（农药学专业论文）具有生物活性的123噻二唑衍生物的分子设计和合成.pdf

南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定，同意如下 各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本；学校有权保存学 位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、扫描、数字化或其它手段保存 论文；学校有权提供目录检索以及提供本学位论文全文或者部分的阅览服务； 学校有权按有关规定向国家有关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在 不以赢利为目的的前提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术 活动。 学位论文作者签名： p 彩一 7 们7 年s 月m e i 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在式年解密后适用 本授权书。 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下： j j + + 、j 、。j 。一。”“”一“”“1 。一 l 内部5 年( 最长5 年，可少于5 年) l 秘密1 0 年( 最长1 0 年，可少于l o 年) i ；机密2 0 年( 最长2 0 年，可少于2 0 年) 。，：一一。，。，。一 南开大学学 本人郑重声明：所呈交 行研究工作所取得的成果。 论文的研究成果不包含任何 发表的作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个 人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的 法律责任由本人承担。 学位论文作者签名： 硼0 7 年 摘要 摘要 噻酰菌胺( t d l ) 是继活化酯( b t h ) 以后又一个开发成功的商品化植物诱导 抗病激活剂，两者均是1 ，2 ，3 噻二唑的衍生物，这类药剂由于通过调动植物自身 的防卫机制和免疫系统来达到抗病和防病的目的，因此，是真正意义上的环境 友好的“绿色农药”，相关的研究引起了广泛的关注。 本论文以t d l 为先导化合物，根据其构效关系，利用生物等排以及活性分子 亚结构拼接的方法，设计、合成y 4 甲基1 ，2 ，3 一噻二唑5 甲酰胺、n 烷基4 三氟 甲基1 ，2 ，3 噻二唑5 甲酰胺、4 甲基1 ，2 ，3 噻二唑5 甲酸酯、2 一( 4 甲基1 ，2 ，3 一噻 二唑5 ) 5 取代1 ，3 ，4 噫二唑类衍生物共四个系列4 7 个未见文献报道的新型 1 ，2 ，3 噻二唑衍生物以及2 个未见文献报道的噻唑中间体，所有化合物化学结构均 已通过1 h n m r 确证，4 4 个化合物经过元素分析、m s 和i r 的确证。 杀菌活性测定结果表明：部分n 取代噻唑4 甲基1 ，2 ，3 噻二唑5 甲酰胺化 合物具有显著的离体杀菌活性，其中，5 0 1 a g m l 的i2 对马铃薯晚疫病菌 ( p h y t o p h t h o r ai n f e s t a n s ) 、黄瓜枯萎病菌( f u s a r i u mo x y s p o r u m ) 等1 2 种病原菌抑制 活性均达到1 0 0 ，可以作为先导化合物进行深入的结构优化；部分2 ( 4 甲基 1 ，2 ，3 噻二唑5 基) 5 取代1 ，3 ，4 嗯二唑类化合物对小麦叶锈病( p u c c i n i a 护埘c 砌口 西船) 具有较好的抑制作用，其中5 0 0 1 t g m l 的v 1 3 和v i i 3 对小麦叶锈病的抑制率分 别达到为9 8 1 和8 2 9 。相关的生物活性值得深入研究和验证。 诱导抗病活性测定结果显示：部分1 ，2 ，3 噻二唑衍生物具有较好的诱导活性， 5 0 0 p g m l 的化合物i6 和2 ，诱导烟草抗t m v 的活性分别为7 0 0 、8 0 0 ， 优于对照药剂t d l ；化合物il 、i2 和l 、l 具有诱导金丝桃素属植物产生金 丝桃素类物质合成的活性，其中l 诱导活性最高，金丝桃素类物质含量比对照 提高近1 4 5 倍，l 还能提高贯叶连翘中总黄酮的含量。 