（有机化学专业论文）微波辐射合成氨基酸席夫碱及其衍生物.pdf

摘要 席夫碱是一类具有杀菌、抗癌、抗病毒的多种生物活性的含氮有机物，它的应用广 泛，种类繁多。席夫碱的衍生物，如：金属离子配合物，或与亚膦酸二烷基酯反应生成 的氨基膦酸酯化合物，生物活性更强，并且还具有防腐蚀、催化、光致变等功能，在很 多领域都有良好的应用前景，在医药、农药领域中起到越来越重要的作用，因而成为近 年来研究的热点。 本文，使用微波辅助溶剂法和无溶剂法两种方法合成氨基酸席夫碱及其衍生物。我 们是采用本身就有生物活性的氨基酸和芳香醛为原料制备氨基酸席夫碱。氨基酸席夫碱 是众多席夫碱中研究较少的领域。特别是制备方法多采用传统的加热方法，反应时间长， 一般为4 5 个小时，并且使用大量有机溶剂，污染环境，浪费药品。经过多次实验研究， 采用微波辐射在适当的功率和适当的温度下，尝试溶剂法和无溶剂法来合成，反应几分 钟即可完成，大大缩短了时间，减少了污染。微波用于有机合成是近二十年来快速发展 起来的一门新技术，由于能很大程度地加速化学反应，因此在合成化学中有着重要的地 位。我们采用微波辐射技术，制备了一系列氨基酸席夫碱化合物及其衍生物，产物经过 i r 、元素分析和1 h - n m r 的确证。本文包括以下几个部分： l 、氨基酸席夫碱及其衍生物的研究进展概述：首先是游离氨基酸席夫碱、氨基酸 席夫碱钾盐的传统制备方法和微波制备法；其次是氨基酸席夫碱金属配合物的制备和应 用以及氨基膦酸酯的合成方法与应用情况：最后对微波作用的机理、特点以及微波技术 在化学中的应用及进展进行了概述。 2 、微波辅助氨基酸席夫碱钾盐的合成：通过微波溶剂法和微波无溶剂法合成出8 种水杨醛氨基酸席夫碱钾盐和8 种香草醛氨基酸席夫碱钾盐，产物通过各种仪器的测试。 3 、微波辅助氨基酸席夫碱金属配合物的合成：通过微波溶剂法和微波无溶剂法合 成出4 种水杨醛氨基酸席夫碱c u ( i i ) ，z n ( i i ) ，n i ( i i ) ，c o ( i i ) 配合物和1 8 种香草醛氨基 酸席夫碱c u ( i i ) ，z n ( ) ，n i ( i i ) ，c o ( i i ) 配合物，产物通过各种仪器的测试和证实。 4 、微波辅助氨基膦酸酯的合成：利用微波技术以自制的水杨醛( 香草醛) 氨基酸席 夫碱钾盐和亚膦酸二烷基酯为原料，合成出了4 种氨基膦酸酯，产物经过i r 、元素分析 和1 h n m r 的表征。 关键词：氨基酸席夫碱，微波辐射，配合物，氨基膦酸酯，合成 a b s t r a c t t h es c h i f fb a s e sa r eak i n d o fc o m p o u n d sw h i c hh a v em a n yb i o l o g i c a la c t i v i t i e ss u c ha s a n t i b i o s i s ，a n t i t u m o r ，a n t i v i r u s ，a n ds oo n t h e ya r eu s e db r o a d l ya n dh a v eal o to fc a t e g o r i e s t h e d e r i v a n t so ft h es c h i f fb a s e ss u c ha ss c h i f fb a s e sm e t a lc o m p l e x e so rt h ea m i n op h o s p h o n a t e sw h i c h a r ef r o ma m i n oa c i d sa n dd i a l k y ip h o s p h o n i t eh a v em o r ea c t i v i t i e st h a nt h es c h i f fb a s e s f o re x a m p l e t h ed e r i v a n t so fs c h i f fb a s e sh a v et h ea c t i v i t i e so fa n t i e r o d e ，c a t a l y s e ，p h o t o s e n s i t i v ea n dh a v eb r o a d a p p l i c a t i o ni nm a n yf i e l d s t h e yp l a ym o r ea n dm o r ei m p o r t a n tr o l e si no r g a n i cc h e m i s t r y , m e d i c i n e ， a n da g r o c h e m i c a l s s ot h es t u d i e so ft h es c h i f fb a s e sa n dt h e i rd e r i v a n t sh a v eb e c o m et h eh o t s p o t r e s e n t l y w eu s e dm i c r o w a v ea s s i s t e db ys o l v e n ta