（有机化学专业论文）新型三唑并嘧啶衍生物的合成及生物活性的研究.pdf

中文摘要 本咒综迎r 三唑并嗤叹衍生物及2 ，5 二取代一l ，3 ，4 - 恶二唑的 黧黧，冀y 个捌随的三唑并嘧啶衍生物( 嘛化合物按 结构分为以下两类： 、 1 5 ，7 一二甲基一i ，2 ，4 - 三唑并 i ，5 一a 嘧啶一2 一硫代乙酰取代苯甲醛腙 ( i ) ： cl t3 r r | 2 c i 怿8 、飞 = r 。h ，c h3 ：r = h ，4 - f ，4 - o c h3 ，4 - c1 ，2 - c i ，3 - c1 ，2 - f ，4 一c h 3 ，2 一n 0 2 ， 4 一o h ，4 - n ( c h 3 ) 2 ，2 - f 6 - c 1 ，3 - b r ，h ( r = c h 3 ) ，4 - n 0 2 ，3 - n 0 2 2 5 一( 5 ，7 一二甲基一1 ，2 ，4 - 三唑并 1 ，5 一a 】嘧啶一2 一硫代亚甲基) - 1 ，3 ，4 一 恶二唑一2 一硫醚( i i ) 。 c n - - n i i8 2 八0 s r r 2 c i i 3 ，c 6 l ls c l l 2 ，4 - c ic 6 i f j c h 2 ，c h3 c h2 ，c i l3 ( c h 2 ) 7 ，c h ，c h 2 ( c h3 ) c i c h 2 c i2 c i2 ，c i i2 c o o c h3 ，c h 2 c o o e t ，4 - n 0 2 c 6 h d c h 2 ，( c h 3 ) c i l c 0 0 v 通过1 h n m r 、m s 、元素分析对化合物的结构进行了表征， 物进行了生物活性测试。l 发现i 、i i 系列所有化合物都对水稻纹枯病 菌具有很好的抑制活性；ii 系列化合物对油菜根、茎及稗根的生长具 有明显的抑制作用。其生物活性与结构呈现出一定的规律。 关键词：三唑并 1 ，5 - a 嘧啶，1 ，3 ，4 一恶二唑，合成，生物活性 n a b s t r a c t jl ，c l “，r c s s c , ji r j l ， l p y “l n i d i n cd e r i v a t i y e sa n d2 , 5 一d i s u b s i t i t u t e d - i 3 , 4 ，o x a d i a z o l c sa r cr e v i e w e di nt h i sp a p e rb yn u c l c o p h i l i ca d d i t i o na n d n u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o n ，t w e n t y - s e v e n n e wt r i a z o l o p y r i m i d i n ed e r i v a t i v e s a r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d t h et i t l ec o m p o u n d sc a nb ed i v i d e di n t ot w o s e r i e sb a s e dt h e i rs t r u c t u r e sc a t e g o r i e s , j u s ta sf o l l o w i n g ： 1 5 , 7 一d i m e t h y l 一1 ，2 ，4 一t r i a z o l o 1 ，5 一a p y r i m i d i n e 一2 一t h i o a c e t o h y d r a z o n e ( i ) ： c n n 00 c f 2 八o s r r 2 h ，c h j ；r 2 h 4 一f , 4 一o c h 4 一c i ，2 一c i ，3 一c i ，2 一f , 4 一c h 3 ，2 - n 0 2 ， 4 - o h ，4 - n ( c h ，) 2 ，2 一f6 - c i ，3 一b r , h ( r c h 3 ) ，4 - n 0 2 ，3 一n 0 2 2 5 - ( 5 ，7 - d i m e t h y l - 1 ，2 , 4 - t r i a z o l o 1 ，5 - a p y r i m i d i n e 一2 一t h i o m e t h e n e ) 1 ，3 , 4 - o x a d i z o l e - - 2 t h i o e t h e r ( i i ) ： n n i |i i c h2 八0 s r r 2 c h 3 ，c 6 h s c h 2 ，4 一c i c 6 h 4 c h 2 ，c h 3 c h 2 ，c h ，( c h 2 ) 7 ，c h 3 c h 2 ( c h 3 ) c h c i c h 2 c h 2 c h 2 ，c h 2 c o o c h 3 ，c h 2 c o o e t , 4 n 0 2 c 6 h d c h 2 ，( c h 3 ) c h c o o e t t h es t r u c t u r e so fa l lt h ec o m p o u n d sa r ec o n f i r m e d b y h n m r ，m sa n d e l e m e n t a l a n a l y s e s t h e i , b i o l o g i c a la c t i v i t i e s a r et e s t e d a l l c o m p o u n d s s h o wg o o d f u n g i c a la c t i v i t yf o rr h i z o c t o n i as l a n i ；a n dt h ec o m p o u n d s ( i i ) s h o w g o o d h e r b i c i d a l a c t i v i t y f o r r a p e a n d b a r n y a r dg r a s s t h e b i o l o g i c a la c t i v i t y r e l a t e st h e i r s r u c t u r e s k e y w o r d s ：t r i a z o l o 1 ，5 - a p y r i m i d i n e 1 ，3 , 4 一o x a d i a z o l e ， s y n t h e s i s ， b i o l o g i c a la c t i v i t y i i i 兰! 竺兰查竺竺主竺竺竺圭 一一 第一章绪论 杂 y , 4 1 5 学的发展使农药进入了一个超高效、无公害的新纪元。农 药发展为超高效、低毒副，其意义绝非一般。它赋予化学农药新的生 命。传统化学农药虽在植物保护中发挥了重要作用，但其毒副作用较 大，同时也对环境造成了污染。超高效农药比传统农药的用量降低至 少1 0 0 倍。这无疑是一个极大的进步，从而使化学农药进入无公害时 代成为可能。其中，杂j y , q e 合物扮演着十分重要的角色。 特别是近十几年来，杂环化合物在农药发展中的重要作用已日益 明显，寻求结构新颖的生物活性杂环化合物已成为农药化学研究中的 一大特点。而在杂环化合物中，含氮杂环尤其是吡啶、吡唑、嘧啶、 三嗪、三唑及含氯稠杂环化合物则更引人注目。 下面对两类重要的含氮杂环化合物一三唑并嘧啶及恶二唑类杂环 化合物的研究进展情况进行简要介绍。 第一节1 , 2 ，4 一三唑并【l 5 a 1 嘧啶的研究进展 由于三唑并嘧啶类杂环化合物分子中同时含有三唑及嘧啶两类重 要的活性结构单元，因而该类化合物往往具有广泛的生物活性，长期 以来受到了人们的广泛关注。 b i l l o w 和i t a a s 于本世纪初首次用3 氨基1 ，2 , 4 三唑与乙酰丙酮 的环化反应合成了1 , 2 ，4 - 三唑并 1 ，5 一a 】嘧啶i “。1 9 3 5 年，5 甲基7 羟基 l ，2 ，4 一三唑并【l ，5 一a 】嘧啶被发现是一种很好的照相用乳胶稳定剂【”，从 此，大量含有三唑并嘧啶结构单元的化合物j | t f - 范应用于照相、医药、 农药等领域，尤其是在农药方面近年来更是倍受晴睐。 一般而言，三唑并嘧啶类衍生物的性能随着分子中2 、5 6 、7 塑竺苎查竺! ! 竺竺竺苎一 一一。 位取代基的不同，而表现出差异。日本富士公司”和柯尼卡公司q 都中 诎r 史于隶川二唑 - 嘧啶衍生物作为照相感光材料方面的专利，其分 子结构。p5 - 或7 一位往往被羟基取代，其结构通式分别如i ，i i 、1 1 1 所 示： ( r 一r 1 = h ，x , n h ( r ) ，a r ，r ，s h ，c o n h r ) 。 11 1 0 1 1 0 1 i i i 【r l r 4 。h ，x ，r ，a 0 在医药方面，三唑并嘧啶衍生物主要用作治疗心血管疾病、胃药 以及抗菌素等。六十年代初期，t e n o r 等人发现5 一甲基一7 ( n ，n 二 乙基氨基) ，1 , 2 ，4 三唑并 1 ，5 一a 】嘧啶是一种很好的腺苷酸磷酸二酯酶抑 制剂，被推荐作为治疗冠心病的药物使用 s l 。在此基础之上，通过研 究发现，凡是在7 位上有取代的氨基存在时，其往往具有医药功效， 表1 1 列出了一些典型的具有医药活性的三唑并嘧啶衍生物。 j 9 8 5 年美国d o w 公司中请了l ，2 ，4 三唑并( 1 ，s a 嘧啶磺 酰胺类化合物的合成和除草活性专利i ”1 ，从而合成三唑并嘧啶类衍生物 并探讨其农药活性的研究成为农药领域内的又一热点。