动脉粥样硬化的发病机制.ppt

动脉粥样硬化的发病机制,北京大学医学部病理生理教研室徐海,动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）动脉内膜有脂质沉积平滑肌细胞及纤维成分增生斑块内部组织崩解与沉积的脂质结合，形成粥样物质,一、AS的形成过程内皮细胞损伤和单核细胞粘附；泡沫细胞形成巨噬细胞源性肌源性泡沫细胞,平滑肌细胞由中层向内膜移行、增殖动脉粥样斑块形成,成熟的斑块含大量脂质、泡沫细胞、增殖的平滑肌细胞及基质成分（胶原、弹力蛋白等）。,AS斑块中有大量脂质聚集，浸润的脂质主要来源于低密度脂蛋白。,脂质浸润学说,二、AS发病机制的学说,当动脉内皮损伤时，血小板聚集于损伤部位，与白细胞一起形成血栓。,血栓形成学说,内皮细胞损伤,损伤反应学说,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,生长因子,平滑肌细胞增殖,三、血浆脂蛋白在AS发生中的作用,（一）血浆脂蛋白的组成脂类和蛋白质（载脂蛋白）脂类：胆固醇、磷脂、脂肪酸载脂蛋白：apoA、apoB、apoC、apoD、apoE,（二）血浆脂蛋白的分类根据超速离心法：高密度脂蛋白（HDL）低密度脂蛋白（LDL）极低密度脂蛋白（VLDL）乳糜颗粒（CM）,各种脂蛋白均含有一种以上的载脂蛋白。HDL主要含apoA和apoC，LDL主要含apoB。,根据电泳法：-脂蛋白（相当于HDL）-脂蛋白（相当于LDL）前-脂蛋白（相当于VLDL）乳糜颗粒,（三）LDL在AS发生中的作用（1）LDL受体途径,LDL,LDL,氨基酸,胆固醇脂肪酸,游离胆固醇在调节细胞内代谢中的作用：（1）抑制细胞本身胆固醇的合成；（2）转化成胆固醇酯贮存于胞浆中；,（3）被细胞膜摄取，构成细胞膜成分；（4）使LDL受体数目减少，即LDL受体的下调。,家族性高胆固醇血症（familiarhypercholesterolemia，FH）常染色体显性遗传性疾病，由于LDL受体基因发生突变使LDL受体数量减少或缺失而引起。,（2）清道夫受体途径体外用125I标记的乙酰LDL（acLDL）研究结果表明，巨噬细胞上存在着特异性的acLDL受体，称为清道夫受体。,清道夫受体与LDL受体不同之处是当细胞内胆固醇堆积时，并不抑制细胞进一步摄取脂质。,除巨噬细胞外，血管内皮细胞、平滑肌细胞和肝细胞也都有清道夫受体表达。,（3）氧化修饰低密度脂蛋白（oxLDL）在AS发生中的作用,已证实动脉壁中的内皮细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞都能氧化修饰LDL，这与细胞释放的自由基有密切关系。,大量研究结果证明，在体内有oxLDL的存在：在家兔和人的粥样硬化斑块中提取的脂蛋白成份含有oxLDL;,应用免疫组化方法，利用抗oxLDL的抗体证实在粥样硬化的动脉壁中存在oxLDL，而正常动脉壁不存在;,在动物和人血清中已发现能与oxLDL反应的自身抗体;通过使用抗氧化剂阻止LDL的氧化修饰能减轻粥样硬化斑块形成。,ox-LDL致AS的机制经巨噬细胞上的清道夫受体被摄取，使巨噬细胞转变为泡沫细胞;对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用;,促使单核细胞对内皮细胞的粘附，并促使其向巨噬细胞转化;直接引起血小板的聚集，促进血栓的形成。,（四）脂蛋白(a)在AS发生中的作用脂蛋白(a)Lp(a)是一种与LDL相似的脂蛋白，除含有apoB外，还含有一种独特的apo(a)。,Lp(a)的病理作用主要是致血栓形成和致动脉粥样硬化作用。,在apo(a)分子的羧基端包含一个蛋白酶样的区域，它与纤溶酶原（Pg）相似。,LP(a)致AS的机制可能是:LP(a)可与Pg竞争对Pg受体的结合，抑制内皮细胞表面纤溶酶的产生，促使血栓形成;,进入动脉壁的LP(a)与氨基葡聚糖结合，形成的复合物被巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬，形成泡沫细胞。,（五）HDL在AS发生中的作用,大量流行病学调查，临床病理和药物研究及动物实验均表明HDL有抗AS作用。,HDL抗AS的作用机制胆固醇逆向转运动物实验和临床研究发现，HDL可将细胞中的胆固醇转运出来。,HDL抑制动脉平滑肌细胞的转化及增殖LDL能刺激平滑肌细胞增殖，HDL能减少平滑肌细胞摄取LDL，从而抑制平滑肌细胞增殖。,HDL对动脉壁内皮细胞的保护作用体外实验表明，无HDL存在时，细胞生长缓慢且存活时间短；有HDL存在时，细胞生长快且存活时间长。,HDL抑制血小板聚集前列环素（PGI2）由血管内皮细胞合成释放，能抑制血小板聚集。HDL可增加PGI2的合成。,（3）氧化型HDL在AS发生中的作用氧化型HDL从细胞中转运胆固醇能力显著低于天然HDL，氧化型HDL可促使血管平滑肌细胞增殖。,四、血管内皮细胞在AS发生中的作用（一）血管内皮损伤与AS内皮受损可促进血浆脂质进入血管壁。,（二）血管内皮功能变化与AS（1）内皮功