关键词：1 ，2 ，3 一噻二唑衍生物，杀菌剂，诱导抗病活性，金丝桃素，先导化合物 a b s t r a c t a b s t r a c t e l i c t o ri san o v e lk i n do fe n v i r o n m e n t - b e n i g na g r o - - c h e m i c a lw h i c hp r o t e c tc r o p a g a i n s tp a t h o g e na t t a c kb yp r o m o t i n gt h e i ri m m u n o s y s t e m a p a r tf r o ma c i b e n z o l a r - s - m e t h y l ( b t h ) ，a n o n t h e rt y p i c a le l i c t o r3 - e h l o r o - 4 ，4 - d i m e t h y l 一1 ，2 ，3 一t h i a d i a z o l e 一 5 - c a r b o x a n i l i d e ( t d l ) w a sc o m m e r c i a l i z e db yc o n t r o l l i n gr i c eb l a s tr e c e n t l y t h i s k i n do fc h e m i c a l sa t t r a c t e dm o r ea n dm o r ec o n c e n t r a t m n sn o w b a s e do nt h es t u d yo fs t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i po ft d l ，f o u rs e r i e so f n o v e ld e r i v a t i v e so f1 , 2 ，3 - t h i a d i a z o l ei n c l u d i n gn - s u b s t i t u t e d - 4 一m e t h y l 一1 ，2 ，3 - t h i a d i a z o l e 5 c a r b o x y l i ca m i d e ，n s u b s t i t u t e d 4 t r i f l u o r o m e t h y l - 1 ，2 ，3 一t h i a d i a z o l e - 5 一 c a r b o x y l i c a m i d e ，4 - m e t h y l - 1 ，2 ，3 - t h i a d i a z o l e 一5 - c a r b o x y l i c a c i de s t e ra n d 2 - ( 4 - m e t h y l 1 ，2 ，3 - t h i a d i a z o l e - y l 一) 一5 - s u b s i t u t e d l ，3 ，4 一o x a d i a z o l e w e r e d e s i g n e d a n d s y n t h e s i z e da c c o r d i n gt ot h ep r i n c i p l eo fb i o i s o t e r i c s t r u c t u r e so fa l lf i f t yt a r g e t c o m p o u n d si n c l u d i n g4 7n e wc o p o u n d sa n da n o t h e rt w on e w t h i a z o l ei n t e r m e i d a t e s s y n t h e s i z e dw e r ed e t e r m i n e db y1 h n m r ，i r ，m s a n de l e m e n t a la n a l y s i s nv i t r o s c r e e n i n g i n d i c a t e dt h a t ，n s u b t i t u t e d t h i a z o l 一4 - m e t h y l - 1 ，2 ，3 一 t h i a d i a z o l e 5 c a r b o x y l i ca m i d ee x h i b i t e do u t s t a n d i n gf u n g i c i d ea c t i v i t y ，1 2d e s e r v e s f o rf u t h e rd e r i v a t i o na saf u n g i c i d el e a d i n gw i t ht o t a lg r o w t hi n h i b i t i o no f 12 p a t h o g e n a t5 0 - t g m l ，2 一( 4 - m e t h y l 一1 ，2 ，3 - t h i a d i a z o l e - y 1 ) 一5 一s u b s i t u t e d - l ，3 ，4 - o x a d i a - z o l e ss u c ha sv 1 3a n dv i l 3e x i b i t e de f f e c t i v ec o n t r o lo fp u c c i n i at r i t i c i n a 毋洳w i t h e