从此，大量的 l ，2 ，4 三唑并 1 ，5 - a ) 嘧啶磺酰胺类化合物及其生物活性被报道 ”1 2 1 1 。 w a ，k l e s c h i c k 等人在其合成、生物活性及构效关系方面作出了突出的 贡献1 2 “，筛选出了一些除草效果很强的品种，如代号为d e 4 9 8 的 2 牛中竺兰查竺! 主竺竺竺查一 一一 编 纯棚式 用连文献 、n w 治疗冠心病 5 】5 1 。，人。人。一 【6 】 e 1 0 2 c 、矿、n n 抗动脉硬化 抑制平滑肌细胞 2 m ：人。人。人删， 生长 【7 抗动脉硬化 3 叮l 食慧? p o r 抑制平滑肌细胞 【8 生长 治疗动脉硬化、脑 n r t ，血栓、m 肌梗塞、 4i 老年痴呆症、高血 n n 【9 1 9 毗人。人。人删。， 脂，皮肤病：抑制 肿瘤转移、溃疡： 生发荆 5 治疗心率不齐【1 0 】 j - h h 。，人。人。j h i ( c h f h j i p 4 5 i tz - 硎“h 0 1 1 抗链球菌、太肠 i杆菌、葡萄球菌； 6 。，锄i n h ，6 治疗利什曼原病 【l l 】 。7 7 入。一。抑制胃酸分泌 1 2 。人。人。人。， 8 ( e 弘。 抑制胃酸分泌【1 3 】 华中师范大拳- 士晕位 皓- a t f l u m e t s u l a m ( 商品名b r o a d s t r i k e 阀草清) ( i v ) 0 2 ”、d e 5 1 1 ( m e t o s u l a m ) ( v ) 1 11 ，4 8 9 f v i ) 1 等予 川职砜。h = = v c i t c l 沪飞 s 0 2 n h _ 净 c 1 v v j 现已证明，三唑并嘧啶磺胺类除草剂的作用靶标是乙酰乳酸合成 酶( a l s ) 1 2 2 。此外，s e l b y ，t h o m a sp 等人发现当7 位被取代的芳基 取代得到的系列化合物对类胡萝1 、素合成酶具有抑制作用，其中2 - 三 氟甲基一5 一甲基一7 一( 3 氯苯基) 1 ，2 ，4 三唑并( 1 ，5 - a ) 嘧啶( v i i ) 对 绒毛草具有1 0 0 的抑制率( 2 0 0 0 9 h a ) j 。 9 “ n n 。人人。人。 v r 1 矿l 。 。，人。人。人。弋 u r h e2 = c t i t 3 0 v l i 4 。岁 愚 牛中师蕾 取硪士掌位惦史 除了上述两类化合物之外，j e l i e h ，k l a u s l 2 7j 及杨光富、杨华铮2 8 1 百、报趣一f2 r 取代，芳耽f 氧，毖一1 ，2 ，4 - 三唑并 1 ，5 - a 嘧啶( v n l ) 的除单，占l 生。三唑行嘧叹衍生物除了儿较好的除草活性之外，它还具 有杀菌、调节植物生长等方面的活性。例如p e e s ，k l a u sj u e r g e n 等人 发现5 一溴一6 苯基7 环戊氨基一1 ，2 ，4 - 三唑并 1 ，5 - a 嘧啶( i x ) 具有 杀菌作用1 2 9 1 ；b e r g m a n n t t a n s 等人发现以下两种化合物( x 、x i ) 对冬 小麦的生长具有调节作用，增强其抗旱能力，在o 2 5 9 h a 的用量下， 化合物( x ) 可使冬小麦增产1 8 4 【”1 。 0 “、久n h ，人。人。一 xx x i 第二节1 , 3 ，4 一恶二唑的研宛进展 含有恶二唑环的化合物具有广泛的生物活性，如抗菌、消炎、杀 黄球菌、除草、杀棉花蚜虫等，尤其是2 ，5 - 二取代1 ，3 ，4 - 恶二唑 类化合物更为显著。 一、杀菌 r o m e r , d u a n er 等申清了2 一( 2 - 呋喃基) 5 硫氰酸甲巯基一1 ，3 ，4 恶二唑类化合物( i ) 的合成及杀菌活性的专利【1 l i 冯小明等人发现2 牛! 竺兰查竺! 竺竺竺竺查 _ 一 芳氧基一5 ，苯基1 ，3 ，4 恶二唑类化合物( i i ) 对枯草芽孢杆菌具有一定的 扎，俳1 i 活| 生，抗茵实验表明，在0 0 1 的浓度下，当芳基为m - m e c 。1 l o p c i c 6 1 1 4 ，2 ，4 一c 1 2 c 6 i i 3 时，抑制枯草芽孢杆菌繁殖的能力较强 1 3 2 1 。 潞删娜。，。母。毡 二、杀虫 拜耳公司于1 9 9 3 年申请了2 二氟甲基1 ，3 ，4 一恶二唑类化合物 的合成及杀虫活性的专利，其中2 苯氧基一5 一二氯甲基一1 ，3 ，4 恶二唑 ( 1 1 1 ) 和2 二氯甲基5 ( 2 - 吡啶基) 一l ，3 ，4 恶二唑( i v ) 是很好的 杀线虫剂和杀螨剂1 3 ”；e d w a r d s ，l h 删报道了n ，n 二甲基5 环丙基一 1 ，3 ，4 一恶二唑2 一硫代甲酰胺( v ) 具有杀灭棉花蚜虫的活性1 。