抗精神病药物的遗传药理学.ppt

抗精神病药物的遗传药理学,刘昭前教授,刘昭前,中南大学临床药理研究所,Companyname,内容,1.概述,2.抗精神病药物疗效的遗传变异,3.抗精神病药物的副作用,4.小结,Companyname,PHARMACOGENETICS遗传药理学研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差异的决定因素。PHARMACOGENOMICS药物基因组学应用DNA序列的信息研究与药物相关的蛋白结构和功能。(研究范围广),药物基因组学和遗传药理学,Companyname,长期以来，临床用药总是针对同一种疾病应用相同的药物和剂量。在世界各国，当医生给病人使用药物时，都是根据开发这一药物的国家以当地种族人群为试验对象得出的给药剂量用药，结果因为这种药物剂量可能并不适合其它国家的人群而导致物疗效不佳，甚至出现严重的不良反应(propranolol)在我国，目前病人应用的药物剂量基本上也是根据国外剂量标准来使用，结果由于个体差异和种族差异(基因序列不同)的原因常常导致相当比例的病人药物疗效差。,Companyname,据全国“百姓安全用药调查”显示，中国不合理用药的情况十分严重，约占用药者的12%32%，全国平均每年五千多万住院病人中至少有二百五十万人与药物不良反应有关，不合理用药导致的死亡人数达十九万多人，(TA:10万人)平均每天死亡520人左右。如何进行合理用药和以基因为导向的个体化用药是药学领域中基础研究和临床应用研究的重要课题。(863-生物和医药技术领域“常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究”,总投入2亿,高血压、糖尿病、肺癌)20%95%的药物反应差异是由基因所引起,Companyname,Genes,Environment,II糖尿病,乳腺癌,男性心肌梗死,原发性高血压病,冠心病,I糖尿病,苯妥英,锂,水扬酸,异戊巴比妥,双香豆素,阿司匹林,安替匹林,保泰松,遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中的作用,Companyname,课题的选择,了解研究所20多年来的研究内容和轨迹了解遗传药理学和药物基因组学的发展方向多阅读本领域最新的、最权威的文献了解Yourmentor的研究方向课题创新，不能是简单的重复技术和研究方法一定要先进课题的可行性博士课题研究内容要更新和更广，有延续性,Companyname,PART精神分裂症概述,精神分裂症(schizophrenia)是精神病的一种，具有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精神活动的不协调，精神活动与环境不协调等特征。多起病于青壮年，一般具有无意识障碍及智能障碍。,Companyname,阳性症状（正常功能的过度发挥）幻觉、妄想、思维分裂、感觉障碍、情感异常,阴性症状（正常功能的缩减或丧失）情感迟钝、言语贫乏、快感缺失、孤僻不合群,认知记忆、学习功能的减退,情绪症状回避社交、自杀待倾向,FUNCTION,精神分裂症的症状,Companyname,精神分裂症的流行病学调查,世界人口的1%。分布于世界的各个地区和不同人种热带地区相对较少80年代以来，我国精神病的患病率超过人口的1%，其中以精神分裂症占首位，患病率为5.9。美国和欧洲要比第三世界高出10-100倍。首次诊断在15-30岁,其中30-40%可获得治愈。,Companyname,精神分裂症的遗传学,有家族史单卵双生儿的发生率为50%,Companyname,精神分裂症的分子生物学特征,精神分裂症患者脑内神经化学状态紊乱,探究脑细胞间神经递质传输机制是目前国家重点攻关课题。主要有三条传输通路:多巴胺（dopamine）5-羟色胺（serotonin）去甲肾上腺素（norepinephrine）,Companyname,精神分裂症的病因学,精神分裂症的病因和发病机理还不明确。目前认为与遗传因素、精神因素、社会环境因素和躯体因素有关。理论和假说:多巴胺假说五羟色胺（5-HT）假说甲基转移假说去甲肾上腺素能神经功能异常假说,Companyname,多巴胺假说:精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加;DA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临床症状群有关;原发性前额叶DA功能降低引起阴性症状;继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进引起阳性症状;,Companyname,五羟色胺（5-HT）假说:5-HT是一种重要单胺递质,与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂症的病因学有关;精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进;阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制所致，5-HT2拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而改善阴性症状来治疗精神分裂症,Companyname,药物治疗电休克治疗心理治疗,抗精神病药物,精神分裂症的治疗,Companyname,抗精神病药物,1950s,从染料中合成的氯丙嗪是第一个抗精神病药物（antipsythotics),开创了精神病药物治疗新纪元抗精神病药物几乎用于治疗所有的精神病，包括精神分裂症、具精神病性症状的情感障碍、器质性精神障碍有关的精神症状APs分为两类:典型性APs和非典型性APs.,Companyname,常用抗精神病药物及剂量,Companyname,抗精神病药物市场(处方情况),传统药物及氯氮平占所有患者的64；维思通为20(稳定期急性期病人),Companyname,典型抗精神病药作用机制,阻断中脑-大脑皮层和中脑-边缘系统多巴胺通路的D2受体：阳性症状和继发认知和阴性症状得到改善。阻断黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体：运动障碍得到改善。,Companyname,非典型抗精神病药作用机制,多受体作用机制：以D2拮抗为基础，强调DA/5-HT、DA/Glutamine、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的动态平衡。D2受体占有的快速解离：持续的D2受体占有并非抗精神病药疗效所必备的特性，当内源性DA浓度较高时更具竞争性。受体亚型选择性作用：D4拮抗、D2部分激动、D1激动；5-HT1A激动、5-HT2A拮抗；甘氨酸位点激动等。不同脑区相对选择性作用。,Companyname,目前治疗模式下存在问题治疗个体差异,Cunningham(2019)认为,60%70%患者对经典抗精神病药物有效,30%40%患者伴严重和持久不良反应,如锥体外系反应(EPS),高泌乳素血症和迟发性运动障碍(TD)。Kane等(1988)研究显示,氯氮平对30%60%难治性精神分裂症有效。虽然非典型抗精神病药EPS和TD明显减少,但还存在自身不良反应,如体重增加,脂代谢紊乱和血糖升高。由此可见,抗精神病药在疗效和不良反应存在明显个体差异,呈现多样化结果。,Companyname,Companyname,PartII-抗精神病药物疗效的遗传变异,Companyname,药物代谢酶的遗传变异,抗精神病药物的生物转化存在广泛的个体差异,导致稳态血药浓度不同,从而引起疗效和毒性作用的显著不同.大部分抗精神病药物具有高度亲脂性,且通过CYP450酶代谢.了解抗精神病药物代谢相关的CYP酶,包括基因多态性和影响CYP活性的药物-药物相互作用,对于临床合理安全用药至关重要.,Companyname,CYP450(cytochromeP450)主要调控相药物代谢反应.参与抗精神病药物代谢的主要有CYP1A2、CYP2C、CYP2D6和CYP3A.编码CYP450酶基因的基因多态性可能导致酶活性的增加,降低或失活,引起超快代谢者(UM)、快代谢者(EM)和慢代谢者(PM).从而引起药物疗效的差异.,Companyname,InternationalReviewofPsychiatry(2019),16(4),311319,Companyname,ClinPharmacokinet2019;41(7):453-470,Companyname,CYP2D6:占人类肝脏总CYPs表达的2%;位于22号染色体长臂;部分或几乎全部的抗精神病药物由CYP2D6代谢,包括大部分典型性APs和一些非典型性APs,例如氟哌啶醇、利培酮、硫利达嗪、氯丙嗪和珠氟噻醇等.CYP2D不能被诱导,Companyname,Schematicpresentationoftherelationshipbetweenthedebrisoquinemetabolicratio,MR:debrisoquine/4-hydroxy-debrisoquine,UM=ultrarapidmetabolisers.,PM=poormetabolisers;,EMhomozygous=homozygousextensivemetabolisers;,EMheterozygous=heterozygousextensivemetabolisers;,JohanssonIetal.ProcNatlAcadSciUSA1993;90,Companyname,Jerlingetal.foundanaverage3-folddifferenceinoralclearanceofperphenazinebetweenPMandhomozygousEMpatients.LinnetandWiborgfounda2-foldhighermedianconcentrationperdoseunit(C/D)in8PMthanin56EMpatientswithoutinteractingcomedication,TwostudieshaveinvestigatedtherelationshipbetweentheCYP2D6genotypeandthesteady-stateplasmaconcentrationsofperphenazineinpatientsonlong-termtherapy.,Perphenazine,Companyname,在单一口服珠氯噻醇后,珠氯噻醇的半衰期在6名PM(29.96.6hours)中明显长于6名EM(17.66.9hours).在PM者中的珠氯噻醇口服清除率为EM的1/3.,Zuclopenthixol（珠氯噻醇）,DahlMLetal.ActaPsychiatrScand1991;84:99-102,Companyname,mediansteady-stateC/Dsofrisperidonewere0.6,1.1,9.7and17.4nmol/LinUM,HomoEM,hetroEMandPM.2.Therisperidone/9-hydroxyrisperidoneratiowasalsostronglyassociatedwiththeCYP2D6genotype.,Risperidone,ScordoMGetal.Psychopharmacology(Berl)2019;147:300-5,Companyname,CYP2D6*10SuzukiA,OtaniK,MiharaK,etal.ClinPharmacolTher2019;65:291-4MiharaK,SuzukiA,KondoT,etal.Pharmacogenetics2019;7:415-8,Threestudieshaveshownarelationshipbetweenincreasedsteady-stateconcentrationsofhaloperidolandreducedhaloperidolandthepresenceofCYP2D6*10(and*5)allelesinJapanesepatientstreatedwithoralhaloperidol12mg/day).,CYP2D6*5SomeyaT,SuzukiY,ShimodaK,etal.PsychiatryClinNeurosci2019;53:593-7,Haloperidol,Companyname,CYP1A2:占人类肝脏总CYPs表达的13%;主要代谢氯氮平和奥氮平;CYP1A2表现很大的个体差异(40倍);CYP1A2活性存在可诱导性,吸烟和利福平等可以诱导CYP1A2,而fluvoxamine则抑制其活性.,Companyname,StructuresofclozapineanditsprincipalCYP-derivedmetabolites,norclozapineandclozapineN-oxide,CYP1A2,2C19,3A4,CYP1A2,3A4,FMO,70%,70%,Companyname,表1（吸烟组和非吸烟组的氯氮平血药浓度）吸烟组和非吸烟组之间血浆氯氮平、去甲氯氮平浓度及去甲氯氮平氯氮平均差异有显著性或差异有极显著(P005，P005和P0O1)。吸烟组血浆氯氮平、去甲氯氮平浓度低，去甲氯氮平氯氮平比值高。,医药导报2019年l0月第24卷第l0期,CYP1A2活性具有可诱导性，吸烟可诱导其活性。,Companyname,JCLINPSYCHOPHARMACOL,VOL21/NO6,DECEMBER2019,CYP1A2活性具有可诱导性，fluvoxamine可抑制其活性。,Companyname,CYP1A2polymorphisms,TheJournaloftheInternationalFederationofClinicalChemistryandLaboratoryMedicine2019,Vol16no3,Companyname,表2CYP1A2G-2964A位点多态性和去甲氯氮平/氯氮平的关系(xs)组别n基因型去甲氯氮平/氯氮平非吸烟者660.460.19A36w/w0.480.17cB26+4w/m+m/m0.420.20C26w/m0.400.18D4m/m0.470.11吸烟者560.620.21a34w/w0.690.25eb19+3w/m+m/m0.490.14c19w/m0.520.17d3m/m0.420.12A与a比较cP0.01;a与b比较eP0.05;非吸烟组内各基因型为:A,B,C,D;吸烟组内各基因型为:a,b,c,d,ChinJClinPharmacolTher2019Apr;8(2),吸烟能诱导P4501A2的活性。