自 由基加成消除 a b s t r a c t b e i n gi m p o r t a n ts y n t h e t i cm e t h o d si no r g a n i cc h e m i s t r y , a r o m a t i cs u b s t i t u t i o n r e a c t i o n so fh a l o g e n o b e n z e n e sa r ew i d e l yu s e df o rt h ep r e p a r a t i o no fag r e a tn u m b e r o fb u i l d i n gb l o c k si no r g a n i cs y n t h e s i s t h e i rr e a c t i o nm e c h a n i s m sa r ec o m p l e xa n d i n t e r e s t i n g ，a t t r a c t i n gm o r ea n dm o r ea t t e n t i o nf r o mc h e m i s t s i nt h i sp a p e r , t h e a p p l i c a t i o no fa r o m a t i cs u b s t i t u t i o nr e a c t i o n sa n d 氇出r e a c t i o nm e c h a n i s m sw e r e r e v i e w e d 。a l s o , w el a u n c h e da ni n v e s t i g a t i o n o nt h ea r o m a t i c n u e l e o p h i l i e s u b s t i t u t i o nr e a c t i o no fas e r i e so fh a l o g e n o b e n z e n e sw i t hf o u rd i f f e r e n tn u c l e o p h i l e s ( e t h y l2 一c y a n o a c e t a t e ，e t h y la c e t o a c e t a t e ，e t h y l2 - m e t h y l a c e t o a c e t a t e a n d 2 v - m e t h y l p i p e r a z i n e ) 。 f i r s t l y , as e r i e s o fa c t i v a t e dh a l o g e n o b e n z e n ew e r ep r e p a r e dt h r o u g hs o m e g e n e r a lm e t h o d s ；t h e ne t h y la c e t o a c e t a t ea n dn - m e t h y l p i p e r a z i n ew e r es e l e c t e da st h e n u c l e o p h i l e sa n d4 - c h l o r o 一3 - n i t r o b e n z o n i t r i l e 舔t h es u b s t r a t e t h er e a c t i o nc o n d i t i o n s ( t e m p e r a t u r e s ，s o l v e n t s ，b a s e su s e da sc a t a l y s t s ) w e r eo p t i m i z e dt h r o u g ht h em o d e l r e a c t i o n u n d e rt h eo p t i m a lr e a c t i o nc o n d i t i o n ，t h ea c t i v a t e dh o l g e n o b e n z e n e sr e a c t e d w i t ht h es e l e c t e dn u c l e o p h i l e s t h ee f f e c t so fa c t i v a t e dg r o u p sa n dl e a v i n gg r o u p so i l t h er e a c t i o nw e r ei n v e s t i g a t e da n dt h en u c l e o p h i l i c i t i e so ft h en u c l e o p h i l e sw e r e c o m p a r e d 。