n ds o l v e n tf r e et w ok i n d so fm e t h o d st os y n t h e s i z et h e a m i n oa c i d ss c h i f fb a s e sa n dt h e i rd e r i v a n t s t h er e a c t i v em a t e r i a l ss u c ha sa m i n oa c i d sa n dt h e a r o m a t i ca l d e h y d eh a v eb i o l o g i c a la c t i v i t i e st h e m s e l v e s t h eu s i n go fa m i n oa c i d si nt h es y n t h e s i so f s c h i f fb a s e sa n dt h e i rd e r i v a n t sw e r es e l d e ms t u d i e d e s p e c i a l l yt h es y n t h e s i sm e t h o d sw e r eo f t e n t r a d i t i o n a lh e a t i n gm e t h o d s t h et i m eo fr e a c t i o nw a sl o n gt o4 - 5h o u r s a n dp l e n t yo fs o l v e n th a d b e e nu s e dw h i c he a s i l yl e a dt ot h ee n v i r o n m e n tp o l l u t e da n dt h em a t e r i a l sw a s t e d a t i e rm a n yt i m e s e x p e r i m e n t ，w ef o u n dt h e m i c r o w a v ea s s i s t e d s y n t h e s i s m e t h o d su n d e rm o d e r a t ep o w e ra n d t e m p e r a t u r e t h er e a c t i o nc o u l df i n i s h e di ns e v e r a lm i n u t e sw h i c ht h et i m ei s s h o r t e na n dp o l l u t i o ni s r e d u c e d m i c r o w a v ei r r a d i a t i o ni nt h eo r g a n i cs y n t h e s i sw a st h em o s tp o p u l a ra n dr a p i d l yd e v e l o p e d n e wt e c h n i q u ed u r i n gt h el a s t2 0y e a r s f o rt h em i c r o w a v ec a na c c e l e r a t et h er e a c t i o ni ng r e a td e g r e e s ot h em i c r o w a v eh a db e e nu s e di nc h e m i s t r yb r o a d l y w eu s e dt h em i c r o w a v ei r r a d i a t i o ni nt h e s y n t h e s i so ft h ea m i n oa c i d ss c h i f fb a s e sa n dt h e i rd e r i v a n t s t h ec o m p o u n d ss y n t h e s i z e dh a v eb e e n c h a r a c t e r i z e db ye l e m e n t a la n a l y s i s ，i r ，1 h n m r t h i sp a p e rc o n s i s t so ff o u rp a r t s ： p a r ti r e c e n ta d v a n c ei ns y n t h e s i so fa m i n oa c i d ss c h i f fb a s e sa n dt h e i rd e r i v a n t si sr e v i e w e d f i r s t l y , t h es y n t h e s i so ff r e ea m i n oa c i d ss c h i f fb a s e sa n dp o t a s s i u ma m i n oa c i d s c h i f fb a s e sa r e r e v i e w e d s e c o n d l y , t h es y n t h e s i sa n da p