P4501A2-2964位点等位基因均为G(w/w)时诱导能力最强;发生GA突变时,诱导能力降低。分析患者P4501A2G-2964A的多态性,对合理使用氯氮平有意义。,Companyname,99例精神分裂症患者,给予氯氮平治疗2个月,用阳性和阴性症状量表(positiveandnegativesymptomscale,PANSS)评分评价氯氮平疗效。,上海精神医学2019年第16卷第3期,野生基因型CC中发现氯氮平的有效者频率较对氯氮平无反应的频率有增多的趋势，但尚未达统计学显著意义。作关联分析其比数比为4.24(95%CI:0.8920.09,2=3.30),即野生基因型CC在氯氮平有效者中的频率是氯氮平无反应者频率的4.24倍。,Companyname,药物作用靶受体,Antipsychoticsdrug,DopaminergicreceptorSerotonergicreceptor,(-),effectofdrug,mutation,individualvariation,polymorphism,Companyname,Dopaminergicreceptor:,药理学上将DA受体分为D1家族：D1和D5受体D2家族：D2、D3和D4受体D1与D2除了有各自调控的行为外，还可相互协同或相互拮抗。经典的抗精神分裂症药物主要阻断D2和D4受体，它们的抗精神分裂症近期疗效为50-75%，对负性症状疗效不佳。病人出现锥体外系不良反应。,Companyname,DA2受体,DA2受体的多态性:,EuropeanNeuropsychopharmacology(2019)16,248259,Figure1:RelativelocationsofDRD2SNPsstudied.boxesrepresentexons;horizontallineconnectingboxesrepresentintrons,promoteranduntranslatedregions;arrowsindicaterelativelocationsofSNPs.,Companyname,DopamineD2receptor,Foundonchromosome11q22-23Genevariants-141CDel/Ins,TaqIABindingsiteofmanypsychoactivedrugsChlorpromazine,Companyname,AssociatedwithpolymorphismsoftheDRD2geneinChineseschizophrenicpatients,0.01,NeurosciLett.376(1):1-4.,Companyname,Delalleleofthe-141CIns/DelpolymorphismmightpredicttherapeuticresponsetochlorpromazineinschizophreniaprobablyduetoalterationoftheD2receptordensitybutthattheA1alleleoftheTaqIApolymorphismhavenosucheffect.,HigherdensityoftheD2receptor,Delallele,lowtherapeuticresponsetochlorpromazine,Companyname,DA3受体,DA3受体基因位于3号染色体；主要分布于边缘系统；是抗精神病药物的主要作用靶点；D3受体基因发生单碱基突变,导致受体蛋白N-端第9位由Ser替代Gly,即Ser9Gly多态性。,Companyname,DopamineD3receptor,EuropeanNeuropsychopharmacology10(2019)1720,氯氮平疗效与DRD3Ser9Gly多态性的关系,JoachimScharfettera等研究32个精神分裂症患者使用氯氮平治疗后,其疗效与DRD3Ser9Gly多态性的关系.发现氯氮平治疗有效者中9Gly等位基因频率明显高于治疗无效者.,Companyname,109例精神分裂症初发期患者进行利培酮治疗43例和氯丙嗪治疗66例10周,研究多巴胺D3受体ser9gly基因多态性与抗精神病药疗效的关系.基因型在治疗显效和未显著效果组分布频率的差异有显著性(2=6.44,=2,P0.05);表2:基因型与患者治疗前PANSS总分及治疗第10周末PANSS总减分率、阳性症状减分率的差异均有显著性(P0.05),ChinJPsychiatry,November2019,Vol.36,No.4,Companyname,Serotonergicreceptorpolymorphisms,Companyname,5-HT2A受体5-HT2A受体是非典型抗精神病药主要作用位点阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关阻滞5-HT2A可以减少EPSs,Companyname,5HT2A,Companyname,JournalofPsychiatryNeuroscience2019,vol24,no2,Joober等报告,在男性患者中,对典型抗精神病药反应不良和预后差C102/C102纯合子基因型频率明显增高,且C102/C102纯合子个体发病年龄明显早于T102/T102基因型者。