t h ee n o l s u b s t i t u t e dp r o d u c to fe t h y l2 - m e t h y l a c e t o a c e t a t ew a so b t a i n e d a n dan o v e lm e t h o dt op r e p a r ea r y l o x y s u b s t i t u t e da ，b - u n s a t u r a t e de s t e r sw a s d i s c o v e r e d t h er e a c t i o nm e c h a n i s m so ft h ef o u rn u c l e o p h i l i cs b u s t i t u t i o nr e a c t i o n sw e r e i n v e s t i g a t e dp r e l i m i n a r i l y i tw a sf o u n d t h a ta l lt h e s er e a c t i o n sw e r ei na c c o r dw i t ht h e c h a r a c t e r so fm e i s e n h e i m e rc o m p l e xm e c h a n i s m ag r e a te m p h a s i sw a sp l a c e do nt h e r e a c t i o no fe t h y l2 - c y a n o a c e t a t ew i t hh a l o g e n o b e n z e n e s ，t h er e s u l ti n d i c a t e dt h a ti t c o m p l i e dw 怂b o t ht h em e i s e n h e i m e ra d d i t i o n 。e l i m i n a t i o nm e c h a n i s ma n dt h ef r e e r a d i c a lf e a t u r e b a s e do nt h er e a c t i o nf a c t s ，a n o t h e rr a d i c a l - m e i s e n h e i m e rc o m p l e x p a t h w a y ( s g m a r ) w a sp r o p o s e d a tt h es a m et i m e ，w eg o tas e r i e so fn e ws u b s t i t u t e dc o m p o u n d sa n ds o m eo f t h e mw e r ec h a r a c t e r i z e db y1 h n m rs p e c t r a 。 l y w o r d s ：h a l o g e n o b e n z e n e ，a r o m a t i cn u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o nr e a c t i o n ， a c t i v a t e dg r o u p ，f r e er a d i c a l ，r e a c t i o nm e c h a n i s m ，r a d i c a l m e i s e n h e i m e rc o m p l e x h 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得叁盗盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论义作者签名：撇警字日期叫 年6 月歹目 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解丞盗盘鲎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权盘盗盘茔可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：刁厂耄砌 签字日期：岬年占月哆日 翩签名：协 侈肠w i 签字日期：2 唧年6 月6 日 天津大学硕士学健论文 第一章文献综述 1 1 引言 第一章文献综述 芳香取代反应通常包括旧化学键的断裂和新化学键的形成两个过程，根据形 成新键的两个电子的来源不同，我们通常将其分为三类：亲电、亲核以及自由基 反应瑟】。如采形成新键的两个电子全部来宙于芳环体系，我们称之为亲电取代； 如果两个电子分别来自芳环体系和取代基团，我们称之为自由基反应：如果两个 电子全部由取代基团贡献，则为亲核取代反应，取代基团称之为亲核基团或亲核 试剂。