p li c a t i o n so ft h es c h i f fb a s e sm e t a lc o p l e x e sa n dt h es y n t h e s i s a n da p p l i c a t i o n so fa m i n op h o s p h o n a t e sa r er e v i e w e d l a s t l y , t h em e c h a n i s ma n ds p e c i f i ce x a m p l e so f i i i m i c r o w a n ea r eg i v e nt os h o wt h ep r o m i n e n c ea n di m p o r t a n c eo ft h et a c h n i q u e r e c c e n ta d v a n c eo ft h e u s i n go fm i c r o w a v ei nt h ec h e m i s t r yi sr e v i e w e d p a r ti i t h em i c r o w a v ea s s i s t e ds y n t h e s i so fa m i n oa c i ds c h i f fb a s e s ：w es y n t h e s i z e d8k i n d so f s a l i c y l i d e n ea m i n o 。a c i ds c h i f fb a s e sa n d8k i n d so fv a n i l l y l i d e n ea m i n oa c i d - s c h i f fb a s e su n d e r m i c r o w a v ei r r a d i a t i o n t h ec o m p o u n d sh a v eb e e nc h a r a c t e r i z e d p a r ti i i t h em i c r o w a v ea s s i s t e ds y n t h e s i so fa m i n oa c i ds c h i f fb a s e sm e t a lc o m p l e x e s ：w e s y n t h e s i z e d 4k i n d s o fs a l i c y l i d e n et h r e o n i n es c h i f fb a s em e t a l c o m p l e x e sa n d 18k i n d so f v a n i l l y l i d e n ea m i n oa c i ds c h i f fb a s em e t a lc o m p l e x e s t h ec o m p o u n d sh a v eb e e nc h a r a c t e r i z e d p a r ti v t h em i c r o w a v ea s s i s t e ds y n t h e s i so fa m i n op h o s p h o n a t e ：w es y n t h e s i z e d4k i n d so f a m i n op h o s p h o n a t ef r o ms a l i c y l i d e n e ( o rv a n i l l y l i d e n e ) t h r e o n i n es c h i f fb a s e sa n dd i a l k y lp h o s p h i t e s t h ec o m p o u n d ss y n t h e s i z e dh a v eb e e nc h a r a c t e r i z e db ye l e m e n t a la n a l y s i s ，i r ，1 h n m r k e y w o r d s ：a m i n oa c i ds c h i f fb a s e ，m i c r o w a v ei r r a d i a t i o n ，c o m p l e x ，a m i n o p h o s p h o n a t e ，s y n t h e s i s 独创性声明 独创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已 经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河南师范大学或其他教育机构的学位或证书 所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示了谢意。 关于论文使用授权的说明 7 。