β受体阻滞剂治疗冠心病的亮点.ppt

受体阻滞剂治疗冠心病的亮点,华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管病研究所戴闺柱,冠脉血流的调节与冠脉储备冠脉血流调节自身调节(autoregulation)冠脉灌注压心率神经内分泌作用冠脉储备-最大冠脉血流自身调节血流,冠心病的目标血压和Jcurve目标血压130/80mmHg舒张压不低于60mmHg,受体阻滞剂的作用机制,抑制过度激活的交感神经儿茶酚胺对心肌的毒性作用主要通过1受体通路介导与RAS间的相互作用长期治疗延缓、逆转心肌重构的生物学效应冠脉血流有利的重分配,美托洛尔提高扩张型心肌病的左心室射血分数,*P0.05*P0.0001#P=0.013，与标准治疗比较,HallSA,etal.JAmCollCardiol1995;35:1154-1161,4035302520,左心室射血分数(),标准治疗美托洛尔,基线第一天第一月第三月,*,*,#,受体阻滞剂的作用机制,减慢心率即刻作用改善心肌缺血增加舒张期灌注长期作用改善预后心率是独立的心血管危险因素抗心律失常作用自律性、折返激动、触发激动室颤阈独有的作用防止猝死,AdjustedsurvivalcurvesforoverallmortalitybyRHRquintiles,Cumulativesurvival,RHRinquintilies,-83bpm,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.00,5.00,10.00,15.00,20.00,Yearsafterenrolment,Figure1adjustedforage,gender,hypertension,diabetesmellitus,cigarettesmoking,clinicallysignificantcoronaryvessel,EF,recreationalactivity,treatmentwithantiplatelets,diuretics,b-blockers,andlipid-loweringdrugs.RHR,restingheartrate.,n=24,913FU14.7years,ArielDiazetal.EHJ2005,reference1.06(0.97-1.17)1.09(0.98-1.21)1.16(1.04-1.28)1.32(1.19-1.47)(p-value0.0001),Cumulativesurvival,RHRinquintilies,-83bpm,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.00,5.00,10.00,15.00,20.00,Yearsafterenrolment,AdjustedsurvivalcurvesforCVmortalitybyRHR,Figure2AsteriskindicatesadjustedasFigure1plusBMI.CV,cardiovas-cular;RHR,restingheartrate.,n=24,913FU14.7years,ArielDiazetal.EHJ2005,reference1.05(0.97-1.17)1.07(0.98-1.21)1.14(1.04-1.28)1.31(1.19-1.47)(p-value0.0001),受体阻滞剂的作用机制,减慢心率即刻作用改善心肌缺血增加舒张期灌注长期作用改善预后心率是独立的心血管危险因素抗心律失常作用自律性、折返激动、触发激动室颤阈独有的作用防止猝死,WeberMA.AmJCardiol.2002;89(suppl)27A33A.,切应力,斑块破裂,动脉血拴,清晨高凝状态,心血管事件,心率增加,血压升高,血压晨峰现象,儿茶酚胺峰,晨峰现象引发心血管事件,高血压一级预防,利尿剂,美托洛尔,随访年数,5,10,(p=0.017,n=3234),MAPHY研究危险性降低30%,累计数量.,美托洛尔组猝死危险性降低,急性心肌梗死后二级预防,安慰剂,美托洛尔,(p=0.002,n=5474),随访年数,1,2,3,Follow-upMonths,5个研究荟萃分析危险性降低42%,心力衰竭,安慰剂,美托洛尔CR/XL,6,12,18,(p=0.0002,n=3991),MERIT-HF研究危险性降低41%,12,累计数量.,120,OlssonGetalAmJHypertens1991,OlssonGetalEurHeartJ1992,MERIT-HFStudyGroup,Lancet1999,累计百分比,50,-受体阻滞剂的循证医学证据,全部I类推荐既能改善症状又能改善预后的首选药物冠心病合并高血压患者的首选降压药物2007AHAScientificStatement2007ACC/AHASTEMIGuideline2007ACC/AHAStableAnginaGuideline,受体阻滞剂治疗冠心病的循证医学证据,-受体阻滞剂在冠心病中的应用从治疗指南到临床实践(全部I类推荐),稳定性心绞痛不稳定性心绞痛急性心肌梗死患者心肌梗死后患者相对禁忌证患者也应积极考虑使用因为得益超过危险冠心病二级预防,二级预防：-阻滞剂的受益人群（ACC/AHA2004STEMIGuidelines）,接受或未接受再灌注治疗的患者病程早期或较迟开始接受-阻滞剂治疗的患者所有各种年龄组的患者高危患者得益最大（死亡率降低）：左室功能异常、室性心律失常、未接受再灌注治疗的患者已经接受冠状动脉重建治疗（介入或搭桥手术）的患者，仍然需要长期-阻滞剂治疗；因为-阻滞剂能够进一步降低死亡率。,受体阻滞剂拓展应用于-相对禁忌症,STEMI：-阻滞剂的相对禁忌证（ACC/AHAGuidelines2004）,现有证据提示：-阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险，包括非活动期轻度哮喘、胰岛素依赖糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、中度心力衰竭的患者。