钱 c i2 c v i i i c o n ( c h 3 ) 2 c 1 i v v l 渺 兰! 竺兰查竺! 主竺苎竺苎一 一一一。 旭红等合成了一系5 , 1 的2 ，5 二取代一1 ，3 ，4 一恶二唑类化合物，发现 2 ( 2 - 三矛乙堑毖吡啶一3 取代) 5 ( 2 ，4 - 二氦苯基) 一1 ，3 ，4 - 恶二 唑( v lj 在1 0 0 p p m 下能有效杀灭果蝇虫卵”。 三、除草 关于1 ，3 ，4 - 恶二唑类衍生物除草活性方面的报道不多，只有 r u s a y , r o n a l dj 和m o r i m o t o ，k a t s u s h i 等分别报道了化合物( v i i ) 和 ( v i i i ) 具有除草活性【3 6 , 3 7 。 叭。鼬 v r d p 娘。 v l i i 四、医药 k a l l u r a y a ，b a l a k r i s h m a 等发现5 取代苯氧甲基1 ，3 ，4 恶2 - 唑2 ( 5 取代呋喃甲醛) 腙( i x ) 具有抗菌作用m 1 ；h i m a t k u n m a rv p a t b l 等 发现2 3 ，5 - 二甲基一1 ( 4 硝基苯) 1 h 以b 唑4 取代】亚甲基5 一氨基1 ， 3 ，4 恶二唑( x ) 对金黄色葡萄球菌的生长有较强的抑制作用( 2 m g m 1 ) i ”1 ；b o s c h e l l i ，d i a n eh a r r i s 发现2 ( 3 ，5 二叔丁基4 羟基苯巯基) 1 ，3 ， 4 恶二唑5 硫酮( x i ) 对组织水肿具有消炎作用h 。 q 孓洲训取。 1 x 7 年中师范大囊疆士尊位悖文 h o 魁圳。凡。 x p 8 仓s i x i t a l a w a r , m a h a d e vb 等从a p - ( 4 一取代苯氨基) 乙丙酰肼( x i i ) 出发， 采用以下两条路线合成了一百三十二种2 一( a 9 取代苯氨基甲乙基) _ 1 , 3 ，4 _ 恶二唑- 5 一硫酮( x i i i ) 及2 - ( a d 一取代苯氨基甲乙基) 5 取代芳 基- 1 ，3 ，4 恶二唑( x i v ) ，并对其构效关系进行了讨论。生测表明这些化 合物都具有抗大肠杆菌、芽孢杆菌及真菌等方面的活t ! i 7 | 4 1 i 。 a t ：揪醐：等 ( x i i ) ( 2 ) b s - 。眼， ( x i v ) r 删w 帅l s k 二n t 心洲。孓。 ( x i i i ) ( n = 1 2 ) 塞 华中师范 攀女咎位恃丈 第三节选题的目的及意义 在农药分子设计中，活性亚结构拼接是一种发现新型先导化合物 的重要途径，并且已经有很多成功的实例。例如，苯甲酰基脲类昆虫 几丁质生物合成抑制荆以及芳氧苯氧丙酸类除草剂便是采用这种方法 开发成功的。从前面的文献综述可以看出，三唑并嘧啶结构单元以及 1 ，3 ，4 一恶二唑类结构单元都是一类重要的活性结构片断。为此，我 们采用活性亚结构拼接的方法设计了如下两类结构的分子( i 、i i ) ， 以期获得具有开发前景的新型先导化合物，为进一步的结构优化工作 奠定基础。 设计的合成路线如下： c i b n n 。m 人。人。人洲 r # 十、n nn n 删，人。人。人。：人。人洲 l 、n nn n m 人。人。人。人0 人。m 。惦鲫姗。 。，j “i b n h 2 h 2 。 m 向刚删川。 嘶i 6 砖又一。如 羊中j i r w l 4 1 k q g - 士掌位论文 第一章中间体的合成 第一节3 - & & - s 一巯基，l ，2 ，4 三唑的制备 3 氨基- 5 一巯基一l ，2 ，4 三唑是一种重要的农药及医药中间体，其制 备方法文献报道的比较多，按照所用原料的不同，可以分为以下四种： 1 2 ，5 - 联：硫腮法f 4 2 ，叫： ssl n n 一训呜m 。些抽卜洲少。人。 总收率：6 5 2 氯基胍法t 4 4 4 6 j ： 4 n - 氰基二硫代亚氨基碳酸酯法柙： s h 收率：6 5 n h 2 人。人。 收率：9 4 。8 州2 巾2 。喘净期：人t n - - n 人n 。 l 收率：8 1 眼 一 犷一 飘 皿。 ； 姝 双i 吣 忙 k 一! ! 竺兰查竺! 圭竺苎竺苎一一 一一 以上四种方法都非常相似，所有的原料都可以看作是取代的 月j 。我们；乎虎j q 方法1 的原料价廉易得，反应易- - f - 4 空砖, 1 ，适于工 业化，为此我们选取了三种不问的硫氰酸盐，对利用方法l 合成 3 一氨基5 一巯基1 ，2 ，4 一三唑的条件进行了初步探讨。