豸、毛、3 本人完全了解河南师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权河南师 范大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩 印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 虢纽翩躲盥吼2 1 匠 坦 6 7 第一章氨基酸席夫碱及其衍生物的研究进展 引言 第一章氨基酸席夫碱及其衍生物的研究进展 s c h i f f 碱是由含氨基和羰基的化合物经加成脱水而成的一类含氮有机物，亦称亚胺： r 剁一_ 卜渗 甲 i h 一r 奄科呻j 丁r 毛刊一r 能够灵活的选择各种不同的含氨基和羰基的化合物进行反应，改变连接的取代基，改变 给予体原子本性及位置，可开拓出许多从链状到环状，从单齿到多齿，性能不同，结构 多变的席夫碱。席夫碱之所以长期受到重视是因为它的基本结构中含有c = n 特殊基团， 其n 原子杂化轨道上具有孤对电子，所以赋予它重要的化学和生物学上的意义。通过此 基团又可以引入各类功能团使其衍生化，从而在应用上独具特色【卜6 1 。 根据所用含氨基的不同化合物，可分为缩胺类1 7 , 8 】，腙类1 1 ，缩氨脲类 1 2 , 1 3 】，胍类 【1 4 i ，氨基酸类【1 5 肿1 ，氮杂环类 1 8 , 1 9 1 等席夫碱。这些席夫碱及其衍生物都具有特殊作用和 生物活性，具有一定的药理学和生理学活性。为此许多化学家做了大量的工作，使得席 氨基酸类席夫碱是由天然和非天然的各种氨基酸与含活性羰基的醛或酮缩合而成 的。它是制备具有特殊作用和生物活性物质的重要中间体。分子中亚胺( c = n ) 结构与 亚磷酸烷基酯生成的膦酸酯具有抗植物病毒，除草，杀菌【2 l 】等多种生物活性，如草甘膦， 草谷膦等都是优良的除草剂。氨基酸席夫碱中的羟基、羧基和亚胺等多个活性基团，可 与多种金属离子配位。其配合物具有抗结核、抗癌、抗菌【2 2 2 3 】等药理作用，在药学，催化， 分析化学，防腐蚀，不对称合成，载氧活性等方面 2 4 - 2 6 1 都具有重要作用。 1 1 氨基酸席夫碱的制备 氨基酸席夫碱因其独特作用而倍受关注，因此它的制备方法是一个不容忽视的重要 问题，化学工作者做了大量的工作。现综述如下： 1 1 1 游离氨基酸席夫碱 用游离氨基酸制各席夫碱的报道很少，d a k i n 在相当苛刻的条件下制得了苯甲醛缩 微波辐射合成氨基酸席夫碱及其衍生物 露。h 2 n 。c 占删氇尚c h r c o o h 岛n 一专 p h 2 c = n h + r 1 - 融i - c o o r 3 h c 一n 早r 1 c o o 巳 + 。d 厂n 卞隙3 n h ，l 卜 ( 1 - a ) (1-b)(1-c) 第一章氨基酸席夫碱及其衍生物的研究进展 在氯代甲烷中，二苯甲酮亚胺与氨基乙腈反应而得到氨基腈席夫碱： p h 2 c = n h + h 2 n c h 2 c n - - p h 2 c 2 n c h 2 c n 人们发现，用氨基酸酯与醛制备的席夫碱在一些不对称合成或生化反应中起着重要作 用j 它们主要在含水有机溶剂中的对映选择性酶催化水解反应中作为一类新的底物。氨 基酸酯席夫碱作为设想的底物的优点在于n 保护基团的不稳定性，它们在溶剂中溶解 度的增加，并且氨基酸部分的o t c h 键酸度高。利用这些优点在生化反应中成功的将一 些天然外消旋氨基酸分离，并且作为手性辅助基团用于一些有机反应中，起不对称控制 作用。 1 1 3 氨基酸钾( 钠) 盐席夫碱 氨基酸与氢氧化钾( 钠) 反应生成氨基酸钾( 钠) ，然后在无水乙醇中与醛或酮进 行缩合反应，反应温度5 0 7 0 。c ，反应时间4 1 2 小时，在不断搅拌下生成氨基酸钾盐 席夫碱。这个方法简便而快速，产率较高是目前最常用的制备氨基酸席夫碱的方法【2 9 1 。 1 1 4 微波合成氨基酸席夫碱 上述合成氨基酸席夫碱都用的是传统加热方法，时间很长，几个小时，甚至几天 3 0 , 3 1 1 。我们通过微波的方法采用氨基酸钾盐合成氨基酸席夫碱，时间大大缩短，几分钟 即可完成，而且产率较高。详情见第二章。 1 2 氨基酸席夫碱金属配合物的制备和应用 1 2 1 氨基酸席夫碱金属配合物的制备 一 自从1 9 5 6 年e i c h h o m 等人首次在溶液中合成了水杨醛缩甘氨酸合c u ( i i ) 以来， 氨基酸席夫碱金属配合物一直倍受瞩目。通常的制备方法：在水一醇溶液中加入等摩尔 的氨基酸席夫碱钾盐和金属的醋酸盐( 也有用硝酸盐) ，加热回流适当的时间，有沉淀 析出，用水或醇洗涤，真空干燥。氨基酸席夫碱结构特点是含有多个强电负性的配体原 子( 如：o ，n 等) ，具有较强的配位能力和多样的配位模式。o f , 一氨基酸和d 一氨基酸席 夫碱由于氨基位置的变化而引起不同的配位特征。配体与中心离子存在稳定的双六元环 螯合结构。在8 0 年代以前，一般侧重点是水杨醛氨基酸席夫碱金属配合物，随着研究 的深入，吡哆醛，萘酚醛，2 莰酮，丙酮酸，乙酰丙酮等生成的席夫碱也有报道。近年 来，贵金属钯( p d ) ，镧系元素，稀土金属的氨基酸席夫碱配合物的研究越来越受到人 们的关注【3 2 3 4 1 。 微波辐射合成氮基酸席夫碱及其衍生物 曾有人详细研究氨基酸席夫碱的三元混配配合物的合成及其稳定性。将二茂铁化学 和配位化学联合起来形成缩氨基酸席夫碱。