f f i c a c yo f9 8 1 a n d8 2 9 a t5 0 0 i - t g m lr e s p e c t i v e l y t h er e s u l t sn e e df u r t h e r s t u d y s t u d yo ni n d u c t i o no fs y s t e m i ca c q u i r e dr e s i s t a n c e ( s a r ) o ft o b a c c oa g a i n s t t o b a c c om o s a i cv i r u s ( t m v ) a n dt h ei n d u c t i o no fb i o s y n t h e s i so fh y p e r i c u m p p 咖r a t u mlp r o d u c i n gh y p e r i c i ni n d i c a t e dt h a t ，s a r i n d u c t i o na c t i v i t yo fiba n d v 1 2w a sm o r ee f f e c t i v et h a nt d ld i d ，il ，i2a n dv l l i ，v i lh a dg o o di n d u c t i o na c t i v i t y o fh y p e r i c u mp e 咖r a t u ml t op r o d u c eh y p e r i c i n ，v i ie x h i b i t e db o t hg o o di n d u c t i o n o ft h eb i o s y n t h e s i so fh y p e r i c i na n df l a v o n o i d si nh y p e r i c u mp e r f o r a t u ml k e yw o r d s ：d e r i v a t i v e so f1 , 2 ，3 一t h i a d i a z o l e ，i n d u c t i o n o fs y s t e m i ca c q u i r e d r e s i s t a n c e ，f u n g i c i d e ，h y p e r i c i n ，l e a d i n gc o m p o u n d i i 参考文献1 5 第二章1 , 2 , 3 噻二唑5 甲酸衍生物的合成及表征1 9 第一节中间体4 甲基1 ，2 ，3 噻二唑5 甲酰氯的合成1 9 第二节n 取代噻唑4 甲基1 ，2 ，3 噻二唑5 甲酰胺的合成及表征2 1 第三节n 氰甲基4 甲基1 ，2 ，3 噻二唑5 甲酰胺的合成及表征。2 9 第四节n 芳基4 甲基1 ，2 ，3 噻二唑5 甲酰胺的合成及表征3 3 第五节n 烷基4 三氟甲基1 ，2 ，3 噻二唑5 甲酰胺的合成及表征3 7 第六节4 甲基1 ，2 ，3 噻二唑5 一甲酸酯的合成及表征4 2 第七节总结4 2 参考文献4 7 第三章1 ，2 ，3 噻二唑联1 , 3 ，4 嗯二唑衍生物的合成及表征。4 8 第一节1 ，2 ，3 噻二唑联1 ，3 ，4 噫二唑衍生物的合成及表征4 8 第二节总结5 4 参考文献5 5 第四章l ，2 ，3 噻二唑衍生物的生物活性。5 6 第一节1 ，2 ，3 一噻二唑衍生物的杀菌活性5 6 i i i 目录 第二节1 , 2 ，3 噻二唑衍生物的诱导抗病活性6 3 第三节总结7 2 参考文献7 3 第五章结论7 4 致谢7 5 附录本论文所合成的未见文献报道的化合物一览表7 6 作者简历7 8 i v 第一章引言 第一章引言 化学农药研究开发的热点与发展趋势主要集中在杂原子化合物领域，尤其是 含氮杂环化合物，包括烟碱类似物、吡啶、吡唑、吡咯、稠杂环及其它杂环化 合物的研究开发，成绩斐然，开发成功很多超高效除草剂和杀虫剂【l 】。而杀菌剂 的研究主要集中于三唑类、酰胺类、嘧啶胺类、甲氧丙烯酸酯类，特别是源于 具有杀菌活性的天然抗生素s t o r b i l u r i na 的甲氧丙烯酸酯( s t r o b i l u r i n ) 类杀菌剂的 开发成功是杀菌剂开发史上继三唑类杀菌剂之后又一个新的里程碑【2 】。以上这些 传统意义农药的使用为人类社会的进步和文明作出了重要贡献，但是化学农药 的广泛使用逐渐带来的环境问题、抗性问题等也日见突出。因此，对环境友好、 不易产生抗性、具有独特作用机制、广谱的植物抗病激活剂成为了新的研究热 点。 第一节具有农药生物活性的1 , 2 , 3 噻二唑衍生物研究进展 l ，2 ，3 噻二唑于1 9 世纪末第一次被合成出来，是一类具有理论和应用价值的 杂环，对此类杂环的研究持续至今。