常觅的三类反应分别如下所示： ( 1 ) 亲电取代反应： 最常见的芳香取代如硝化、卤化以及付克反应( f r i e d e l c r a 代sr e a c t i o n ) 均 为亲电取代，比较经典的氯甲基化反应泣1 布朗克反应( b l a n cr e a c t i o n ) 亦为芳 香亲电取代反应。 。一z n c l 2 旷翻 图1 1 布朗克反应 礅s 啪 1 一加 + ( 三) 一 玲譬1 h 1 - 2 1 o 图1 2 4 甲硫基的取代反应 1 。3 。7 磺酸基、磺酰基被取代的芳香亲核取代反应 苯甲酸与熔融的碱、氨基钠或氰化钠反应分别得到对应得苯酚f 7 4 1 、苯胺或苯 甲腈【75 | 。酚羟基邻、对位的磺基很难在碱性条件下水解，而2 ，4 。二硝基苯磺酸 或蒽醌磺酸中的磺酸基却很容易被氨f 徊、熔融的硫、氧负离子【刎等取代，在芳 环上弓| 入相应的氨基、巯基、羟基等。 在s m i l e s 重排( s m i l e sr e a r r a n g e m e n t ) 7 8 】中，发生分子内的芳香亲核取代 反应，磺酰基被羟基等亲核试剂取代( 图1 2 5 ) 。 书生带业0 2 , n 0 2 一幽 图l - 2 5s m i l e sr e a r r a n g e m e n t 最傩 天津大学矮学袋论文第一章文献综述 1 3 8 氨( 胺) 基被取代的芳香亲核取代反应 2 ，4 = 硝基苯胺、对豫硝基苯胺| 以及它们的n 烷基衍生物重2 2 或n ，n = 烷 基衍生物1 - 2 3 等在热碱液中反应可以生成相应的酚7 9 1 。 2 氨基喹啉上的氨基可以在酸性或碱性条件下加热水解，得到羟基喹啉( 8 0 l 。 氨基被其它氨基取代的氨基互交反应也有撤遂，如活化酶mn 一二甲基苯胺l 一2 4 可以被氨取代生成对应的苯胺l 。2 5 ( 图1 2 7 ) ；类似于上述反应，二甲胺基也可 以被甲胺基取代8 1 1 。 n 0 2 l - 2 4 n 0 2 + n h 3 n h 2 n 0 2 + n h m e 2 n h 2 图1 2 7 氨基交换反应 大多数的n ，n ，n 三甲基苯铵盐在乙醇钠的醇溶液中回流时，发生脱甲基反 应；坦是当三甲胺基对位有硝基存在时，三甲胺基被乙氧基取代得到对硝基笨乙 醚【8 2 】。当三甲胺基对位有醛基或酮羰基时，脱甲基和取代反应往往同时发生，得 到混合的产物【8 3 】( 圈1 - 2 8 ) 。 图1 2 8 三甲胺基取代及脱甲基化反应 憋 艿他6 卜 圈 艿蛾 p乒慨甾 l jft_-l a x建z a x 詈 天津大学硕学位论文第一章文献综述 1 4 芳香亲核取代反应的枧理 实验证明，脂肪族卤代物的亲核取代反应可以用两种机理来解释 孤，郎s n l 和s n 2 历程。在s n l 历程中，第一步虐代烷脱卤离解成碳亚离子，这是最慢的一 步，它决定了反应的速率；第二步亲核试剂快速进攻碳正离子，形成新的化学键， 由于碳正离子为s p 2 杂化，轨道呈平面状，亲和试剂可以在平面的前后两面进攻， 著且凡率楣同，所以得到豹产物是消旋的。在s n 2 历程孛，亲核试剂从卤原子的 反陋进攻碳原子，同时卤原子离去，得到构型反转的产物。如果卤原子很活泼， 容易离去，就容易发生s n i 取代；如果取代中心碳原子和较强的吸电予基团，容 易形成稳定的过渡态，就容易发生s n 2 取代。 芳香亲核取代反应的机理与上述脂肪族亲核取代的机理在某种意义上是相 似的，但芳环体系e l j 于丌键的作用，它的化学结构比较稳定，且为富电子体系， 这就给亲核试剂的遴攻造成了很大的困难，亲核取代较脂肪族窿代物要难羰进 行。由于芳环体系的特殊性，芳香亲核取代反应的历程也要比脂肪族亲核取代反 应复杂得多。一般来说，芳环上卤素邻对位有硝基、氰基、酯基等吸电子基团时， 可以促进亲核取代反应发生；在强碱或自融基引发剂作用下，有躬亲核取代却不 需要活化基团的参与，呈现出另外的反应性质。总两言之，芳香亲核取代的机理 是比较复杂的，并且随着实验条件的改进及人们的不断实践，许多新的反应机理 也不断提出，将会进一步丰富我们对化学的理解。 1 4 1 单分子芳香亲核取代( s n l a t ) 机理 当芳环上离去基团比较活泼，很容易离去形成苯基正离子时，反应一般容易 按照s n l 的机理进行( 图1 - 2 9 ) ，芳香族重氮盐由于离去基团断裂形成稳定的氮 气分子，比较容易生成苯基正离子，然后在亲核试剂进攻下得到新的取代产物。 r 旦r 囝 + 口l 圈1 - 2 9 单分子芳香亲核取代( s n l a r ) 机理 关于s n l 历程的证明如下： ( 1 ) 反应速度对于重氮盐为一级反应，霹亲核试剃的浓度无关。 ( 2 ) 第一步为可逆裂解反应，如果用标记化合物a r l 5 n u n 进行反应时， 在回收的原料中不仅含有a r 搭n u n ，同时还含有a r n - - 1 5 n ，证明后 9 9 r 天津大学硪l ：学位论文第一耄文献综述 一个化和物必定是氮扶环上裂解后再重薪连接在环上面形成酶，该过 程必然经历了芳环正离子的过程，说明该机理是合理的。 