氨基酸与甲酰二茂铁形成的席夫碱，提供了 n ，o 供体原子配位。考察“环钯”类席夫碱配合物，在配位化学反应中，由于反应条 件，试剂的不同可引起生成物的极大差别。例如二茂铁醛与氨基酸( 在甲基钠中) 反应 生成席夫碱后，与n a 2 p d c l 3 反应生成配合物( 1 d ) 与p d c l 2 反应时，生成的是含有氯 桥键的四金属配合物( 1 一e ) 。 氨基酸酯类席夫碱与贵金属钯( p d ) 进行配位反应，生成一种四金属乙酸根作桥的 配合物( 1 一f ) 。 f 嚏露：) 螽c 器 ( f c 一二茂铁基) 1 2 2 氨基酸席夫碱金属配合物的应用 氨基酸席夫碱金属配合物在医药，生物化学，不对称合成，分析化学，腐蚀领域， 光致变色领域等都具有独特的作用。 医药方面：多年的研究发现，一些氨基酸席夫碱具有良好的杀菌抗癌作用，而其金 属配合物具有更强的脂溶性和细胞穿透性，它的抗菌谱更广，且不易产生抗药性，拥有 更好的医药价值。毕思玮等人合成一系列氨基酸水杨醛席夫碱c u ( i i ) 配合物，发现 配合物的抗菌活性优于配体，并发现配合物的抗菌活性随着配体中氨基酸残基非配位基 团r ( h ，c h 3 ，c h ( c h 3 ) 2 ) 的增大而减小。抗菌活性还与配合物的稳定性有一定的 关系。这些工作为探索高效、低毒的杀菌药物提供了有用的信息。柳英翠等人为寻求水 溶性更好，活性更佳的抗癌抑菌药物，在水杨醛苯环上引入硝基和氯原子，大大增加药 物的水溶性，使它更好的发挥药效。医药研究发现在生物体内氧自由基( 包括超氧阴离 子自由基) 产生过多或清除作用受阻，就会引发多种疾病如炎症，衰老以及肿瘤等。陈 德余等人发现甲硫氨基酸席夫碱的c u ( i i ) ，z n ( i i ) 配合物可以对超氧离子进行清除， 因而具有抗病毒作用。叶勇等人对2 一氯代苯甲醛丙氨酸席夫碱配合物( 2 c a ) 与d n a 4 第一章氨基酸席夫碱及其衍生物的研宄进展 的作用进行光谱研究发现：2 - c ac u ( i i ) 配合物有一定抑制超氧离子的作用。2 - c ac o ( i i ) 配合物可发生与d n a 的插入作用，2 - c a z n ( i i ) 配合物则与d n a 的侧链碱基 作用。并指出钴和锌的配合物是值得进一步研究的抗肿瘤药物【3 5 4 3 1 。 不对称合成中的应用：不对称合成是近几年来有机化学学科中一个极为重要且富有 活力的研究领域。在结构和立体化学复杂的天然产物合成中得到越来越广泛的应用。以 前获得手性产物的方法主要是拆分法，而这意味着要损失一半的产品，造成原料和劳动 力的巨大浪费。目前，这一问题可以采用不对称合成的方法得以解决。即选择一种手性 诱导催化剂，使无手性或潜手性的作用物转变成光学活性产物。在不对称合成中，手性 催化剂的选择是反应成败的关键，金属配合物在这方面得到广泛的应用。一个良好的催 化剂中，i i , 应与配体适当匹配，即配体不应过于降低配合物的催化活性，同时配体的结构 修饰需要调整中心金属离子电子云密度及周围立体环境。近年来，国内外也越来越重视 对手性催化剂的研究，设计出了许多不同结构的催化剂。手性金属席夫碱配合物是其中 一类简单易制备的催化剂，其独特的结构特点决定了它有很好的催化性能，成为不对称 合成中的研究热点。m a s s i m o 等报道氨基酸与邻苯二胺反应生成氨基酸酰胺，然后再与 水相醛缩合生成席夫碱【4 4 4 7 1 ，反应式如下： 州。鳅：赢一& r 齿 r 鼐p ：。 ( i p c h 2 p h ，一p h ，- i - p h ) m e o h r e f l u x 。r 黛弋r 三： 这个新型的手性席夫碱( 1 - g ) 作为配体与c u ( i i ) ，z n ( i i ) ，v ( i v ) 配合，其 配合物可以作为吡哆醛氨基酸系统非酶模式的研究。 d e b a c h e 等报道用具有光学活性的硫酸酯( 1 - h ) 和手性b e l o k o n sn i 配合物掩蔽的 甘氨酸席夫碱( 1 一g ) 通过不对称选择性合成得到( 1 一k ) 2 一取代一卜氨基环丙烷羧酸，而 这种物质因具有生物活性和涉及构象上限制肽的作用而倍受人们关注。反应如下： 微波辐射合成氮基酸席夫碱及其衍生物 反应结果见表1 1 从表中可以看出在d m f 中用t e a b u o o k 作为碱试剂可以得到最好的产率。但等摩 尔( 1 - m ) 和( 1 n ) 在1 0 5 克当量的t e r t b u o k 存在时，中间体( 1 o ) 就会水解得到 2 7 的2 氨基4 羟基戊酸，并且是非对映异构体的混合物。反应如下： t b u o k - 1 0 5 e q u i v 催化作用：氨基酸席夫碱金属配合物在催化领域的应用越来越广泛。作为催化剂主 要应用于聚合反应，不对称催化环丙烷化反应，烯烃催化氧化反应和电催化领域【4 8 弓4 1 。 魏丹毅等合成了9 种稀土元素( l a ，p r ，n d ，s m ，g d ，i b ，e r ，y b ，y ) 与水杨醛 6 第一章氨基酸席夫碱及其衍生物的研究进展 缩d 一丙氨酸的双核配合物，发现此配合物对甲基丙烯酸甲酯( m m a ) 的聚合反应有催 化活性。