上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的1-阻滞剂。,06121824201,752173,906162,745152,298138,077,Months,ProportionSurviving,No.Alive,1.00.20.0,AdjustedProbabilityofSurvivalamongPatientswithorwithoutaHistoryofChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD)WhoReceivedorDidNotReceiveBeta-Blockers.Patientswithchronicobstructivepulmonarydiseasehadalargerabsolutebenefitwithbeta-blockade.,Nobeta-blocker,noCOPDNobeta-blocker,COPDBeta-blocker,noCOPDBeta-blocker,COPD,心血管协作计划：COPD患者绝对得益更多,GottliebSS,etal.NewEnglJMed1998,报告的所有呼吸系统不良反应,感染17458-0.8%呼吸困难27300.2%肺水肿98支气管痉挛86-0.1%COPD276咯血71-0.2%患者总数3121108-0.6%,WikstrandJetal,PostgraduateMed2002;pp16-23,1肺炎、支气管炎或呼吸系统感染2慢性阻塞性肺疾病31例患者可以在同一系统类发生多种不良反应,不良反应安慰剂美托洛尔治疗1年的缓释片净差值n=2001n=1990,-,-,SawickiPTJIntMed2001;250:11,受体阻滞剂治疗缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）,哥德堡美托洛尔试验3658,MIAMI研究1250,ISIS研究1522,Malmbergetal.2969,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）,Gundersenetal.3463,Kjekshusetal.4956,BHAT研究2535,-受体阻滞剂可防止糖尿病和非糖尿病患者心衰的发展，因而-尽管-受体阻滞剂可掩盖降糖药所引起的低血糖症状；或促发胰岛素抵抗医师仍应将-受体阻滞剂应用于糖尿病患者中国2007、ACCAHA2005心衰指南,MERIT-HF:糖尿病患者危险降低,DeedwaniaP,etal.ACC2002,-30,-20,-10,0,10,总死亡率,总死亡/住院率,总死亡/心衰住院率,21%,15%,29%,Riskreduction*美托洛尔组（n=495）vs安慰剂组（n=490）,*Timetofirstevent,5,-5,-15,-25,-37%,-35%,p=0.0026,p=0.0002,108/72,186/128,Allrandomized,HospitalizationsforCHF,DeedwaniaPetal,AmHeartJ2005;149:159-67,MERIT-HF,No.ofpatients,Diabetes,Non-diabetes,Placebo,MetoprololCR/XL,糖尿病报告的所有不良反应,高血糖反应120240.2%低血糖反应2340.1%糖尿病溃疡144新发糖尿病43-0.1%患者总数331350.3%,WikstrandJetal,PostgraduateMed2002;pp16-23Deedwaniaetal,AmHeartJ,2005;149:159-67,1所有糖尿病患者2所有使用胰岛素的患者31例患者可以在同一系统发生多种不良反应,不良反应安慰剂美托洛尔治疗1年的缓释片净差值n=2001n=1990,-,受体阻滞剂的选择应用脂溶性无ISA1-选择性或非选择性？受体分布和生理效应临床试验证据抑制2受体后的溶交感作用,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）,KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（二级预防试验）,KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J,Positiveresultsfrom,(Alllipophilicbeta-blockers),SecondaryPreventionPost-MI,心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗,注：无ISA活性的药物：美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。有ISA活性的药物：普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。