芳香重氮盐的水解( 图1 3 0 ) 以及席曼反应( s c h i e m a n nr e a c t i o n ) 踟( 图1 3 1 ) 一般被谈为是按照s n l a r 的机理发生的。 重氮盐的酸性水溶液一般不稳定，即使在低温下也慢慢分鳃成酚和氮气，稳 定升温则迅速分解。 r 丑 p h 9 吃y h 里r 臼卫r 臼 图1 3 0 重氮盐的水解 在席曼反应中，芳香重氮盐和冷的氟硼酸反应，生成溶解度较小，稳定性较高 的氟硼酸盐，经过滤，干燥，然后加热分解产生氟苯 吼古誓艿f - 9 一卜6婶鼍 丑 一9 一卜臼 奥拉( o l a h ，ga ) 1 8 5 1 把席曼反癍推广到割备芳氯或溴化物( 图1 - 3 2 ) ；在重氮 盐中加碘化钠可直接制得碘苯【8 6 1 ，反应过程与席曼反应类似，进攻苯正离子的也 不是碘的负离子，而是碘离子经氧化( 氧化剂是重氮盐、弧硝酸) 成碘，碘与溶 液中的碘离子结合形成1 3 + ，此负离子与重氮盐形成a r n 2 + 1 3 - 盐，然后分解戒碘苯。 其它卤素的负离子没有碘离子还原性强，不能像碘那样反应。 m em e 讲三n 金4 堑翌d a m e m e 口兰n 晶_ 1 2 8 - 19 b + n 2 + b c l 3 r + n 2 + b b r 3 图1 3 2 席曼反应的推广 但并不是所有的芳香重氮盐发生取代反应时都按s n l a r 的梳理进行，妇桑 9 r 天津大学磺圭学位论文第一豪文献综述 德迈耳反应( s 蠢稔她e y e f f e 粒l i o 哟，经历了苯基自盘基翁过程f 8 7 】( 图1 - 3 3 ) 。 n 2 囝+ 旦囝+ c u z + 9 + x 一一r 臼“ 图1 - 3 3 桑德迈耳反应 1 4 2 双分子芳香亲核取代机理一加成消除机理 根据h u 曲e s 【8 8 j 列出的标准，综合考虑反应动力学，结构化学和反应环境等 因素，大量的芳香亲核取代反应呈现出双分子取代的特征； ( 1 ) 反应呈现墨二级动力学特经：反应速率不仅与底物的浓度成正比，也 与亲核试剂的浓度成正比。l u l o f s 比较了2 ，4 二硝基氯苯与醇钠的 反应，测得不同浓度下的速率常数f 蚓。 ( 2 ) 当与强亲核试翔反应辩，取代反应发生得曼快，如当2 ，4 ，6 三硝基氯 苯与乙醇发生亲核取代时，向反应体系中加入乙醇钠可以明显加快反 应f 姗。 ( 3 ) 当芳环上被取代基邻、对位有吸电子基霞存在时，可以促进反应的进 行。 ( 4 ) 离去基团的电负性越大，反应越容易发生，如反应活性a r f a r c l a r b r a r i 。 加成消除机理是芳香族亲核取代最常见的的机理，它包括两步( 图1 - 3 4 ) ： 喝一蔷羔- x6 斟：书一警一蔷墨6 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 图1 3 4 芳香亲核取代的秀爨裁消除机理 第一步，亲核试剂进攻苯环，生成中阙体碳负离子( 就类中间体称 m e i s e n h e i m e r 络合物) ，这一步是速度控制步骤，其中有反应物与进攻试剂参加， 所以为双分子反应。 第二步，从碳负离子中间体失去离核基团，恢复芳环体系并得到取代产物。 由于上述碳负离子中阅体很不稳定，所以，通常只有当芳环上有足够强豹吸 电子基团使之稳定，习惯上常说只有当这些基团活化了离去基团时反应才能发生 ( 图1 3 5 ) ，因而硝基芳烃类化合物是该类反应的最好的底物。 浮莎一融垃萨 、芋、9。孓 奔、9雾。9 关于这个机理有很多的证明，其中最令人信服的就是中间体络合物的离析。 因为中间体络合物在特定条件下比较稳定，能从反应混合物中分离。铡如甲醇钾 与2 ，4 ，岳三硝基苯乙醚作用生成的中间体络合物是一个稳定的盐，1 9 0 2 年 m e i s e n h e i m e r 即已分离出这种中间产物深蓝色的盐( 图1 3 6 ) 9 0 】；氢负离子加 成的络合物( h y d r i d e m e i s e n h e i m e rc o m p l e x ) 也已经得到分离并用核磁共振确 认 9 h ；这些终合物麴立体结构也已经得到确认【9 z 。 n 0 2 图l 一3 6m e i s e n h e i m e rc o m p l e x 的形成 1 4 3 芳香亲核取代苯炔机理一消除加成机理 n 0 2 n 0 2 某些芳香亲核取代反应和s n i 心及加成消除历程明显不同，发生反应的芳基 卤化物可以不含活化基团，在强碱作用下就能发生；并置常常得鄹移位取代的产 物。根据这些现象人们又提出了薪的反应枧理苯炔枧理。 卤代芳烃在液态氨中在强碱( 如氨基钠或氨基钾) 作用下，脱去一分子氢卤 天津大学硕士学位论文第一牵文献综述 酸，得到苯炔，然后亲核试剂进攻不饱和的炔健，褥到薪的取代产物( 图1 - 3 7 ) 。 