姚克敏等也发现直链醚脂肪族氨基酸新型席夫碱作为综合配体与稀土金属配位 后，对m m a 聚合反应中有较好的催化活性。仇敏等制备得到取代水杨醛席夫碱一铜配 合物，对苯乙烯不对称环丙烷化反应有催化效果。并发现在水杨醛苯环上引入吸电子基 后催化剂的催化效果明显改善，产物的收率和光选择性明显提高。用席夫碱催化氧化环 己烯为环己酮的反应近年来引起众多科学家的重视。范谦等合成了含咪唑基的席夫碱配 合物( 组氨酸水杨醛席夫碱锰配合物s a l h i s m n ) ，并以分子氧为氧源，考察了其配合 物对环己烯氧化的催化活性【5 5 石。 防腐方面的应用：长期以来许多金属及其合金在军事民用等各个领域得到了广泛的 应用。但是，金属及其合金在大气中，海水中很不稳定容易生锈腐蚀。因此研究寻找有 效的缓蚀剂引起人们的关注，席夫碱( 尤其是一些芳香族的氨基酸席夫碱) 由于含有 c = n 双键，再加上含有o h ，c o o h 极易与铜形成稳定的络合物，从而阻止了金属的 腐蚀。c h e n 等发现并证明了一些芳香族的席夫碱自组装膜速度快，缓蚀效率达到9 0 以上，并且随着自组装膜时间的增长，浓度的增大，温度的降低，缓蚀效率提高；席夫 碱在h 2 s 环境对碳钢有缓蚀作用，实验结果表明芳香醛给电子能力越强，缓蚀效率越高； 席夫碱缓蚀剂在硫酸溶液中对锌有很好的缓蚀作用；某些席夫碱在盐酸环境中对铝有很 好的缓蚀作用【6 2 击7 1 。 氨基酸席夫碱及其配合物广泛应用于医药，催化，防腐蚀等领域外，在分析【6 8 。4 1 ， 光致变色【7 5 - 7 7 1 ，材料科学【7 8 铷】水处理领域【8 1 1 也具有广阔的应用前景。随着科学的发展 和社会的进步，氨基酸席夫碱及其配合物的研究领域将更加宽广，将会应用于更多的领 域。 1 3 氨基膦酸酯的合成和应用 自从1 9 5 9 年h o f i g u c h 和k a n d a t s u 首次从反刍动物的胃纤毛原生动物中分离出1 3 一 氨基膦酸后，许多其它的天然氨基膦酸被相继发现。a 一氨基膦酸 ( o t - a m i n o a l k y l p h o s p h o n i ca c i d ，简称a p a ) 是天然氨基酸的类似物，特别是其中的磷 原子具有四面体结构，与羧酸衍生物水解的中间体十分相似，能在生物体内作为酶的底 物或类似物对酶反应产生促进和抑制作用。具有抗肿瘤、抗植物病毒、植物生长调节剂、 除草、杀菌、抗氧化、防辐射、破坏生物细胞、对金属有缓蚀作用等重要作用，成为人 们关注的焦点，许多化学家做了大量的工作，是该领域的研究取得了很大的进展。人们 微波辐身、f 合成氮基酸席夫碱及其衍生物 发现o r 一氨基膦酸酯上与磷原子相连的二个烷氧基不同，特别是q 一位碳原子以及氨基上取 代基的不同将导致生物活性的不同。为了开发出高生物活性、低毒、低成本的化合物， 已经制备出许多被取代的a 一氨基膦酸酯，如磺酰基的a 一氨基膦酸酯，含吡唑啉酮基，吡 唑基，苯并噻唑基，哌嗪或六氢吡啶等杂环取代的o r 一氨基膦酸酯，含氟的a 一氨基膦酸酯 等，它们都具有不同的生物活性。现今该课题仍是研究的热点【8 2 1 ，本文就发现的重要合 成方法综述如下： 1 3 1 类m a n nic h 反应合成方法 氨、伯胺和仲胺能与亚磷酸二酯和羰基化合物发生类m a r m i c h 反应，生成0 【一氨基膦 酸酯，然后水解得到相应的0 【一氨基膦酸【8 3 1 。 ，昆叫9融lphf融，2phcho+nh3 + ( e t o ) z ；h p h 午h 凸( 。e t ) z - p h j ：p 。h 2 r 愫o 2 圳e 。泸o h 上等竽d h 。2 涝o j * ：i ：1c 邺州n i 草t 2 。2 r 2 r 2 可用这种方法合成甘氨酸、丙氨酸和苯丙氨酸的含磷类似物。如用亚磷酸二甲酯和甲醛 与甘氨酸甲酯反应，合成了具有优良除草活性的草甘膦【8 4 1 ： - o l i ( c h 3 0 ) 2 p h + h c h o + h 2 n c h 2 c o o c h 3 曰 h +o i i l j 几 ( c h 3 0 ) 2 卢c h 2 n h c h 2 c o c h 3 - - ( h o ) 2 p c h 2 n h c h 2 c o o h 脲和硫脲分别和醛、亚磷酸三酯进行类m a n n i c h 反应，生成含仅一脲基的烷基膦酸二 酯，然后酸性水解得到自由的a 一氨基膦酸。 0(刚0 冒s ) ( p h o ) 3 p + h 2 n c i in h 2 + r c h o + ( p h o ) 2 吕g h n h 如n h 2 r c h o( p h o ) 3 p o | i h 2 n c h p ( o h ) 2 r 。p h o ) 2 0 蚺h o 吣( s ) 如o r h ，2 三 ( p h o ) 2 凸耳h n h 如n h 午h 占( o p h ) 2 ： 苯基脲或苯基硫脲产率更高，这种方法合成了丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸 的含磷类似物【8 5 8 9 1 。 