减少抑制性递质谷氨酰胺氨基丁酸.ppt

肝性脑病,体内物质代谢中心重要的屏障解毒器官与凝血和抗凝血物质生成和清除有关免疫作用分泌和排泄机能,肝脏主要功能,概念：是由于各种严重肝脏疾病引起的神经精神综合征。,一、概念与分类,可人为分为四期：一期轻微的性格和行为改变二期精神错乱，定向障碍，行为异常，扑翼样震颤三期昏迷和严重精神错乱四期完全丧失神志，深度昏迷,分类,内源性肝性脑病/急性常见于重型病毒性肝炎等,无诱因,外源性肝性脑病/慢性常见于肝硬化等慢性肝疾患,有诱因,有毒物质不能在肝内清除有毒物质绕过肝脏未清除,中枢神经系统功能障碍,严重肝脏疾病肝功能障碍晚期,二、发病机制,（一）氨中毒学说,有毒物质氨（NH3）,尿素,鸟氨酸循环,氨基酸NH3,NH3,尿素NH3,（1）氨的生成过多肠道内含氮物质增加NH3(主要)肠道细菌增加，尿素NH3肾脏功能障碍氮质血症产氨肌肉组织分解增强产氨（2）氨的清除不足肝功能,鸟氨酸循环障碍，尿素,血NH3侧支循环开放或门体静脉吻合氨绕过肝脏碱中毒影响NH3和NH4+平衡,有利NH3的形成,血氨升高的原因,氨对脑的毒性作用,(1)干扰脑的能量代谢主要毒性(2)使脑内神经递质发生改变(3)氨对神经细胞膜的直接抑制作用,草酰乙酸,-酮戊二酸,柠檬酸,琥珀酸,葡萄糖,6-P-葡萄糖,丙酮酸,磷酸果糖激酶,乙酰辅酶A,乳酸,胆碱,乙酰胆碱,谷氨酸,谷氨酰胺,-氨基丁酸,NAD,NAD,NADH,NADH,NADH,+,胆碱乙酰化酶,ATP,ATP,NH3,NH3,谷氨酰胺合成酶,ATP,谷氨酰胺合成时消耗ATP,丙酮酸氧化脱羧障碍,NADH减少妨碍呼吸链中递氢过程,-酮戊二酸减少,抑制转化为琥珀酸半醛的转氨酶,使-氨基丁酸蓄积,乙酰胆碱合成减少,NAD,（1）干扰脑的能量代谢氨与-酮戊二酸结合谷氨酸，直接消耗了-酮戊二酸，三羧酸循环受阻。氨与-酮戊二酸结合谷氨酸，消耗大量NADH，呼吸链递氢受阻ATP生成减少氨与-酮戊二酸结合谷氨酸+NH3谷氨酰胺，直接消耗ATP。氨抑制丙酮酸氧化脱羧乙酰COA降低三羧酸循环受阻。,（2）使脑内神经递质发生改变兴奋性递质（谷氨酸、乙酰胆碱）减少抑制性递质（谷氨酰胺、-氨基丁酸）增多,（3）氨对神经细胞膜的抑制作用NH3与K+竞争，影响Na+-K+在神经细胞膜内外的分布干扰神经冲动传导。,（二）假性神经递质学说,有毒物质假性神经递质,尿素,单胺氧化酶,苯丙氨酸酪氨酸,苯乙胺酪胺,CO2+NH3+H2O,苯乙醇胺羟苯乙醇胺,-羟化酶,苯丙氨酸,苯乙胺,苯乙醇胺,酪氨酸,酪胺,羟苯乙醇胺,肠道脱羧酶,肠道脱羧酶,-羟化酶,-羟化酶,（脑内）,（脑内）,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,CH2CH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,HO,HO,HO,HO,去甲肾上腺素,多巴胺,苯乙醇胺,羟苯乙醇胺,1、假性神经递质,苯丙氨酸苯乙胺苯乙醇胺酪氨酸酪氨羟苯乙醇胺,苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与正常的神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似，但生理效能远较去甲肾上腺素为弱，故称假性神经递质,2、假性神经递质如何引起肝性脑病取代正常神经递质，影响中枢功能取代脑干网状结构上行激动系统去甲肾上腺素，大脑皮层的兴奋性无法维持昏迷取代锥体外系多巴胺扑翼样震颤，共济失调,（三）其他因素1、血浆氨基酸失衡学说,（BCAA：亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）,芳香族氨基酸（AAA：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）,支链氨基酸,=,33.5,BCAA,AAA,1,BCAA和AAA同为中性氨基酸，在通过血脑屏障时由同一载体转运，所以AAA进入脑内增多,肝性脑病,色氨酸5-羟色氨酸5-羟色胺（上行投射神经元的抑制性递质）,2、GABA学说,-氨基丁酸（GABA）为脑内主要的抑制性神经递质。正常时GABA储藏于突触前神经元细胞内。只有当它释放，并与突触后神经元的GABA受体结合时，方起到抑制性神经递质的作用。肝病严重时，肠菌丛产生大量GABA，却不能在肝内得到清除，通过通透性增强的血-脑屏障进入脑内后，引起意识的改变。,3、高血氨-氨基酸失衡统一学说1）高血氨既能促进胰岛素分泌，也可使胰高血糖素分泌增加2）高血氨在脑内与谷氨酸结合，形成谷氨酰胺3）高血氨时，-氨基丁酸转氨酶有抑制作用,4、其他因素的作用1）某些短链脂肪酸增多2）低血糖脑能量供应不足3）低血钾,1、上消化道出血最常见诱因机制：肠道产氨，低血压、血容量等2、感染和发热3、氮质血症4、放腹水过多过快5、利尿剂的使用不当6、其他：手术、安眠、镇静、麻醉药使用不当、摄入过量蛋白质饮食、饮酒、便秘等,三、肝性脑病的诱发因素,肝功能障碍,患者，男性，60岁。因肝肿大5年，发热、消瘦3月入院。患者5年前发现肝肿大，肝区隐痛，肝功能异常，经治疗和休息好转。曾多次反复发作。近3月来食欲减退，恶心、消瘦明显，并有不规则发热、腹胀、皮肤黄染。曾有肝炎病史。查体：消瘦，巩膜、皮肤黄染，腹部膨隆，移动性浊音阳性，腹壁静脉曲张，肝肋下6cm，质硬，脾肋下4cm，两下肢凹陷性水肿。入院后经治疗一度病情好转，但不久又恶化，腹胀腹痛，