核苷类药物分析.ppt

核苷类药物分析,市场部孙伟2012年7月,核苷类药物集合,治疗药物及重要研究结果相继出现,1992,IFN被批准CHB治疗1,1998,LVD2,REVEAL研究：病毒载量与肝硬化/肝细胞癌的关系7,8,*核准上市的首年1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:15211531.5Roche.Pegasys(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:6573.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EUSPC.Feb2007.,2003,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,2004,2006,Liaw等的研究:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4,治疗药物及重要研究结果相继出现,根据重要研究结果及药物出现时间分为以下阶段：,1992年之前，疾病缺少认识，治疗缺少选择1992-1999年，抗病毒意识不强，顾虑较多1999-2003年，LAM上市、开创新纪元，抗病毒治疗是关键2003年之后，指南出台、新的研究结果发布、多个新药上市，进一步确立和巩固了抗病毒在慢乙肝治疗中的地位未来新时代,1992年之前，疾病缺乏认识治疗缺少选择,1992年之前，慢乙肝的临床治疗,一般措施：如饮食、休息等辅助和对症治疗保肝药：如ATP、CoA、葡萄糖蜷酸内酯等缓解炎症药物：如甘草酸、苦参碱等降酶药物：如联苯双酯、垂盆草、肝炎灵等退黄药：如甘草酸、苯巴比妥等中医药治疗,保肝降酶是治疗慢性乙肝的主流，追求的治疗目标是肝功能正常，对病毒复制的危害缺乏认识,1992-1999年，抗病毒意识不强，顾虑较多，配套的病毒诊断技术相对落后,普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析,37%,33%,8%,2%,17%,0,10,20,30,40,HBVDNA,1000倍后果：无效复发肝功能恶化,ManagementofantiviralresistanceinpatientswithchronichepatitisB.AntiviralTherapy9:679-693,目前乙肝抗病毒治疗的优缺点,2003，新的研究结果发布、多个新药上市，进一步确立抗病毒在慢乙肝治疗中的地位,重要研究结果一：台湾队列研究,(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35),病毒载量与肝癌的累积发生率密切相关,重要研究结果二：生存时间与基线HBV病毒载量密切相关,ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362,重要研究结果三：血清HBVDNA水平与肝组织病变的相关性,基线HBVDNA水平,log10copies/mL,log10HBVDNA中位数的降低,组织学活动度（HAI）,在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBVDNA的相关性(r=0.78;P=0.0001),在经过抗病毒治疗的患者中，HAI与HBVDNA改变的相关性(r=0.96;P3x10-6),Mommeja-MarinH,etal.Hepatology.2003;37:1309-1319.,对26个前瞻性研究的回顾,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,1,0,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,HAI评分的中位改善,指南的出台明确了慢乙肝治疗的目标和策略,新药物和诊断技术的进步:临床指南的更新,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD9,Keeffe指南10,APASL11,Keeffe指南8,Keeffe指南5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,NIH13,2009,EASL12,1.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825841.2.LokAS150:104-110.,慢乙肝治疗目标,组织学改善,HBVDNA转阴(300copies/mL),抗-HBe血清学转换,预防并发症延长生存期,治疗,疗程,HBeAg消失,ALT复常,HBeAg(+)患者,初始应答,持续应答,持久抑制乙肝病毒复制,短（近）期目标,长（远）期目标,AsiaPacificConsensusStatement2008.LiawY-F,etal.HepatolInt.DOI10.1007/s12072-008-9080-3.,治疗结果（1年）：HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴率,EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.,上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；,治疗结果（1年）：HBeAg阴性患者的HBVDNA转阴率,上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；,EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.,治疗结果（1年）：HBeAg阳性患者的HBe血清转换率,上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法,EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.,HBsAg血清转换:临床终点的冠军,A.Lok.Oralcommunication.ShanghaiIntLiverCongress2006,LVD1,ETV*5,LdT2,3,ADV1,TDF4,核苷（酸）初治患者6年的耐药率比较,第72周时HBVDNA400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治HBeAg(-);N/A无法获得,第3年,1.2%,55%,11%,第4年,1.2%,71%,18%,第2年,0.5%,0%,46%,3%,25%,第1年,0.2%,0%,23%,0%,5%,第5年,70%,29%,1.2%,第6年,72周,1.