8 p c i 3 ，r p c i 2 与羰基化合物、与氨基甲酸苄酯或酰胺发生类m a n n i c h 反应，同样可以 第一章氨基酸席夫碱及其衍生物的研究进展 合成0 【一氨基嶙酸。 r 1 c h o + r 2 p c l 2 + p h c h 2 0 基n h 2 二! ! ! ! ! ! ，p h c h 2 0 c i in h 午h 争o h 盟旦h 2 n 9 岛h r 1 = a i k y i r 2 _ p h ic i r 1 去2 c 曲oh ：+ p c l 3 + r 1 r r c 2 h 。掣盥h 2 n l c 郴o h ) 2 用以上方法可以合成甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、仅一甲基焦谷氨酸和鸟氨酸的含磷类 似物【9 0 - 9 3 1 。 内酰胺在乙酸中与多聚甲醛和三氯化磷发生类m a n n i c h 反应也可制得草甘膦。 o h 叩八9 + ( h c h 。) 。u、。门。 n a o h h 2 0 一p c i 3 删艮凸 h 2 n h c h 2 c o o h 0 l 一氨基膦酸广泛存在于自然界，有关它的合成方法很多，其中类m a n n i c h 反应合成 0 【一氨基膦酸由于独特的特点倍受人们的关注。 1 3 2 通过亚胺的加成法 反应分步骤进行，醛或酮与胺反应生成亚胺( 席夫碱) ，再与亚磷酸酯加成而制得 0 【一氨基膦酸( 酯) ，这也是一类非常适用的方法： = o + p h c h 2 n h 响2 毗k 2 c 0 3 r 1 叽p h 蚝 - p h c h 2 n h 丰p i i ( o e t ) 2 蔓旦l - 坚旦里旦! 旦! ! ! ! 皇量h 2 n i ( o e t ) 2 品2 r 。2 r 2 z a 一氨基膦酸类似氨基酸的结构因而具有光学异构体问题，而光学异构体与其生物活性方 面有着密切的关系。自1 9 7 2 年g i l m o r e 等人报道了第一例a 一氨基膦酸不对称合成方法以 来一直受到化学家和生物学家的重视，这方面的研究工作进展很快，主要集中在：( 1 ) 亚磷酸酯与手性亚胺类的加成反应( d e 5 0 8 0 ) ；( 2 ) 饱和0 【一碳原子上的取代反应( e e 可达9 5 ) 。虽然第二法的光学收率较第一法高，但是，此法反应条件苛刻，所需试剂 昂贵，不易得到；第一法反应条件温和，原料易得而且所得产物为一种异构体过量的一 对非对映体。可以较容易的分离开来，而得到光学纯的单一异构体。王敏等选择第一种 方法亚胺加成法，利用手性仅一异丙基对氯苄胺为手性源( 这种手性胺较仪一苯乙胺空间阻 9 微波辐射合成氨基酸席大碱及其衍生物 ci三三醮h3cch3。r1iij 茹- , i 1 ：3 旱一o 囝_ c h - i - 舀。r ：，： h 3 c c h 3d 1 。 ，n 3 u c i u 囝鱼c - 饼二纣莹，z r l ：h ，。一o h ，p c i r 2 = m e ，e t i - p r ，。n b u r 1 p c h o ，+ h 3 h c ：三姆 盏幽2 - 邺飞n ，刈 半 9 辇毯飞r - h d , p - ，o 仃c h 一3 , m - 删n h 2 0p 乙t - 1 3 , p - 4 - c 1 2 ，戌p # o 一乙- ，。 。u n i o o n h 3 + h c h o + h p i i ( o e t ) 2 一h 2 n c h 2 o p ( o e t ) 2 ( 2 ) 亚胺加成法： n h 3 + h c h o - c h 2 = 。n h ( 3 ) 取代法： o h p ( o e t ) 2 o h 2 n c h 2 一1 5 ( o e t ) 2 第一章氨基酸席夫碱及其衍生物的研究进展 o o i i c i c h 2 p ( o e t ) 2 + n h 3 叫卜h 2 n c h 2 p ( o e t ) 2 p b r l p h t n c h 2 0 h - p h t n c h 2 b r p ( o e t ) 3 p h t c h 2 0 性( 。e t ) 2 旦! 旦kh 2 n c h 2 暑( 。e t ) 2 p h t ：邻苯二甲酰基 将氨甲基膦酸酯与醛或酮反应制得亚胺衍生物，再与亲电试剂反应可以合成其它氨 基膦酸酯。 。啦n c h 2 2 一删2 2 掣r h l h 士聃鲤削产嘞 应用相转移催化剂进行卤代烷亲核取代可以大大的提高产率。应用手性羰基化合物 如樟脑与氨基甲基膦酸酯反应，控制水解条件可以合成光学纯的氨基膦酸或其酯，这也 是该法的最大优点。 1 3 4 由天然氨基酸直接合成 1 9 9 0 年c o r c o o r a n 等以烷氧羰基保护的天然氨基酸为原料合成氨基膦酸。对某些便 宜易得的氨基酸，该法具有独特的优点。在反应中四乙酸铅把氨基酸一碳氧化成羟基再 脱羧，得到烷氧羰基保护的氨基醇和其乙酸酯的混合物，与亚磷酸三乙酯反应得到氨基 膦酸酯，该法甚至可以保护寡肽的羧基转化为相应的膦酸酯；这是一种比较有发展前途 的方法。