结果见袁2 1 ： 表2 一l 原料溶剂量( 1 1 1 1 ) 收率( )三唑收率( )总收率( ) 9 0 04 47 43 2 6 k s c n8 0 04 2 ，37 473 i 6 8 0 05 2 3 n a s c n 4 0 06 2 8 3 64 7 8 3 3 07 l n h 4 s c n 2 7 07 07 8 45 5 3 经过对比，我们发j l ：用k s c n 制取2 - 5 联二硫脲，所需的溶剂 量较大，粗收字虽然很高( 8 8 、7 ) ，但产品必须重结晶，收率也较低，4 5 t 4 4 ， 而且下一步的收率也不高。相比之下，以n h 。s c n 作为起始原料，不仅 溶剂量小，而且2 ，5 一联二硫脲和产品的总收率也最高，第一步的产品 不需重结晶即可进行下一步反应。 一! ! ! ! 兰查! ! ! 竺竺竺苎 -_”_一 第二节2 巯基5 ，7 二甲基一1 ，2 ，4 - z - 唑并 f 1 ，5 - a l 嗜啶的合成 大量文献报道了3 氨基一1 ，2 ，4 三唑与1 ，3 。二羰基化合物缩合 得到5 、6 、7 - 位取代不同的1 ，2 ，4 - 三唑并【l ，5 - a 嘧啶衍生物。关 于三唑与不对称的i ，3 二羰基化合物反应的区域选择性、反应机理 及其它条件对反应和产物的影响的报道也很多 5 0 4 6 1 ，在这里不详述。 我们的工作是采用3 ，氨基5 巯基1 ，2 ，4 三唑( i ) 与乙酰丙酮缩合， 得到中间体2 巯基一5 ，7 - 二甲基1 ，2 ，4 - 三唑并1 5 - a 嘧啶( m ) ， 文献中基本上都是采用这种方法【“i 。此方法简单易行，产品纯度和收 率都比较高，收率为：8 5 5 。 ch im 此外，t h o m a sn o v i n s i o n 曾报道了4 ，6 - 二甲基2 一联氨基嘧啶( 1 1 ) 与二硫化碳环化( 吡啶作溶剂) 可得到( m ) ，也可由5 ，7 二甲基3 巯基一s 一三唑并 4 ，3 - a 嘧啶( i i i ) 在吡啶或碱液中重排得到( m ) ，并 提出了以下重排机理： m 职 分 锄众 ! ! 翌竺查竺! ! ! 苎竺查 - _ h 一一 挲? 1 圳一，- c i h a n - kn 一“ 1 1 i c i 第三节中间体( m 。一m 。) 的合成 m 我4 f 1 9 2 - 巯基- 5 ，7 一二甲基一l ，2 ，4 - 三唑并 1 ，5 - a 】嘧啶( m ) 出 发，采用如下路线合成了四个未见文献报道的中间体：5 ，7 - 二甲基1 ， 2 ，4 三唑并【1 ，5 - a 嘧啶一2 一硫代乙酸甲乙酯( m 1 、m 2 ) 、5 ，7 - 二甲基 一1 ，2 ，4 - 三唑并 1 ，5 - a 嘧啶一2 - 硫代乙酰肼( m 3 ) 、5 - 5 ，7 一二甲基- 1 ，2 ，4 - 三唑并【i ，5 - a 】嘧啶一2 - 硫代亚甲基 一l ，3 ，4 - 恶二唑- 2 硫酮( m 4 ) 。 r 3 叭d 孓，- 。 3 苏皎 砭k戈a 卅人 牛中厢t 掌一士单位恃支 中阚体m 一m ；的物理常数及收率见表2 - - 2 ，表2 - - 3 与表2 - - 4 分别列出了中问体m 、一m 。的1 i f n m r 及质谱分折数据。 表2 2 中问体m 一m 。的物性数据 中间体 m ， m 2 m 3 m d 物态 白色晶体 白色晶体 白色晶体 白色固体 熔点产率 1 2 7 ，1 2 8 1 4 2 】4 3 2 0 2 2 0 3 2 0 2 2 0 5 表2 3 中间体m 。一m 的1h - n m r 数据 7 5 9 4 9 3 2 9 9 5 中问体 h ，n m r 数据6 ( p p m l m 。 25 7 1 s ，3 h ，5 h 3 ) ，26 “s 捌l ，7 一c h l ” 7 1 ( s 3 h ，o c i u 1 4 , 0 7 ( s ，2 h ，s c i t 2 ) ，6 , 6 9 ( s ，6 - h ) m ， i 2 4 ( i t 3 吐c h ! c h i ) ，25 7 海3 h 5 - c h ， 2 ，6 7 ( s , 3 7 - c h jj ， 4 0 7 ( s l l i , s c i l 2 ) 1 6 - 41 9 ( d ，2 h ，c i t j c i t3 l ，6 6 9 ( s ，1 h 。6 - h ) m 2 - 5 5 ( s ，3 1 l ，5 c i i3 ) ，26 5 ( s ，3 h , 7 一c 39 5 ( s 2 h , s c h 2 ) - 43 s ( b s ，2 h ，n l ) 7 1 ( s 。