暖少 e l i m i n a t i o n _ _ _ _ _ _ _ 。_ _ _ _ - _ - s l o w + n 魄+ x 。 | 秘2 警 氛警 n 这一机理的特征为产物的移位取代fo n es u b s t i t u t i o n ) ，即引进的亲核基团并 不全部位于离去基团原来的位置，因为生成的中问体苯炔为对称的，亲和试剂加 成时可以从苯炔的两个位置进攻。 这个历程的其它证明如下： ( 1 ) 如果芳基卤化物的卤素的两个邻位有取代基，则此反应不能发生。 ( 2 ) 在这种反应历程中，卤素的活泼性为b r i c l f 9 3 ，和加成消除 历程中的卤素豹活性顺序不一致，说明为两个不同的反应机理。 ( 3 )当在不饱和分子间生成苯炔时，高度张力的碳碳三键发生加成，苯炔 本身可以二聚，因而即使没有亲核试剂或不饱和化合物存在时，它也 可以自身加成为二驻苯戮l 。 1 4 4 自由基链式反应( s r n l ) 奉几理 1 9 7 0 年，k i m 和b u n n e t t 吲进行了5 卤1 ，2 ，4 - - - i 甲苯1 2 6 和6 卤1 ，2 ，4 三甲苯1 - 2 7 在液氨中与氨基钾稆作用的反应，其中卤素是氯、涣或碘。 如果反应是按苯炔机理进行，则不论所用卤素是c l ，脚或王，也不论是5 卤化物还是6 卤化物，都应当生成同样的脱氢苯炔衍生物1 2 8 ，从而所得产物 中5 - 氨基- l ，2 ，4 三甲苯1 - 2 9 和6 氨基一l ，2 ，4 - 三甲苯1 - 3 0 的比例应当相同( 图 l - 3 8 ) 。 天津大学硕士学位论文第一鬻文献综述 c h 3 1 _ 2 9 c h 3 l _ 3 0 图1 3 8 自由基链式反应的提出依据 实验结果表明，当卤素为氯或溴时，四种不同的反应物生成的产物1 - 3 0 和 1 2 9 之比都相同，都等于1 4 6 ；但是5 碘化物1 - 2 6 c 和6 碘化物1 - 2 7 c 生成的 产物孛1 - 3 0 和薹2 9 之比分别为0 。6 3 和5 9 ，即5 位谈代物的反应以生成5 位氨 基产物为主，6 位碘代物的反应以生成6 位氨基产物为主。他们推论：除了脱氢 苯机理之外，一定还有另种机理在起作用，按此机理反应时牛成的是非重排产 物。 当5 。碘化物和6 碘化物的反应中加人自由基消除剂如四苯基肼时，反应产 物1 3 0 和1 2 9 之比又回到0 9 1 4 左右1 9 5 a j ，排除实验误差的影响，可以认为苯 炔历程在反应率又重新占到主导地缱。 根据以上的事实，k i _ m 和b u n n e t t 提出了关于芳香亲和取代的一个新机理： 自由基链式反应，简写为s r n i 机理 9 5 1 ( 图1 3 9 ) 。 a r x + e 。一! a r x l 。 ( 1 ) a r xj 。一a r + + x 。 ( 2 ) + y 。一l a r y l ( 3 ) | a l + a r x a r y + | a l 。4 图1 3 9 芳香亲核取代反应的s r n l 梳理 式( 1 ) 为引发过程，式( 2 ) 、式( 3 ) 和式( 4 ) 为链扩展过程，将式( 2 ) 、 式( 3 ) 和式( 4 ) 耀蠢曩得： 天津大学联： 学锭论文 第章文献综述 a r x 专 ￥。呻a 一+ x 。 这是一个亲核取代反应，由于在这个单分子亲核取代过程中生成了自由基中 间体，故在s n l 这个名称中加了一个下标r ( r a d i c a l ) ，称之为s m l 。 州一申+ l 。 u m ej o m e 一斟 讣电一 e 图1 - 4 0 对。碘苯甲醚的s r n l 反鹿机理 许多反应已经被证实按上述枫理进行l 蚴，例如，对一殃苯甲醚在光照下与苯 硫负离子反应生成对苯硫基苯甲醚的反应( 图1 - 4 0 ) ，1 氯代萘在光照下与氰甲 基负离子或1 丁硫负离子的反应，以及芳香卤化物与含磷亲核体的反应( 图 l 善1 ) 。 + ( e t o h p 8 旦 c i t ) 2 i 图l 。4 l 碘化物与亲核试剂的囱由基链式反应 芳香族纯合物的s r n l 机理问题越来越得到各国物理有机化学家 | 3 熬重视，对 于这个反应机理的研究已经扩大到芳香杂环化合物【9 7 】和元索有机化合物【9 8 】。由 于这个反应机理涉及的化合物种类很多，在合成方面将成为一个良好的方法，而 且有许多理论问题尚待阐明，预计今后在圈际和匡内对此枫理会遗现受多的磷究 工作。 太y|e9| 人y 。，。，。l p f | 、_i、 a 天津大学硬学使论文 第一章文献综述 1 5 芳香亲核取代的应用 芳香族化合物的亲核取代反应不仅在理论研究上具有重要意义，而且在有机 合成上同样得到广泛的应用。从合成的观点来看，亲核取代是一种形成薪的化学 键的有效方法，不同的亲核试剂参与下可以形成新的碳一碳键、碳一氮键、碳一氧 键、碳一硫键等( 图1 - 4 2 ) 。 