该法的缺点是即使使用手性原料也只得到消旋的产物p 6 1 。 胃平w n 、 or or r ，少! 人c 。砖黑，少n 人o 能+ r ，少n 人o h p ( o e t ) 3 0 i i 罕 hh t i c l 4 r 。w n p ( o e t ) 2 内 8 此外，由羟基膦酸酯、丙二酸酯、异硫氰酸酯，还原胺法也可以合成氨基膦酸( 酯) 。 从目前的研究情况，人们几乎可以合成任何天然的和非天然的氨基膦酸( 酯) ，并可以 对合成的外消旋体进行拆分。8 0 年代末成功地发展了不对称合成氨基膦酸的方法。氨基 膦酸以及它们的衍生物已经广泛用于生物化学和医药研究中，特别是近年来人们已用其 代替天然氨基酸，合成了许多含有氨基膦酸的寡肽，这些含磷寡肽通常为很多的酶抑制 微波辐射合成氮基酸席夫碱及其衍生物 剂或可诱导产生抗体酶的半抗原分子，这些都将促进氨基膦酸的开发和利用。 1 4 微波化学的研究进展 研究微波与化学反应系统的相互作用一微波化学，近年来发展很快，并受到愈来愈 多的关注，a d o r n 等2 0 0 3 年在著名的n a t u r e 杂志发表文章讨论了当前微波化学的优势 和研究热点。微波在相关产业中应用可以降低能耗、减少污染、改良产物特性等优点， 被称为“绿色化学”，因而有着巨大的应用前景【9 7 , 9 8 】。 1 4 1 微波的加热机理 微波是频率范围为3 0 0 h z 到3 0 0 g h z 的电磁波，其真空波长从l m 到0 1 r t u t l 。国际 上规定工业、科学研究、医学及家用等民用微波频率为9 1 5 m h z 或2 4 5 0 m h z 。微波对 被照射物有很强的穿透力，对反应物起深层加热作用。对于凝聚态物质，微波主要通过 极化和传导机制进行加热。一般情况下，离子化合物中离子传导机制占主导；共价化合 物则是极化机制占优势。反应物对微波能量的吸收和分子极性有关。极性分子由于分子 内部电荷分布不均匀，在微波磁场中能迅速吸收电磁波的能量，通过分子的偶极作用以 ，每秒4 9 x 1 0 9 次的超高速振动提高了分子的平均能量产生热效应。非极性分子的内部电 荷分布平衡，在微波辐射下不易产生极化，所以微波对此类物质加热作用较小，不能使 这类反应的温度得以显著提高。微波辐射改变了化学反应的速率主要有微波热效应 ( t h e r m a le f f e c t s ) 和微波非热效应( n o n t h e r m a le f f e c t s ) 。微波作用于反应物加剧分子 的运动，加快了分子的碰撞，使反应温度升高，从而提高反应速率的现象称为热效应， 这个观点已得到了众多学者的认可。微波除了热效应以外还存在不能归结于微波加热温 度升高导致的异常现象称为非热效应或特殊效应( s p e c i f i ce f f e c t s ) 。微波作用下的有机 反应，改变了反应的动力学，降低了反应的活化能，许多结果也表明微波非热效应对反 应的加速作用可能起了决定作用。例如：在相同的温度下，通过微波加热可以极大的促 进化学反应的进行，而通过传统加热方法却无法实现。但微波的非热效应一直处于争议 之中，还需要进一步进行研究t 9 9 - t 0 2 1 。 1 4 2 微波化学的研究进展 微波辅助有机合成反应不但具有快速高效等优点，而且研究发现微波几乎可应用于 所有传统上需要加热的反应。因而，国内外从有机合成到无机合成，从液相反应到干反 应，从室温下合成到高温高压合成，从聚合反应到解聚反应等均有研究报道。本文就与 有机化学有关的领域如：有机合成，高分子反应，组合化学等方面【1 0 3 】的研究进展综述 第一章氨基酸席犬碱及其衍生物的研究进展 如f ： ( 1 ) 微波技术在有机合成中的应用： 酯化反应：用微波进行酯化反应，与传统的回流方法相比，反应速率一般可以提 高1 3 1 8 0 倍，如防腐剂尼泊金酯类化合物原来反应时间为5 h ，微波辅助下在3 0 m i n 即 可完成： h o q c o o h + r o h 竺岭h o o c o o r 速度提高了1 0 倍，从而为该类防腐剂的生产开辟了节能省时的途径。 烷基化反应：微波辐射下o 烷基化反应，c 一烷基化反应和n 烷基化反应都己获 得成功。如在微波作用下乙酰乙酸乙酯的c 一烷基化产物很容易得到，整个反应只须 3 - 4 5 m i n ，产率为5 9 一8 7 。 c h 3 c o c h 2 c o o c 2 h 5 + r x 畔菩吵h 3 c o 簧h c o o c 2 h 5 缩合反应：茉莉醛是一种优良的人工香料，可通过以下反应制得： 岔c c 瞅c h 2 ) 5 c h 。l 诊徘c 溢h 。 该反应伴随着严重的副反应，从而使主反应产率很低。如使用微波辐射，不仅可以 提高茉莉醛的产率，还可以大大加快反应速率，反应时间由原来的7 2 h 缩短至l m i n ， 并且产率可达8 2 。 微波在有机合成中除上述应用外在氧化反应、水解反应、消除反应、d i e l s a l d e r 反 应等都获得了良好的效果。 ( 2 ) 微波技术在组合化学合成反应中的应用： 组合化学是为了满足高通量筛选技术而产生的一种快速合成大量化合物的方法。它