,5-HT2A受体T102C多态性与对典型抗精神病药物反应差异的关系,Companyname,AmJPsychiatry2019;159:15931595,利培酮治疗疗效与5-HT2A受体T102C多态性的关系,Lane等研究100名中国汉族精神分裂症患者利培酮治疗42天后发现，C/C基因型病人SPNSS评分总分、阴性症状量表和综合精神病理学评分低于T/C基因型病人。说明5-HT2A受体T102C基因突变影响利培酮治疗疗效的个体差异。,Companyname,Neuropsychopharmacology2019VOL.19,NO.2,氯氮平疗效与5-HT2A受体his452tyr多态性的关系,MarioMasellis,B.Sc.等研究185名精神分裂症患者使用氯氮平后，5-HT2A受体his452tyr多态性对其疗效的影响，发现其多态性在氯氮平有效和无效者之间明显不同，说明该多态性与氯氮平的疗效有关。,Companyname,5-HT2C,NeuroReport7,167-172(2019),SodhiMS等研究5-HT2Ccys23ser与对氯氮平临床反应的关系,无论是2检验还是ANOVA分析都发现23ser突变基因是与氯氮平疗效呈正相关.,5-HT2Ccys23ser多态性对氯氮平疗效的影响,Companyname,PartIII抗精神病药物的副作用,抗胆碱能副作用,体位性低血压,癫痫,镇静作用,转氨酶升高,催乳素相关不良反应,血液学:粒缺等,血栓栓塞,体重增加,TD,EPS,糖尿病,Q-T间期延长,抗精神病药物的副作用,JClinPsychiatry2019;57(11):405;Lancet2000;355:11556;BiolPsychiatry2019;44(8):77883,Companyname,迟发性运动障碍（tardivedyskinesia，TD）精神分裂症药物治疗中一个严重的常见的不良反应，大约20-30%患者受此折磨；临床表现为口面部肌肉、躯干和手足的不自主运动，为慢性发展过程，无明确的治疗方案；TD发生的机制还不清楚，认为DA类受体与之有关；遗传易感基因：DRD3Ser9Gly、5HT2A102T/C、5-HT2C-697G/T、CYP1A2(C/C)、CYP2D6,Companyname,遗传易感基因相关研究,Companyname,DRD3基因Ser9Gly多态性与TD发生的关系,PsychiatryandClinicalNeurosciences(2019),56,469474,SUNG-ILWOO等研究113名韩国精神分裂症患者中DRD3基因Ser9Gly多态性与TD发生的关系,发现Gly/Gly基因型与TD显著相关(P=0.028,two-tailedFishersexacttest),但Ser9Gly等位基因与TD无关(2=0.288,d.f.=1,P=0.591).提出DRD3受体Gly/Gly基因型可能与TD的发病有关.,Companyname,研究DRD3和CYP1A2基因-基因相互影响。发现病人同时携带DRD3gly9gly和CYP1A2C/C基因型者其发生TD的危险性最大。,HumanMolecularGenetics,2019,Vol11,No.20,Companyname,MolecularPsychiatry(2019)6,225229,TD的精神分裂症病人中102C和-1438G等位基因(62.7%)明显高于无TD的病人(41.1%)和对照组(45.9%;).102CC和-1438GG基因型在TD、非TD和对照组分另为42.4%,16.1%和20.8%(P=0.01).,102CC和-1438GG基因型的躯干异常不自主运动量表(AIMS)比分明显较高(P=0.02),并且其无功能更多(P=0.006).,5-HT2AT102C和A-1438G多态性与TD发生的关系,Companyname,MolecularPsychiatry(2019)7,670672,5-HT2C-759C/T和-697G/C的多态性与TD发生的关系,中国汉族326名精神分裂症患者AP治疗后5-HT2C-759C/T和-697G/C的多态性与TD发生的关系，发现伴有TD的患者中-697G/C的突变频率明显较高（P=0.03)；而-759C/T的突变无意义。,Companyname,CYP2D6C100T和CYP1A2C163A多态性与TD的关系,ActaPharmacologicaSini