r 9 帜僻 r 9 涨5 一r x r r 9 鼎 图1 - - 4 2 常见卤代苯亲核取代的应用 e w g 许多含有硝基或氨基的芳番化合物可转变芳香重氮化合物，氮作为较好的离 去基团，容易离去得到芳基正离子，使亲核试剂很容易进攻，形成各种新的化合 物】。芳香卤代物在活化基团的作用下，卤素被亲核试剂取代，得到各种中阉体， 在有机合成中其有广泛的应用价值 1 0 0 l 。作为亲核取代的一种重要中闻体，苯炔 被广泛应用于制备苯的稠环化合物，在有机合成中具有重要的应用【10 1 】。作为一 种重要的有机合成方法，芳香亲核取代反磁越来越得到人们的重视。深入研究芳 香族化合物的亲核取代反应醮援律和特点是很有意义的。 天津大学硕士学缱论文第二章课题设计 2 1 引言 第二章课题设计 卤代苯可以与许多亲核试剂反应，呈现出不同的取代机理：如s n l a t ，加成 消除，消除- 力口成( 苯炔) 机理，自由基链式( s r n l ) 机理等。不同的反应类型 往往呈现出不同的反应机理。 在1 9 9 3 年，张先满等【1 0 2 】在研究临硝基卤代苯及对硝基卤代苯与氰基乙酸乙 酯的反应过程提出了非链式自幽基亲核取代机理( 图2 1 ) 。 q 6 + n 黧嚣戡一 啦西p 强& 。n曲c,v-c02et l 世。2 9 n 品己嚣。 图2 1 非链式自由基亲核取代 张先满等通过对反应中间体的电子自旋共振谱刚m 2 】的观察，测得了中间体 对硝基氯苯负离子自由基的信号，并且经过比较自由基形成和降解的动力学常 数认为符合葛# 链式自由基取代的枫理。并且德们发现当向反应体系孝加入强的 电子受体如二硝基苯后可以明显抑制反应发生；而加入自由基俘获剂如 p b n ( 0 【p h e n y l n t e r t b u t y ln i t r o n e ) 却对反应基本无影响。根据张的观点，强的电 子受体抑制了单电子转移的过程，使反应过渡无法生成；新形成的自由基被溶剂 笼( s o l v e n tc a g e ) 包裹，导致自由基俘获剂无法发挥作用【1 0 3 j 。 但是张向反应体系中加入的强电子受体仅为0 1 8 - 0 3 6 当量，按理论计算并 不能吸收溶液中所有的电子：如果该强电子吸收体可以抑制s e t 过程，那么它 也可以抑制链式自由基( s 醛1 ) 反应，因为它们的第一步反应都是单电子转移的 过程，所以张的推测并不能说明该反应一定是非链式的，存在明显的不足之处 1 0 4 。 天津大学颈士学位论文第二章课题设计 本谦题以卤代苯为底物，分裂戳氰基乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、2 ，甲基乙酰 乙酸乙酯和舭甲基哌嗪作为亲核试剂，通过比较反应现象、反应速率及反应产 物收率，对其反应机理做出初步的推测。 2 。2 反应条件的优化 以4 一氯一3 一硝基苯甲腈为底物，乙酰乙酸乙酌和_ 甲基哌嗪为亲核试剂( 图 2 2 ) ，主要考蠢了碳碳键和碳，氮键形成过程中溶剂、碱摧化剂和湿度对反应速 率及产物收率的影响，得出较好的反应条件。 n 0 2 + 从泪丽b a s e i , n 0 2 n 、 + l j c n o e t n 0 2 赢b a s en c 眨： r v 图2 2 以4 氯3 硝基苯腈为底物的反应条件优化 2 2 1 反应溶剂的选择 本文选取了常用的四氢呋哺( t h f ) 、二氯甲烷、乙腈、1 ，4 二氧六环、n ，n 二甲基甲酰胺( d m f ) 、二甲基亚砜( d m s o ) 和乙醇进行比较，综合考虑反应 速率、产物收率及爱处理方法等因素，得出较理想的溶剂。 2 2 2 反应催化剂( 碱) 的选择 选取三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、氢化钠及空白反应，考察不同碱 作为催化荆对反应速率、产物收率及副产物的影响，得到较好的碱。 2 3 卤代苯亲核取代反应的研究 主要考察苯环上有吸电子基团的卤代苯与亲核试割的反应，重点研究苯环 足y洲a审叫 天津大学硕士学德论文第二蠢课题设计 上吸电子基团对反应的影响，遥过监测反应现象、反应速率及最终产物组成及收 率，对一些反应的机理做出初步的推测( 图2 3 ) 。 xn u r 0 旦r 仓 x f c 1 ，b r , i ； r = 2 一磷基，4 罐l 基，2 一氰基，冬氰基，4 一甲酸甲稳基，2 一三氟甲基，2 ，4 - 二硝基， 2 一硝基4 一氰基，2 氰基一4 硝基，2 硝基4 甲酸甲酯基，2 一三氟甲基4 硝基等； n u = 氰基乙酰乙酸乙酯，甲基乙酰乙酸乙酯，2 甲基乙酰乙酸乙酯及甲基哌 嗪。 2 3 1 卤代苯与氰基乙酸乙酯的亲核取代反应 根据自由基链式反应及加成消除反应机理的不同特点： ( 1 ) l - t ；较不露活化基团对反应的影瞧，与加成消除反应视理的特征进行对 比，得出结论。 ( 2 ) 按照m a k o s z a 1 0 4 】的方法，向反应体系中加入自由基引发剂、自由基俘 获荆或强电子受体，观察实验现象，比较张先满嘲和m a k o s z a 昀不同绪论。 x r 硷+ 胄7 n c 以。戡 0 乏l 图2 4 氰基乙酸乙酯作为亲核试剂的取代反应 2 。3 。2 卤代苯与乙酰乙酸乙酯的亲核取代反应 根据乙酰乙酸乙酯与氰基乙酸乙酯的结构掬似性，比较两者分别与卤代苯反 应时的速率、收率，推测该反应的可能机理。 2 。3 3 卤代苯与甲基乙酰乙酸乙酯的亲核取代反应 选取2 一甲基乙酰乙酸乙蘸与乙酰乙酸乙酯对比反应，考察甲基引入亲核试剂 后在空间效应及电予效应方面对取代反应的影响( 图2 5 ) 。 2 4 天津大学硕士学往论文第二章课题设计 r 仓+ v 咀一r + v 咀一 lqq r 囝+ 从湄一 e t 图2 5 空问效应及电子效应对亲核取代的影响 2 3 4 卤代苯与m 甲基哌嗪的亲和取代反应 用较强的亲核试剂m 甲基哌嗪与卤代苯反应，考察不同底物的活性，比较 反应收率。 r 仓+ ir 掣 ( ：) 一r 9 u 图2 - 6n - 甲基哌嗪与卤代苯反应 天津大学骥士学瓮论文 第三章实验药品器搜器 3 。1 药晶来源及规格 第三章实验药品和仪器 实验中所用的无水t h f 使用前用金属钠回流，常压蒸馏，密封保存；d m f 用无水硫酸镁干燥；其它无水反应用溶齐j 都直接用氢化钙干燥。柱层析用溶剂刚 重蒸后使是；反应中用到的其它试刘买来后未经楚黧，壹接使爱，具体来源釉栽 格熙下表。 表3 - 1 主要原料及试剂规格 天津大学硕士学位论文 第三索实验药品程仪器 3 2 实验分析方法与仪器 核磁共振仪：i n o v a 5 0 0m h z ： 熔点仪：x - 4 数字显示显徽熔点测定仪，北京泰克有限公司 t l c 薄层色谱：g f 2 5 4 ，山东烟台康必诺化学试剂厂 硅胶：2 0 0 - 3 0 0 目，山东烟台康必诺化学试剂厂 天津大学颈学链论文第馨耄底豹的裁萋与反斑条静麴傀纯 第四章底物的制各与反应条件的优化 4 1 反应原料的制备 本课题所霈原料都比较简单，采用常用的合成方法，如硝化、酯化等就能得 到，一般反应都比较干净，收率都较高。 2 。4 - - - - - 稿基氯苯s l c l 囟。3 丽c o n c 蕊h 2 s 0 4 图4 - 12 ，冬二磷基氯苯的利蔷 n 0 2 在冰水浴下，向装有磁力搅拌、滴液漏斗、冷凝管和温度计的2 5 0 m l 圆底 三瑟瓶中翔入毒5 蛾滚蘸酸，在搅拌请嚣下缓缓趣入磷酸铡1 5 3g ，0 1 8t 0 0 1 ) ， 搅拌l o 分钟厝，开始缓缓滴加氯苯( 9m l ，0 0 9t 0 0 1 ) ，反应迅速，放出大量热， 反应液变为浅黄色，有大量棕色气体放 l ：5 。控制滴加速度，使反应温度控制在 1 2 0 。c 下；滴鸯雾完毕，在l l o 下继续反应3 小时。冷却至蜜温后，将反魔液缓 缓倒入5 0 0 碟冰水混合物中，剧烈搅拌，柝如大量自色固体。过滤，用乙醇重 结晶，得到无色针状结晶l o 5g ，收率6 0 ，熔点5 0 5 1 0 c ( a l d r i c h ：5 0 5 4 0 c ) 。 2 兰氟甲基4 硝基氯苯s 2 翻 占淑6 5 誊嚣h n 0 3 4 9 每i - n 0 2 图4 - 22 兰氟甲基4 。硝基氯苯的制备 在冰水浴下，向装有磁力搅拌、滴液漏斗、冷凝管和温度计的2 5 0 r a l 圆底 三瞄瓶中加入4 0m l 浓硫酸，在搅拌情况下缓缓加入2 三氟甲基氯苯( 2 0m l ， o 。1 5m 0 1 ) ，搅拌l o 分钟麓，开始缓缓滚翔6 5 黥鞘酸乏1 8r n l ，o 。2 5t 0 0 1 ) ，控翻 足y 峨 天津大学硕士学位论文第匿章底耪的翻备与反应条彳牛的优伲 滴加速度，使反应溢度控制在1 0 0 c 下；滴加完毕，在1 0 。c 下继续反应l 小时。 将反应液缓缓倒入5 0 0m l 冰水混合物中，剧烈搅拌，析池大量白色固体。过滤， 用适量蒸馏水洗至中性，滤饼在室温下很快融化，用2 一5 乙酸乙酯石油醚体 系，通过柱层析提纯得2 三氟甲基一4 。硝基氯苯3 0 5g ，浅黄色油状液体，收率 8 8 。 2 氯- 5 坷5 基苯甲腈s 3 f u m i n gh n 0 3 - h c o l i c h 2 s 0 4 i c e - w a t e rb a t h a 占渊 l n 0 2 图4 32 氯5 坷基苯甲腈的制备 在冰水浴下，向装有磁力搅拌、滴液漏斗、冷凝管和温度计的2 5 0 m l 圆底 三口瓶中加入8 0m l 浓硫酸，在搅拌情况下缓缓加入2 氯苯甲腈( 2 0g ，0 1 4m 0 1 ) ， 搅拌l o 分钟后，开始缓缓滴加浓硫酸( 2 0m 1 ) 和发烟硝酸( 1 4m l ，0 2 5t 0 0 1 ) 配成的混酸，反应液变为浅黄色，有大量棕色气体放臻。