1 h ，6 一h x 9 4 i h n i l ) m 25 ( s , i h ，s n ) 25 5 ( s ，3 h ，5 c i ) ，26 5 ( s ，3 i i ，7 - 1 ：1 1 ，) ，4 6 5 ( s 2 h s c h 2 ) ， ，i 身l i 弗- h 1 表2 4 中阍体m ，一坞的质谱敷据 中问体 m s 数据m e ( c - g ) m - 25“搿(1252i8 0 ( 5 1 4 905 黑4 8 ( 6 7 ：4 器1 0 8 i i 盘篇o r ( 2 4 0 i ： j j 6 9 4 7 ( 0 5 2 3 1 ) 7 。啪p 螂 2 1 ，( 15 ) 】4 ) ，( 0 0 l ，l7 】 m z j 糍翼嚣嚣：嚣器篙恐i i j 帮；：恐；翟嚣。1 卿“” 文献报道了i ，3 ，4 诹代- 5 一吡唑甲酰肼和5 芳基1 ，2 ，4 - 三唑2 硫代乙酰肼的制备方法瑚1 。文献中酯与水合肼的量为l ：1 ( 摩尔比) ， 2 小时即反应完全但在反应过程中，我们采用t l c 监测，回流4 小 时仍有大量的酯未反应，延长至1 0 小时仍不能完全反应。通过研究 兰! ! 兰查竺! 圭竺竺竺圭 发现，只有水合肼过量，反应才能，盘行完全而且必须太大过量，反应 才能进行的既- 陡叉完全。当酯与水台肼的摩尔比为1 ：7 时，2 小时就 可完全反应产品的收率也很高【9 32 ) ，并且不用重结晶即可进行 下一步的反应。 m ，与c s ：发生亲核加成反应，环化得到m 。的收率相当高，达 9 9 5 。反应过程中，我们发现影响产品收率的因素有两个：一是溶 荆的量，因为在加入c s ：的过程中会产生大量沉淀，如果溶制量太小 会造成无法搅拌，使体系爱热不匀，影响收率，太大则是一种浪费： 二是反应时间的控制，延长反应时间不仅不能提高收率，反而使收率 下降，我_ f f 3 i x 为反应时间控制在6 小时以内，收率比较理想。 年中帮鼍 摹曩士卓位静文 第三章5 ，7 二甲基1 ，2 ，4 一三唑并【1 ，5 - a 】嘧啶 一2 硫代乙酰取代苯甲醛腙的研究 第一节目标化合物i 一1 1 6 的合成 一、目标化合物i i i 。6 的合成： 参照文献i s s , s g l ，我们采用中间体( m j ) 与取代的芳香醛( 酮) 进 行亲核加成消去反应，合成了目标化合物1 1 - - i 。其结构、物理常数 及收率见表3 1 ： c h ， 堋，向刚舯删埕印一， 堋，人。人。人刚舯删，j ”。弋： i l 1 1 6 二、结果与讨论 1 从表3 一l 中看出：所有化合物都为白色或略带黄色晶体，熔 点也比较高，且只能溶于极性强的溶剂乙腈、d m f 。 2 通过研究我们发现：当苯甲醛的的苯环上连有吸电子基一x 、 - - n o ：时，反应很容易进行，时问短，收率高。如化合物i 。中，芳环 上连有两个吸电子基2 一f ，6 一c l ，在没有催化刺的条件下，仅两小 时就完全反应( t l c 监测反应进程) ，重结晶后的收率高达9 5 但 同样是吸电子基，当一n o ：位于笨甲醛的邻位时，反应却难于进行， 需在乙酸作催化荆的条件下，回流2 4 小时，才能进行完全，收率也 较i ：低得多。此时- - n o ：的空间位阻效应占优势，其吸电子效应则不 明显。 1 6 也 ，蜮 一 颤 ! ! 竺兰查竺! 主竺兰! 苎 3 目标化合物的合成为经典方法，常采用冰乙酸作催化剂，对于 。o 一些 z 易进行的反应，其作用放果不太明显。但对于较难进行的 反应，如化合物1 ，、i 。、1 。的合成，则必须在乙酸作催化剞，长时间 回流的条件下，才能完全反应。 表3 一l 化合物i 。一i 。的蛄构及物性数据 i ，h 4 - f 白色晶体 1 9 7 - 1 9 8 9 66 i ，t 4 白色晶体1 9 7 - 1 9 99 5l 。 o c t i i 1 4 c i 白色晶体1 4 0 1 4 29 7 4 i。h 2 - c i ， 白色晶体 2 1 7 2 2 0 9 7 4 ih 3 - ( 2 l 氯仿白色晶体2 0 6 2 0 89 6 1 l ，h 2 - f 白邑晶体1 9 6 1 9 79 3 8 i 。h 4 - c h 3 白色晶体2 0 2 2 0 39 44 i 。h 2 - n 0 2乙腈淡黄色晶体2 1 i - 2 1 38 3 9 j ，。h 4 - o i t 甲醇米灰色晶体 i7 4 一1 7 58 4 l i th 4 己骑米黄色田体2 0 2 1 08 5 8 一 n m e 2 i ，h 2 - f 6 乙腈d m f白色晶体2 4 5 - 2 4 79 5 c l i ，h 3 一b r 乙精，1 ) m f白色晶体 2 1 7 - 2 1 9 7 4 7 i f jc h ，h 白色晶体 1 9 7 - 1 9 9 9 4 9 i 。h4 - n 0 2 己腈d m f黄色晶体2 5 3 2 5 5 5 2 3 1 1 6 i 3 - n 0 2乙肿t d m f淡黄色晶体2 3 5 2 3 79 4 32 5 5 4 6 乱工2 6 4 m 如5 2 7 n 5 年中师矗 簟疆士尊位静支 第二节化合物i 。