目前，除了由日本农药株式会社开发成功 的新型稻田杀菌剂噻酰菌胺t i a d i n i l ( 3 氯4 ，4 二甲基1 ，2 ，3 噻二唑5 甲酰苯胺) 以外，已经商品化的1 ，2 ，3 噻二唑类衍生物还有b a y e r 公司开发的棉花脱叶剂一 脱叶灵t h i d i a z u r o n ( n 苯基n 1 ，2 ，3 噻二唑5 脲) ，以及s y n g e n t a 开发的植物激 活剂一活化酯a c i b e n z o l a r ( 苯并【1 ，2 ，3 - 噻二唑一7 硫代羧酸甲酯) ；此外还有广谱 抗生素一头孢唑喃c e f u z o n a m3 - ( 1 ，2 ，3 噻二唑一5 巯基) 甲基头孢子素。 妞h p 吠杏呲q c n & n h 3 t h i d i a z u r o nt i s d i n i la c i b e n z o l a rc e f u z o n a m 研究表明，在先导化合物中引入结构新颖的1 ，2 ，3 噻二唑基团，通常会提高 活性或者扩大其生物活性谱，所以，此类杂环是一个具有开发前景的研究领域， 大量具有多样生物活性的1 , 2 ，3 噻二唑衍生物已见诸报道【3 】。 1 1 1 具有植物抗病激活剂活性 日本农药株式会社的津幡健治从1 9 9 4 年首先将1 ，2 ，3 噻二唑杂环引入各种 取代基进行活性筛选。但是，在引入了各种取代基后，几乎均未见活性，研究 一度陷于困境。当引入羧酸酯取代基后，在水面施用筛选中，发现其对稻瘟病 具有很高的防治活性。由此合成了几个类似化合物进行评价，结果发现对稻瘟 病都有很好的防治效果。鉴此，以其为先导化合物开始了稻瘟病防治药剂最优 化的实验，最后经过先导优化得到了1 0 0g h n l 2 剂量下对稻瘟病防效达到9 8 0 的噻酰菌胺( t i a d i n i l ，t d l ) h 。 m i c h i k o 在研究f i a d i m l 的作用机制时发现，其本身对植物病害并无活性， 但是可诱导烟草中抗性基因的表达。经过t i a d i n i l 灌根处理的烟草，接种t m v 所产生的病斑要比未经处理的病斑面积小；其灌根处理的烟草，再接种烟草野 火病菌，病菌的生长受到抑制，说明t i a d i n i l 实际是一种植物抗病激活剂【5 1 。 s y n g e n t a 公司的k u n z 首次发现苯并1 ，2 ，3 噻二唑7 硫代羧酸甲酯 ( a c i b e n z o l a r - s m e t h y l ) 能激发植物产生s y s t e m i ca c q u i r e dr e s i s t a n c e ( s a r ) t 6 1 ，随后 该化合物以b i o n 5 0 w g 的商品名和u n i xb i o n 5 0 w g 的商品名被注册。b t h 能 迅速被植物吸收和传导，激活植物抗性反应并影响病原菌生活的多个环节，对 灰霉菌( b o t r y t i s ) 、交链孢菌( a l t e r n a r i a ) 、黄色镰刀菌( f u s a r i u m ) 、黑粉菌 ( u s t i l u g i n a c e a e ) 和丝核菌( r h i z o c t o n i a ) 等无任何离体杀菌活性，但能诱导水稻、 大麦、玉米、向日葵、苹果、香蕉以及观赏植物等的免疫机制，对霜霉病 ( p e r o n o s p o r ap a r a s i t i c a ) 、叶斑病( p s e u d o m o n a sl a c hr y m a n s ) 、烟草野火病 ( p s e u d o m o n a ss y r i n g a e p v t a b a c o 、黑星病( c l a d o s p o r i u m ) 等病原菌具有广谱的系 统抗病和防病作用。在禾谷类作物上，3 0 9 h m 2 进行茎叶喷雾一次，可有效的预 防白粉病，残效期可长大7 0 d 之久，且能兼防叶枯病和锈病。本课题组也合成 筛选出化合物1 ，2 ，3 诱导抗病活性与商品化的b t h 相当【j 7 ，引。 噻吩并 1 ，2 ，3 】噻二唑类衍生物4 对多种植物病原真菌有效，如半知菌 ( d e u t e r o m y c o t i n a ) 、担子菌( b a s i d i o m y c o t a ) 和子囊菌( a s c o m y c o t a ) 有非常好的防 治效果，既可以直接保护植物免受有害生物的侵害，又可以活化植物自身的免 疫系统( s a r ) ，2 0 1 a g m l 预处理黄瓜，然后接种炭疽病菌( c o l l e t o t r i c h u m ) ，可使 其感染率下降到o 2 0 o ，而对照感染率为9 0 0 ；2 0 p g m l 预处理烟草，然后 2 第一章引言 接种烟草尾孢菌( c e r c o s p o r an i c o t i n a ) ，可使其感染率下降到o - 3 0 0 ，而对照感 染率为6 0 0 ；2 0 1 a g m l 预处理小麦，然后接种白粉病菌( e r y s i p h eg a m i n i s ) ，可 使其感染率下降到o 一2 0 0 ，而对照感染率为7 0 0 1 9 ，1 0 1 。 ) ( = 0 。s 。n h r = a i k 卅a 叫h e o e n d c y d j c 1 , 2 ，3 - 噻二唑并 4 ，5 - b 】吡啶5 和1 , 2 ，3 噻二唑并 5 ，4 一c 】吡啶6 两类化合物对炭 疽病，霜霉病，白粉病和稻瘟病等病害具有抗病激活活性。其结构改造得到化 合物7 - 1 3 ，以2 0 0 1 a g m l 预处理黄瓜、番茄、烟草及小麦叶片，然后分别接种 炭疽病菌( c o l l e t o t r i c h u ml a g e n a r i u m ) 、疫霉病菌( p h t o p h t h o r a ) 、霜霉病菌 ( p e r o n o s p o r at a b a c i n a ) 、白粉病菌( e r y s i p h eg r a m i n i s ) ，可使侵染率下降到 o 2 0 o 。而对照为10 0 t 1 。 6 日爵砖 6in57 8 9 u 暾日暾暾暾 u z ：c o o r 、c o s r 、a ：o - a l k y l s 聊 ：o i y i s - a l l o j l n h - a l k y lr t ：h ，c h 3r 2 ：a l l o j l ，c a r o o x y l a r y lz ：c n c h o , c f 3 c h = n c h s ，e t n r r 、c n 、 函哟稳祷 海 舡哟舡 v 1 1 2 具有杀菌活性的1 ，2 ，3 一噻二唑衍生物 1 ，2 ，3 噻二唑取代的萘衍生物1 4 。d ，在5 0 0 “g m l 时对植物枯萎病的疗效高 于9 0 o 1 2 】。e b e r h a r d a 研究发现2 ( n 芳基n 1 ，2 ，3 噻二唑羰基) 胺基丁内酯类 化合物1 5 施用剂量为0 0 2 5 5 k g h m 2 时，对苹果恶疫霉( p h y t o p h t h o r ac a c t o r u m ) ； 马铃薯晚疫病菌( p h y t o p h t h o r ai n f e s t a n s ) 、草莓寄生疫霉( p h y t o p h t h o r a p a r a s i t i c a ) 、黄瓜霜霉病( p s e u d o p e r o n o s p o r ac u b e n s 捃) 、蛇马草假霜霉 ( p s e u d o p e r o n o s p o r a ) 、洋葱霜霉病( p e r o n o s p o r ad e s t r u c t o r ) 、葡萄霜霉病 ( p e r o n o s p o r av i t i c o l a ) 、向日葵霜霉病菌( p l a s m o p a r ah a l s t e d i o 和莴苣霜霉病 ( b r e m i al a c t u c a e ) 的防治效果较好，其结构改造得到的化合物1 6 和1 7 具有比较 3 0 0 i s n 、z h o j n h n r - ( 1h萏， r 1 r 2 ，r 3 ：h c i - c 3 a l k y l 。f c i b r , i r 4 。r 5 r 6 ：h c h 3 貔辊 1 ，2 ，3 噻二唑取代的苯胺类化合物1 8 对白粉病、霜霉病和晚疫病等有很好的 防治效果。对其进行结构改造得到的化合物1 9 和2 0 对番茄疫菌( p h y t o p h t h o r a ) 、 葡萄霜霉病菌( p l a s m o p a r av i t i v c o l a ) 、小麦白粉病菌( e r y s i p h eg r a m i n i s ) 活性超过 呋霜灵【1 4 】。 豇r 8 r r 3s - n 飘。邺船h 且f m e n k u r o d a 研究发现化合物2 1 对水稻枯萎病、纹枯病及其它植物晚疫病、白 粉病具有较好的防治效果，其结构改造得到的化合物2 2 、2 3 和2 4 剂量为o 0 2 时对稻瘟病的防效达到9 5 1 0 0 ，化合物2 5 、2 6 和2 7 施药剂量为0 0 2 时对 大麦白粉病防效为8 5 1 0 0 t 1 5 。 蝣盹畴n 妒 r i ：h a l k y l a l k o x y ，a l k e n e ，a l k y n e ，a c y l r 2 ：a i k y l ，p h e n y l h a l o g e n o p h e n y l a m i d o c y a n o g e n 蟒q 舟。蝣峪删。 2 7 2 8 r ：p h e n y l ，p h e n o x y 。t h i o p h e n e a ：a l k y lo rb o n d 4 氟乙基1 ，2 ，3 噻二唑5 酰胺类化合物2 8 可用于控制病原真菌，同时也具 4 o 笑笛 鲈心 _)n， 苫烈 西 弋r 鲈队 一 州 c 叱矿筋 鲈心 由。 