控制滴加速度，使反应 温度控制在3 0 0 c 下；滴加完毕，在冰水浴下继续搅拌1 5 分钟。将反应液缓缓倒 入1 0 0 0m l 冰水混合物中，剧烈搅拌，析出大量白色圆体。过滤，用乙醇重结晶， 得到无色结蕞2 3 6g ，收率8 9 ，熔点1 0 4 1 0 6 0 c ( a l d r i c h ：1 0 5 1 0 8 0 c ) 。 4 氯- 3 墙l 基苯甲腈s 4 f u m i n gh n 0 3 - - - _ _ _ _ _ - _ _ _ - - 。_ _ _ _ _ _ _ _ _ 一 c o n ch 2 s 0 4 i c e - w a t e rb a t h 圈4 - 44 。氯一3 罐基苯甲膊的制备 在冰水浴下，向装有磁力搅拌、滴液漏斗、冷凝管和温度计的2 5 0 m l 圆底 三豳瓶中加入8 0 越浓硫酸，在搅拌憾况下缓缓加入4 。氯苯甲腈( 2 0g ，0 1 4m 0 1 ) ， 搅拌1 0 分钟后，开始缓缓滴加浓硫酸( 2 0m 1 ) 和发烟硝酸( 1 4m l ，0 2 5t 0 0 1 ) 配戒的混酸，反应液变为浅黄色，有大量稼色气体放瀣。控翎滴加速度，使反应 温度控制在3 0 0 c 下；滴老翼完毕，在冰水浴下继续搅拌1 5 分钟。将反应液缓缓倒 入1 0 0 0m l 冰水混合物中，剧烈搅拌，析出大量白色固体。过滤，用乙醇重结晶， 得到无色结晶2 2 6g ，收率8 5 ，熔点9 9 1 0 1 0 c ( a l d r i c h ：9 7 1 0 1 0 c ) 。 吼 节渊审饿 天津大学硕士学位论文繁器章底物豹制备与反应条件憋挽囊二 4 - 氯- 3 罐基苯甲酸甲翡s s c o o h n 0 ， ! 婴竺：_ 2 塑o m e o h c o o h 图4 54 氯3 硝基苯甲酸甲酯的制备 c i 节嗡 c 0 2 m e 在冰水浴下，向装有磁力搅拌、滴液漏斗、冷凝管和温度计的2 5 0 m l 圆底 三髓瓶中加入8 0m l 浓硫酸，在搅拌情况下缓缓加入4 氯苯甲酸( 2 0g ，0 1 3t 0 0 1 ) ， 搅拌1 0 分钟嚣，聂始缓缓滴老瑟浓硫酸( 2 0r n l ) 和发烟硝酸( 1 2m l ，0 。2 3t 0 0 1 ) 配成的混酸，控制滴加速度，使反应温度控制在3 0 0 c 下：滴加完毕，在冰水浴 下继续搅拌2 小时，t l c 显示原料已经反应完。将反应液缓缓倒入1 0 0 0 硼冰 水混合物孛，剔烈搅拌，析出大量自色困体。过滤，求洗至中性，干燥，直接用 于下一步的反应。 将上一步制得的4 氯3 硝基苯甲酸加入到装有8 0i n l 无水甲醇的2 5 0m l 单 曰圆底烧瓶中，向箕串缓缓加入5m l 浓硫酸，混合物在搅拌下圆流1 0 小时，冷 却至室温，析出无色晶体。过滤，滤饼水洗至中性，干燥得纯的产品1 1 。4g ；滤 液减压蒸馏除去大部分溶剂，残液倒入适量冰水混合物中，析出白色固体，过滤， 滤饼分舅| j 用适量蒸馏水、饱和碳酸氢钠、蒸馏水洗涤，直到。c 显示产品已经 干净，干燥得产品5 2g ，滩部分产品合并褥1 6 。6g ，两步总产率为6 0 ，熔点7 9 8 l o c ( 文献8 1 8 2 0 c ) 。 4 氟3 硝基苯甲酸甲酯s 6 1 1 壁堕型 c o n e h 2 s 0 4 l c e - w a t e rb a t h n 文o o n c c o n c i - ! 题 ，s u 五 m e o h h c o o h 图4 - 64 氟3 硝基苯甲酸甲酯的制备 f 合成方法与4 氯3 一硝基苯甲酸甲酯的合成相同，两步总收率7 4 ，白色固 体，熔点6 0 - 6 1o c ( 文献5 9 - 6 1o c ) 。 旦x ； n x b嚣謇一h 出爨一琵糖一忧纠戮 审 锡 ， 醵 怕 力 m审 f 申啪 天津大学硬学往论文 第四耄糕物的篱l 备与反瘛条舞麓优纯 夺澳- 3 - 鞘基苯甲酸甲酯s 7 审弧f u m i n g h n 0 3 n o ， c o r l c 。h 2 s 0 4 c o o h m e o h 图4 74 溴。3 硝基苯甲酸甲酯的制备 b r 占嗡 l c 0 2 m e 合成方法与4 氯3 硝基苯甲酸甲酯的合成相同，两步总收率6 5 ，白色固 体，熔点1 0 4 - - , 1 0 5o c ( 文献1 0 2 1 0 4 0 c ) 。 奎氯苯警酸甲穗豁 q 0 ，篙 图4 84 - 氯苯甲酸甲酯的制备 酯化过程参考4 氯3 硝基苯甲酸甲酯的合成，产品收率9 1 ，白色固体， 熔点4 0 - 4 2 0 c ( a l d r i c h ：4 2 钳o c ) 。 4 氟苯甲酸甲酯s 9 审一c o n 眦e h 2 h s 0 4 ，审 图4 94 氟苯甲酸甲酯豹制备 酯化过程参考露氯3 硝基苯甲酸甲酯的合成，产品收率8 7 ，无色液体。 4 - 溴苯甲酸甲酯s