,肾上腺髓质-肾上腺素-b2（bH）交感神经末梢-去甲肾上腺素-b1（bT）,交感神经介质及相应受体,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,治疗II型糖尿病时对使用受体阻滞剂的顾虑,是否增加严重低血糖的危险性是否需要增加胰岛素的剂量是否会加重外周循环恶化,-选择性1受体阻滞剂不增加糖尿病的危险,Pre-plannedSubgroupAnalysisofPost-MIPatients,MERIT-HF,n=192648%ofallrandomized,JnosiA,etal.AmHeartJ2003,MERIT-HFSubgroupAnalysisofPost-MIPatients,TotalMortality,OutcomeinPMIPatientswithHeartFailure,CAPRICORN(n=1959)andMERIT-HF(n=1926)1,1SubgroupanalysishistoryofAMI2Timetofirstevent,CAPRICORN,All-causemortality,All-causemortality/CVhosp.2,MERIT-HF,23%,8%,Riskreduction,p-value,p=0.03,Plac/Beta,151/116122/74,40%,p=0.0004,CAPRICORN,MERIT-HF,367/340326/258,ns,22%,p=0.002,TheCAPRICORNInvestigators.Lancet2001;357:1385-1390.JanosiAetal.Inpreparation.,Relativeriskand95%CI,0.0,1.0,MetoprololCR/XL1,MetoprololCR/XL1,Carvedilol12(1),Carvedilol12(1),受体阻滞剂制剂的选择和剂量,600,500,400,300,200,100,0,0,2,6,9,12,24,Time(h),PlasmaconcentrationOfmetoprolol(nmol/L),Fig.2.Mean(SEM)plasmaconcentrationsofmetoprololin12healthysubjectsonthefinaldayof5daysoftreatmentwithmetoprololCR,100mgoncedaily(),andconventionalmetoprololtablets,100mgoncedaily()and50mgtwicedaily(),415nmol/L,45nmol/L,血药浓度的变化,SandbergA,etal.EurJClinPharmacol.1988;33(Suppl):S9-14,0,5,10,15,20,25,0,2,6,9,12,24,Time(h),ReductioninHER(%),Fig.3.Mean(SEM)percentatereductioninexerciseheartrate(EHR)in12healthysubjectsonthefinaldayoffivedaysoftreatmentwithMetoprololCR,100mgoncedaily(),andconventionalmetoprololtablets,100mgoncedaily(),and50mgtwicedaily(),SandbergA,etal.EurJClinPharmacol.1988;33(Suppl):S9-14,对运动引起的心率升高的影响,08,时间,14,22,08,缓释片100mg缓释片200mg平片50mg,平片50mg,平片50mg,血浆浓度nmol/l,300,200,100,0,美托洛尔缓释片100mgx1,美托洛尔缓释片200mgx1,AnderssonBetal,JCardiacFailure2001;7:311-7,美托洛尔平片50mgx3,美托洛尔缓释片与平片比较15例慢性心衰患者中的3交叉试验,BetalocZOK制剂特点,独立恒速释放的多微囊控释单元可掰开使用便于剂量调整持续24小时的稳定药物释放过程，独立于肠道pH、胃肠蠕动和食物吸收覆盖24小时平稳均衡的血药浓度,血药浓度平稳、波动小在有效治疗阈范围内保持理想的选择性1-阻滞效应降压T:Pratio89%药后18h24h的1阻滞作用强有利于控制血压晨峰给药次数，改善病人的依从性不良反应对糖代谢影响更小对气道阻力干扰更低中枢不良反应更少疲劳感显著降低,BetalocZOK疗效特点,退出治疗率按原因分析研究结束时,Hjalmarssonetal,JAMA2000;283:1295-302,所有原因-10%310/279,不良反应-17%234/196,慢性心衰恶化-25%85/64,退出人数,安慰剂,美托洛尔缓释片,%,不同制剂的临床应用,酒石酸美托洛尔平片适用于UA/ACS、NSTEMI、STEMI的初始治疗心衰患者一直在应用酒石酸美托洛尔平片或不能承担琥珀酸美托洛尔缓释片的费用琥珀酸美托洛尔缓释片适用于除上述情况以外的所有患者一旦血液动力学稳定，应尽早使用,自2002年中国心衰治疗建议公布后国内一直在应用酒石酸美托洛尔平片因此，根据国内的研究和经验以及核心期刊八百多例的报道表明：中国心力衰竭患者-能从美托洛尔平片治疗中获益且对美托洛尔平片治疗的耐受性良好因而-结合中国国情可以应用酒石酸美托洛尔平片治疗心衰,倍他乐克缓释片的血药浓度更平稳,给药后时间（h）,DeroubaixX,LinsRL,LensS,etal.IntJClinPharmacolTher.1996;34(2):61-70.,倍他乐克ZOK降低静息时血压明显优于比索洛尔,-31.4,-12.6,-34.7,-14.1,-35.2,-18.4,-38.9,-20.8,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,收缩压,舒张压,收缩压,舒张压,比索洛尔10mg,倍他乐克ZOK100mg,4周,8周,*,*,*,*,静息时血压自基线的变化（mmHg）,KronigB.VerhDtschGesHerzKreislaufforsch.1990;22:224-9.,*P0.01,与比索洛尔相比,于药后24小时测量,-11.5,-11.9,-11.2,-11.6,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,比索洛尔,倍他乐克ZOK,比索洛尔,倍他乐克ZOK,倍他乐克ZOK降低静