一 5 i 第一章引言 有良好的杀虫和除草活性，可用于叶面喷洒和土壤处理【1 6 1 。1 ，2 ，3 噻二唑取代的 肟类化合物2 9 、3 0 是广谱的杀菌剂，对藻菌引起的植物病害特别有划1 7 1 。 n ( 1 ，2 ，3 噻二唑4 酰基) 氨基甲酸酯3 1 与s 烷基n ( 1 ，2 ，3 噻二唑一4 酰基) 硫 代氨基甲酸酯3 2 具有较好的杀菌活性。生测结果显示，所有的1 9 个化合物对赤 霉菌( g z e a e ) 和黑斑病菌似k i k u c h i a n a ) 具有不同的杀菌活性，其中5 0 p g m l 的化 合物3 3 ( x = o ，n = 6 ，y = h ) 对黑斑病的杀菌活性达至l j 9 0 7 ，并且氧原子连接的化 合物活性要比硫原子连接的高，如硫原子连接的化合物中没有一个具有杀菌活 性。这类化合物的活性还取决于烷基碳链的长度，最佳的长度为6 1 1 【1 引。 氨弋q 静掣 阶躁一 移扣e 裂妒 c i , f ；粥l o w 蛔e r 科e l 呲移 呲，”秽里s 3 1n ：0 1 6 3 2n ：0 - 1 6 匙1 拶2 化合物3 4 a 使用浓度为0 0 0 5 时对棉花枯萎病菌的抑制活性为6 4 2 【1 9 1 ； 5 0 0 i t g m l 的化合物3 4 b 对烟草花叶病毒的抑制活性为8 2 0 【2 0 】；1 9 9 8 2 0 0 1 年 间，t s u b a t a 等报道了对水稻枯萎病( 助i c u l a r i ao r y z a e ) 、纹枯病( r h i z o c t o n i a s o l a n i ) 、葡萄霜霉病( p l a s m o p a r av i t i c o l a ) 、燕麦冠锈病( p u c c i n i ac o r o n a t a ) 、番茄 晚疫病( p h y t o p h t h o r a ) 等一系列病害活性很好的1 ，2 ，3 一噻二唑衍生物3 5 、3 6 、3 7 、 3 8 、3 9 和4 0 2 1 ，2 2 ，2 3 1 。 奴钕 3 6 3 73 83 94 0 x ，y ：o sr 1 ：h h a l o g e n ，a l k y l r t ：h h a l o g e n a l k y l r 2 r 3 ：h a l o g e n ，c n n 0 2 ，o h a l k y l r 2 ，r a ：h , a l k y l ，a l k y l e n em ：0 - 2 1 1 3 具有其它生物活性的l ，2 ，3 噻二唑衍生物 r i ：c 1 3 a l i y 1 h e t e r o c y c l i c r 2 ，r 3 ：h h a l o g e n c n a l k y i o x y 。p h e n y l r 4 ：c n ，h e t e r o c y c l i c 具有除草活性的l ，2 ，3 噻二唑类化合物文献报道报道较少，化合物4 1n 一( 4 5 第一章引言 氰基1 ，2 ，3 噻二唑一5 基) 丙酰胺具有较好的选择性的芽前芽后除草活性，以 1 5 0 0 i t g m l 对玉米、莴苣、芥菜进行芽前处理，生测结果显示活性一般，莴苣 的杀死率只有3 0 0 ，而芥菜的杀死率也只有6 0 o ；芽后处理的生测结果显 示出一定的活性，莴苣和芥菜的杀死率都是1 0 0 1 2 4 。化合物4 2 施用剂量为 0 5 5 k g h m 2 时，对双子叶和单子叶杂草特别有效。h a n s r u d o l f 等报道，此类化 合物也具有较好的杀菌活性，对灰霉菌( b o t r y t i sc i n e r e a ) 、尾孢菌( c e r c o s p o r a ) 、 白粉菌( e r y s i p h a l e s ) 、稻瘟菌( m a g n a p o r t h eg r i s e a ) 等病菌有很好的抑制活性1 2 5 1 。 此外，有文献报道了化合物4 3 的盐对双子叶和单子叶杂草，在芽前和芽后具有 选择性【2 6 】。 较少有杀虫活性的1 ，2 ，3 噻二唑类化合物见诸报道，化合物4 4 的配合物可 有效保护作物不受有害微生物的侵害，并且可控制动物有害昆虫，特别是1 ，2 ，3 噻二唑羧酸( 硫) 酯效果显著【27 1 ，化合物4 5 可用于农业与园艺，具有良好的杀虫 活性【2 8 】。 b a y e r 公司的a r i n d t 等研究开发的n 苯基- n 1 ，2 ，3 噻二唑5 脲( t h i d i a z u r o n ， t d z ) 具有非常好的脱叶活性，商品名为脱叶灵，用作棉花脱叶剂【2 9 1 。a n t o n i o 等合成了17 个苯氟化的t h i d i a z u r o n ( t d z ) 类似化合物，并对其对纽西兰奇异果 的生长调节活性与t d z 进行了比较，发现氟化脲对纽西兰奇异果的生长调节活 性与苯环上氟取代的方式及程度有关。