一i 。的波谱性质 i 系列所有化合物的结构均经1 h - n m r 、m s 所证实，数据分别尹 于表3 2 与表3 3 。 一、1 h n m r 通过对谱图进行分析，我们发现： 1 所有化合物中，嘧啶环上的5 - c h ，、7 - c h ，、6 - h7 殳- - s c h ，的 化学位移基本相同，可以认为苯环上的取代基对嘧啶环及硫代亚甲基 影响很小。但对- - n h7 - - n = c h 的影响却不能忽视，当苯环上连有 推电子基- c h ，一n ( c h ，) ：时，它们的化学位移均向高场移动；当苯 环上连有吸电子基时，它们的化学位移均向低场方向移动，这是由于 它们与苯环的共轭及超共轭效应引起的。化合物i ；的h n m r 谱见图 3 一】。 图3 1 化合物i ；的1 h n m r 谱 ! ! 竺兰查竺! 圭竺竺：! 苎 表3 2 化合物i 一i ，。的1 h n m r 数据 i i i n m r ( ，p p m ，d m s o d ，t m s ) 1 l i i25 ( 2 s ，3 1 i ，5 - c i l 】) ，26 5 ( 2 s ，3 1 i ，7 一c i i ) ，4 i5 45 5 ( 2 s ，2 h ，s c l l 2 ) ， 71 5 77 5 ( m ，5 h ，a 卜h ) ，8 0 5 ，8i5 ( 2 s i h ，c h ) ! ! ：! ! ! ! ：! ! ! 墨! 坚：型坚2 1 2 4 - f 2 5 3 ( 2 s ，3 u 5 - c i1 1 ) ，2 6 5 ( 2 s ，3 h ，7 c h 3 ) ，415 ，45 5 ( 2 s ，2 h ，s c i t 】) ! ：堕型! 生塑，三3 - 7 8 ( 2 t ，4 i t ，a r h ) ，80 5 ，82 5 ( 2 s ，l i t ，c h ) 4 。 2 - 5 3 ( 2 s ，3 i 5 。c 1 t 3 ) ，26 5 ( s ，3 1i 7 - c t t 3 ) ，38 ( s ，3 h ，o c h 3 ) ， o c h ，4 1 5 , 45 5 ( 2 s ，2 h ，s c h 2 ) 7o ( s ，i h ，6 - h ) ，71 - 77 ( q ；4 h ，a t - h ) ，80 ，82 ( 2 s ，1 h ，c h ) 1 4 4 - c i 2 4 9 ，2 5 3 ( 2 s ，3 h ，5 - c h 3 ) ，26 3 ，26 5 ( 2 s ，3 h ，7 c h ，) ， 4 1 2 , 4 5 4 ( 2 s ，2 h ，s c h ，) ，70 9 ( s , i i i 6 h ) ， 7 d 6 - 77 3 ( q ，4 1 i ，a r - i i ) ，80 2 ( 2 s ，1 l ，c h ) ，i l7 ( 2 s 1 h 。n h l i s 2 - c i24 9 ，2 5 3 ( 2 s 。3 5 - c h ，) ，26 3 ，26 5 ( 2 s ，3 h ，7 c h ，) ， 4 1 2 ，45 4 ( 2 s 2 h ，s c h 2 ) ，7 0 7 ( s 1 i ，6 一h ) ，74 0 ( m ，3 h ，a t - h ) ! ：! 型竺：! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ：! ! ! ! ! ：! ! ! ! ! ! 1 21 11 f ! ! ! ! ! ! 堕1 9 1 6 3 - c i 2 4 9 ，25 3 ( 2 s ，3 h ，5 - c i l j ) ，2 6 3 26 5 ( 2 s ，3 1 i 7 一c h ，1 4 1 2 , 45 4 ( 2 s ，2 h ，s c h 2 ) ，7 0 8 ( s ，l t t ，6 - t ) ，7 4 3 7 4 6 ( m ，3 h a 卜h 1 。三翌! ! ：! ! ! ：垒! ：! ! ! ! ：! 堕! ! ：! ! ：! ! ! ! ! ! ! ：! f ! 曼! 坚：型坚2 1 7 2 - f 2 4 9 ，2 5 2 ( 2 s ，3 h ，5 - c h 3 ) ，2 6 2 ，2 6 4 ( 2 s ，3 h 。7 c l 1 ) ， 4 1 2 ，45 4 ( 2 s ，2 | i s c h 2 ) 7 0 6 ( s ，1 h ，6 h ) ， 一! ：i ：! ：! ! 竺! ! 旦! 尘：旦! ：! ：望i ! ! ：! 望：竺坚! ! ! ! - ! ! ! 墨! 坚! 堕旦2 i s4 - c h 32 3 2 ，24 9 ( 2 s ，3 h ，a r - c h l ) ，25 0 ，25 3 ( 2 s 。