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LampartA,etal.AASLDOct31Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etalENTECAVIRMAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril2226,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.,1.2%,较理想的抗病毒药物,1.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263283.2.LokASF6:268274.,处方资料比较,分子结构适应症规格用法用量（肝肾功能）警告或注意事项,现有的口服抗病毒药物,环戊烷/烯,ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.,L-核苷,无环磷酸盐化合物,显著差异,LAM、LAM-TP结构模式图,拉米夫定：23-双脱氧-3-硫代胞嘧啶,阿德福韦酯：5-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物,双磷酸阿德福韦(ADVDP),三磷酸脱氧腺苷酸(dATP),替比夫定：天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L-对映体,HN,N,CH3,O,O,O,OH,OH,LDT、LDT-TP结构模式图,HN,N,CH3,O,O,O,O,OH,p,p,p,恩替卡韦:环戊基鸟嘌呤核苷类似物,ETV化学结构,ETV立体结构,核苷（酸）类似物抗HBV的作用机制,适应症,有HBV活动复制证据，并伴有ALT或AST持续升高或肝脏组织学活动性病变的、肝功能代偿的成年CHB,规格、用法用量,拉米夫定：100mg，100mg/天，饭前饭后均可；替比夫定：600mg，600mg/天，饭前饭后均可；阿德福韦：10mg，10mg/天，饭前饭后均可；恩替卡韦：0.5mg/1mg，0.5mg/天，空腹或餐前、餐后至少2个小时；拉米夫定治疗发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1mg;替诺福韦：300mg，300mg/天，与食物同服,核苷类药物安全性比较,妊娠期妇女抗病毒治疗的合理用药,核苷（酸）类似物,拉米夫定,FDA对妊娠分类的定义,阿德福韦酯,恩替卡韦,替比夫定,妊娠分类,C类,动物实验中有致畸危险，在人类中尚不清楚,+,C类,动物实验中有致畸危险，在人类中尚不清楚,C类,动物实验中有致畸危险，在人类中尚不清楚,B类,动物实验中未发现危险，在人类中尚不清楚,核苷类药物临床不良反应比较,恩替卡韦致癌性,在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。目前尚不清楚本品啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测本品对人体的致癌作用。,诺华“素比伏门”,合肥市司法鉴定科学技术研究所出具的司法鉴定报告称，李立力系服用抗乙肝病毒药物替比夫定所致的肌损害基础上，改用抗乙肝病毒药物拉米夫定进一步加重其肌损害，终至广泛的横纹肌溶解，并继发代谢性酸中毒以及心、肺、肾等多器官损害，引起多器官功能衰竭死亡，属严重药物不良反应病例。2008年，欧洲药品管理局(EMEA)就曾发布服用“替比夫定(素比伏)”风险警告，并建议在素比伏的说明书中加入警告，警示医生“慢性乙肝患者使用素比伏存在发生周围神经病变的风险”。EMEA同时警告称，已有使用素比伏发生周围神经病变的病例。随后，这一风险警告出现在国家食品药品监督管理局网站上，归类栏目是“药品风险快讯”。,优化治疗长治久安,贺普丁,优化治疗长治久安,通过基线参数和24周应答情况选择患者，预后良好唯一被证实通过长期治疗可以有效延缓疾病进展唯一被证实通过长期治疗可以减少肝癌发生长期使用超过10年，适用人群广泛，安全性好,贺甘定,选择贺甘定的原因,国产化拉米夫定，质优价廉，更贴近中国乙肝患者广生堂药业和中国药科大学又一合作成果，质量可靠，您的信心之选申请多项国家专利，技术含量高，疗效确切,阿德福韦酯,晶型是物质的一种存在方式,更多的是影响物质的理化性质，如溶解度、熔点等。阿德福韦酯是一种多晶型的物质。并没有循证医学证据证明，各种晶型的优劣1.头对头对照研究2.生物利用度高3.疗效更好,杂质最少的阿德福韦酯,阿甘定,阿甘定杂质最少的阿德福韦酯,同酯，不同质,贺维力,绝加选择无出其右,贺普丁,延缓进展长治久安,贺普丁+贺维力,贺普丁乙肝肝硬化抗病毒治疗的基础用药,贺普丁唯一被证实能有效延缓肝硬化进展贺普丁+贺维力：联合治疗肝硬化，更强效抑制病毒贺普丁+贺维力：联合治疗肝硬化，耐药率低贺普丁+贺维力：联合治疗肝硬化，安全性好,名正言顺,言之有理的选择顺利进行抗病毒治疗,长期抗病毒的最佳选择,名正,持久低耐药安全无交叉,E晶型胶囊制剂，活性更高慢性乙型病人抗病毒治疗的一线用药长期治疗HBeAg阴性患者的首选用药拉米夫定耐药患者的首选用药肝移植前后标准用药之一肝硬化患者核苷类似物的用药首选HBeAg血清转换的应答持续率最高,代丁,事实胜于雄辩循证铸就辉煌,中国循证医学证据最多的国产阿德福韦酯,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者一线治疗的基础用药HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者长期治疗的明智选择拉米夫定耐药患者治疗的首选用药慢性乙型肝炎肝硬化患者治疗的理想选择,恩替卡韦,博路定,年复一年抵御耐药第一时间第一选择,治疗核苷初治慢性乙肝患者：强效+高基因屏障,拉米夫定耐药患者不同治疗方案的耐药发生,耐药发生率（%）,S.J.Hadziyannis,I.Rapti;AASLD2008Abstract924.DJ.Tenneyetal.APASL2008abstractPL02ColonnoetalAASLD2006，,0,16,润众,让更多慢乙肝患者受益的恩替卡韦,润众与进口恩替卡韦人体生物等效,润众吸收速率显著快于进口恩替卡韦（单次给药）润众与进口恩替卡韦主要药动学参数无显著性差异（多次给药）润众平均生物利用度是进口恩替卡韦的107.524.7%（单次给药）润众平均生物利用度是进口恩替卡韦的110.536.4%（多次给药）,抗击乙肝全面赢定,和恩,恩替卡韦+初治