在成熟期，用2 5 l t g m ln ( 2 ，3 ，5 ，6 四氟 苯基) - n ( 1 ，2 ，3 噻二唑5 ) 脲4 6 处理后的水果比对照重量增加5 8 o ， 1 0 g m ln 一( 3 ，5 一二氟苯基) - n - ( 1 ，2 ，3 噻二唑5 ) 4 7 脲处理过的水果重量增加 5 0 o ，而1 0 l t g m l 和2 5 i t g m l 的t d z 处理后的水果重量比未处理的分别增加 3 1 o 和3 8 0 【3 0 1 。 增效剂在农药中的应用也比较广泛，有文献报道1 ，2 ，3 噻二唑衍生物4 8 能 增强硫代氨基甲酸酯在土壤中的穿透性，降低土壤对硫代氨基甲酸酯类除草剂 的降解，从而延长除草剂的药效期从而提高此类除草剂的活性【3 1 1 。 拶外心嚣o o p 脚r 1 昭 4 1 4 2 4 3 4 4 r 1 ，r 2 ，r 3 - a l k y l ，a r y l r 1 ，r 2 ，r a ，r 4 ，r s ：a l k y l ，a r y l a l k o x y ，h a l o g e n r i ，r 2 ：a l k y l ，a r y l ，a l k o x yq ：o s 6 h r l n l s 卜s o n r 2 4 5 r i ：c 1 4 a l k y l ，a r y lr 1 1 41 , 2 ，3 一噻二唑类活性分子的作用机制 1 1 4 1 噻酰菌胺( t i a d i n i l ，t d l ) 的作用机制 叶鞘鉴定法计算稻瘟病对水稻叶鞘细胞侵入菌丝的伸展度和观察叶鞘细胞 实验发现该药剂对已经侵入细胞的病菌抑制作用并不明显，但病菌菌丝很难侵 入邻近健康细胞，说明药剂本身对稻瘟病病菌的抑制活性较弱，但可有效阻止 病菌菌丝对邻近健康细胞的侵害，阻止病斑的形成。水面施药7 d 发现噻酰菌胺 硝p b z l ( p r o b e n a z o l en d u c i b l eg e n e ) 、r p r i ( f i c ep r o b e n z o l e - r e s p o n s i v eg e n e ) 和 p a l - z b 8 ( p h e n y l a l a n i n ea m m o n i a l y a s ee l i c i t o ri n d u c i b l eg e n e ) 等基因有明显的诱 导作用，说明t d l 可提高水稻本身的抗病能力【3 2 】。 1 1 4 2 活化酯( a c i b e n z o l a r - s m e t h y l ，b t h ) 的作用机制 b t h 在植物体内迅速降解，施药2 h 后在处理叶片上就有8 6 降解，其主 要降解产物c g a 2 1 0 0 0 7 在植株体内也很快降解，但其降解速度较b t h 缓慢。 由于b t h 及其主要降解产物均无离体的菌体抑制活性，而b t h 对植株的保护 作用表现在两个化合物完全降解之后，因此，这一保护作用必定是激活了植物 抗性机制的结果。研究结果表明，预防性施用或在发病早期使用，多种生物因 子和非生物因子可激活植物自身的防卫性抗性反应即“系统诱导抗性”，并影响 病原菌生活史的多个环节，从而使植物对多种真菌、细菌、线虫和病毒产生广 谱的自我保护作用。这种保护作用引起植物体内苯丙氨酸解氨酶( p a l ) 、几丁质 酶( c h i t i n a s e ) 、p 一1 ，3 葡聚糖酶、过氧化物酶等一系列防御酶系活性的变化以及 本质素和酚类物质含量的变化，甚至诱导植物病程相关蛋i 兰t ( p r 蛋白) 的产生1 3 3 j 。 1 1 4 3 脱叶灵( t h i d i a z u r o n ，t d z ) 的作用机制 t h i d i a z u r o n 是一种新型高效植物生长调节剂，具有极强的细胞分裂素( c t k ) 活性，比一般c t k ( 如6 b a ) 的活性高，能促进植物的光合作用，提高作物产量， 7 改善果实 收后，可 上的杂原 计细胞色素p 4 5 0 抑制剂的新颖配体，并提出l ，2 ，3 噻二唑杂环中的三个杂原子 硫、氮分别提供未成键电子对与细胞色素p 4 5 0 中的亚铁血红素的亚铁离子配位 的推测方式。若以n 3 、n 2 与亚铁离子配位，则1 ，2 ，3 噻二唑环平面与亚铁血红 素平面是相互垂直的；若以s 1 与亚铁离子配位，则两平面的夹角为6 0 0 。如果 以方式a 互相配位，那么5 位点的取代基的空间位阻会影响n 3 与亚铁离子的 结合，进而降低化合物的生物活性1 3 引，这一推测与文献1 3 2 1 所报道t i a d i n i l 的构 效关系相吻合，因此，含1 ，2 ，3 噻二唑环的活性分子的生理生化作用机制很可能 与其所含n 、s 杂原子有关。 