3 h ，5 c h ，) 26 3 ，26 5 ( 2 s ，3 h 。7 - c h ，) ，41 i 。4 5 3 ( 2 s ，2 h ，s c h 2 ) ，7 0 8 ( s ，1 h ，6 h ) 三! 塑! ! 塑：! ! ! ! 垒! ：型! ：! ：! ! 堡! ：! 旦! 竺望2 ：! ! ：! ! ! ! ! ! 坚! 些坚1 1 92 - n 0 2 24 9 ，25 2 ( 2 s ，3 h ，5 - c h 3 ) ，26 2 ，2 6 5 ( 2 s ，3 l ，7 。c h ，) ， 41 4 , 45 3 ( 2 s ，2 h ，s c h 2 ) ，70 6 ( s ，l h ，6 h ) ，76 4 ( m ，3 h ，a r - l t ) ， _ 堡! 塾曼! 墨竺生旦螋! 墨! ! ! ! ，! 型：! ! ! ! ! ! ：! ! ! ! ! ! 坚! 翌婪! l i o 4 - 0 1 i 2 4 9 25 3 ( 2 s ，3 t - i 5 c ) ， 26 3 ，26 5 ( 2 s ，3 1 1 , 7 c 1 1 ，) ，40 9 ，45 ( 2 s ，2 1 l ，s c h ，) 7 0 8 ( s 1 i ，6 - i ) ，67 8 - 68 2 ( d ，2 1 4 ，a t - h ) , 7 4 8 7 5 2 ( d 2 h ，a r h 1 ， _ 王型坐堕坚坐：塑! ! ! ! q 必堕型业坐 1 9 年中一鼍 摹i 士单位量文 _ - _ ，_ _ ， - _ _ _ 一一一 壁垒! = ! 一 i 。 4 ，24 9 ，25 2 n _ 5 一川! ，2b 4 s ，3 i i ，7 一( ：l 蚺29 4 1 s ，6 1 i , n c ! 1 3 ) ， n ( m c i ，4 f 】8 ，45 ( 2 s ，2 1 i , s ( f 1 1 2 ) ，7 ( j 7 ( s ，1 1 1 , 6 1 l 】06 7 - 6 7 l ( d 。2 1 l , a r l i ) ， 74 4 7 4 8 ( d ，2 h ，a r - l ) ，78 8 ( 2 s ，1 h ，c h ) ，1 i3 ( 2 s ，1 h ，n h ) i 。， 2 - f24 9 ，2 5 2 ( 2 s ，3 5 c h 3 ) ，26 2 ，26 5 ( 2 s ，3 f i ，7 - c h 3 ) ， 6 - c l 4l3 , 44 9 ( 2 s ，2 h ，s c h ，) 70 6 ( s ，ii1 ，6 - 1 1 ) ， 74 i ( m ，3 i a r - i i ) ，82 7 ( 2 s ，i h ，c h ) ，1 i8 ，1 20 ( 2 s 。1 h ，n h ) i ， 3 - b r24 9 ，25 3 ( 2 s ，3 h ，5 - c i l 3 ) ，26 3 ，26 6 ( 2 s ，3 h ，7 - c h 3 k 42 ，45 8 ( 2 s ，2 h ，s c h 2 ) 7 0 7 ( s ，i i6 - i i ) ， 7 3 8 7 4 0 ( m ，4 h ，a r h ) ，77 8 ( 2 s i h ，c h ) ，1 0 9 ( 2 s ，1 h ，n h ) 1 1 4 h 2 4 9 ，2 5 2 ( 2 s ，3 ，5 - c h 3 ) ，26 3 ，26 5 ( 2 s ，3 h ，7 - c h ，) ， 41 3 45 5 ( 2 s ，2 1 1 ，s c i i 】) ，70 7 ( s ，i h ，6 1 1 ) ，7 ，7 75 7 ( m ，5 h ，a t - h ) ， i i 8 ( 2 s i i t ，n i i ) 2 5 - c h ，7 - c h 、- - s c h ，、一n h 及一n = c h 均为双重单峰， 说明所有的化合物在溶液中均存在顺反异构体，这是由于化合物中存 在一n h 及苯环形成的。为了进一步弄清其空间构型、构象，我们 在工作站上对其顺，反式结构进行了空间模拟( 见图3 2 ) ，发现在 其顺式构型中s c h ，的h 刚好处于苯环的屏蔽区，因此，我们可以断 定化学位移处于高场的应是顺式构型中的h 。 3 我们应用分子力学方法在工作站上对化合物i 的能量进行了 计算，结果如下： 竿! 竺苎查竺! 圭竺苎竺查 一 一一一 顺式 反式： b o n ds t r e t c h i n ge n e r g y ： a n g l eb e n d i n ge n e r g y ： t o r s i o n a le n e r g y ： o m o fp l a n eb e n d i n ge n e r g y 1 - 4v a nd e rw a a l se n e r g y v a nd e rw a a l