电凄丧 b c 第二节1 , 2 , 3 噻二唑类杂环的合成方法 1 2 1h u r d m o r i 法合成 1 9 5 6 年，h u r d 和m o r i 在用s o c l 2 与肼基化合物4 9 反应制备化合物5 0 时， 意外地得到1 ，2 ，3 噻二唑4 羧酸5 1 ，从而开创了合成1 ，2 ，3 噻二唑的新方法【3 6 j 。 h u r d m o i l 反应是目前在合成1 ，2 ，3 噻二唑中应用最广泛的方法，并且有些反应 已经用于工业化生产。这个反应特别适用于制备烷基和芳基取代的1 ，2 ，3 噻二 唑，因为其所需的羰基化合物很容易得到。苯并1 ，2 ，3 噻二唑化合物可通过同样 的方法从环酮制备。一系列取代的噻二唑，如含卤素、酯、羧基、醛基、硫醚 和保护的胺基官能团都可用h u r d m o r i 方法制备p7 。 8 严v受a 伊勺7 犬长a h u r d m o r i 反应是一个由肼基化合物中四个原子和s o c l 2 中的硫原子参与的 【4 + 1 】反应。其反应机理是肼基化合物的上带孤对电子的氮原子和具有活泼氢 的c h 2 亲核进攻氯化亚砜的硫原子，脱去两分子的氯化氢形成一个过渡态中间 体。通常，n 2 上为c o o r 或s 0 2 r 等易离去基团取代的肼基化合物收率较高3 8 1 。 5 2 5 3 5 4 5 5 图1 1h u r d - m o r i 反应机理 1 2 2p e c h m a n n 法合成 4 e n h q + 慨+ m p e c h m a n n 合成即重氮烷对c = s 的环加成，重氮烷5 8 与硫酮5 7 反应得混合 物1 ，3 ，4 噻二唑5 9 和1 ，2 ，3 噻二唑6 0 ，两异构体的比例取决于溶剂的极性和空 间位阻效应，提高溶剂的极性并降低空间位阻可提高1 , 2 ，3 噻二唑的产率3 9 ，4 0 】。 | r 3 r 工心+ h 2 r a 一工x + 玲姜： 1 2 3w o l f f 法合成 w o l f f 法亦即0 1 , 重氮硫代羰基化合物的杂环化。先制得a 一重氮硫代羰基化 合物6 1 ，然后进行杂环化，这是一个制备1 ，2 ，3 噻二唑6 2 的有效方法m 1 1 。2 0 世纪初，w o l f f 报道用2 重氮1 ，3 二羰基化合物与硫氨反应制得5 烷基1 ，2 ，3 噻 二唑。这种方法被推广用于制备4 位上为羰基、磷酰基、氰基、烷基、芳基的 5 巯基1 ，2 ，3 噻二唑和并1 ，2 ，3 噻二唑【4 2 】。 9 一 毗 译口 ： 一洲龟 馥 一 召呲 叹 旷 第一章引言 重氮硫代羰基化合物6 1 可由以下三个方式得n - ( 1 ) 在含有c = s 键的化合 物中引入重氮基，( 2 ) 在重氮化合物的0 【位构建c = s 官能团，( 3 ) 同时引入这两 个官能团。 1 2 3 1 在含有c = s 键的化合物中引入重氮官能团 脂肪族0 【氨基硫代乙酰胺和芳香族邻位巯基胺的重氮化通过一个重氮硫代 羰基中间体各自得到l ，2 ，3 噻二唑或并1 ，2 ，3 一噻二唑，主反应常常伴随着副产物 的形成或初始形成的化合物的转化。如，用亚硝酸钠和盐酸处理5 氨基嘧啶6 硫酮6 3 得到4 氰基1 ，2 ，3 噻二唑6 4 或5 乙氧基羰基1 ，2 ，3 噻二唑6 5 ，而不是 预想的双环化合物【4 3 1 。 n f i j l 攀 s 人n 少寸弋 2 氨基2 氰基硫代乙酰胺6 6 在相同条件下以较高产率得到5 氨基4 氰基 - 1 , 2 ，3 噻二唑6 8 。 也净一心 s 入n m ：n h ，d 【n h ? n z 此外，重氮硫化物6 9 亦可迅速环化得到苯1 ，2 ，3 噻二唑7 0 4 2 。 敬0 潞敬 1 2 3 2 在重氮官能团的仅位引入一个c = s 键 1 0 一 喇 蓼眩 ， i 引 第一章引言 2 一重氮1 ，3 二羰基衍生物7 l 与不同的硫化试剂反应得到二羰基中间体7 2 ， 它自发环化得4 羰基5 烷基或5 芳基1 ，2 ，3 噻二唑7 3 m 】。 水一阳一 m 坐i m l n ，拈 7 1 7 2 7 3 1 2 3 3 同时引入重氮和硫代羰基官能团 三甲基硅基重氮甲基锂7 4 与n , n - - - 7 , 基硫代酰氯7 5 在低温下反应得到5 氨基1 ，2 ，3 噻二唑7 7 和7 8 的混合物，但产率较低，该路线涉及到重氮硫代乙 酰胺7 6 的生成，其迅速分子内环化得到噻二唑7 7 ，分子间环化得到7 8 4 5 1 。h a r a d a 等提出用硫氢化钠处理三氯乙醛甲磺酰肼7 9 可得到a 重氮二硫代乙酸钠中间 体8 0 ，环化得到1 ，2 ，3 噻二唑5 硫钠8 1 ，产率为8 4 。这种方法可作为h u r d m o r i 法制备1 ，2 ，3 噻二唑5 硫醇的替代方法，1 ，2 ，3 噻二唑5 一硫醇即制备c e f u z o n a m e 的中间体【4 6 1 。 。 罨i g fa y h 1 一n 岭n n n 啦e t z 一卜之十一牡汕 7 9 8