瑞氏综合征.ppt

瑞氏综合征,瑞氏综合征(ReyesSyndrome，RS)于1963年首先由Reye等报告。本病是一种急性脑病伴有肝功能障碍,肝脏呈弥漫性脂肪变性,其它内脏也有类似病变的综合征。临床特点主要表现反复呕吐、意识改变、发热、反复惊厥、昏迷等表现，死亡率较高。早期治疗可防止病情恶化，但部分患儿可有神经系统后遗症。病因病因不明，与病毒感染有密切关系。发病前一周常有流感病毒、柯莎基病毒、EB病毒、水痘带状疱疹、风疹、麻疹、脊髓灰质炎、呼吸道肠道病毒等感染。但病程和预后与前驱病的种类和轻重无关。又推测可能还与黄,曲霉素，某些退热药物(如水杨酸类制剂)或止吐剂(吩塞嗪类)，或者与有机磷、有机氯等杀虫剂有关联。不过，中毒学说目前尚未完全证实。近年来又发现RS也可以发生在细菌感染如百日咳、绿脓杆菌、沙门氏菌、流感杆菌等感染后，说明可能与某些细菌感染也相关。在同样条件下，发病者毕竟是少数，因此应考虑到机体的易感性。认为RS是机体对病毒感染的超敏或变态反应。也设想有细胞免疫缺陷可能，原因是患儿病情越重则胸腺退化越快。同时对补体的研究，也发现活性的降低与疾病的严重性显著相关，病情越重，补体水平越低,这种改变是由于机体的免疫反应所致，还是补体蛋白质合成所致，或者两者都存在,尚未肯定。发病机理病毒感染过程中所发生的广泛性线粒体损害是RS的发病基础。可能机体对致病因子的反应或超敏反应参与了损害。最终细胞内相关酶活性的降低引起一系列代谢紊乱。脂肪代谢紊乱表现为血清中短链游离脂肪酸浓度升高，而恢复期显著降低。肝脏和其它组织的脂肪变性和脂肪沉积是由于鸟氨酸氨基甲酰转移酶(OCT)的活性降低，使鸟氨酸的转移受阻,致使氨基甲酰磷酸可以转化为乳清酸。乳清酸可阻止甘油三脂从肝脏释出，并阻止,前脂蛋白或脂蛋白的合成。这种脂蛋白可以运转肝脏的脂肪，所以肝脏的脂肪变性可能是乳清酸干扰了肝脏脂肪释出的结果。近来发现，碳链较长的多价不饱和脂肪酸积留于脑而延长了昏迷时间，而且碳链越长，致病作用越强。同时，肝和脑的病变，又可以加重线粒体的损害。RS发生高氨血症是因线粒体受损，尿素循环中的氨甲酰磷酸合成酶(CPS)与OCT的活性降低或完全消失,尿素循环受阻,血氨浓度升高。此种改变并非肝细胞的普遍损害所致。发生高氨血症时，脑血流中的氨约一半被脑组织迅速摄取，过度升高的氨积存在脑内，严重干扰了,脑功能，可致脑水肿与颅内高压。发生临床所见的呕吐、惊厥、昏迷等。除上述的代谢紊乱外，线粒体内其它参与代谢的酶，包括丙酮酸脱氢酶、丙酮酸羧化酶、琥珀酸脱氢酶和细胞色素氧化酶、谷氨酸脱氢酶等的活性均降低。而肌酸磷酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)、淀粉酶、脂酶的活性升高。总之，RS发病机理仍待进一步阐明。病理主要是广泛的多器官受累和弥漫性细胞损害，线粒体异常最显著。脑、肾、胰、心包、脾等都可有不同程度的脂肪变性。1.脑肉眼见脑水肿和脑疝。电子显微镜下见星形细胞肿胀，糖原耗竭，髓鞘空泡形成，,神经原的线粒体普遍损害。线粒体膨胀，基质崩裂，线粒体的密集体消失，增大的线粒体呈多形状。2.肝光学显微镜下见肝细胞内有微泡状脂肪小滴，很少有炎性反应、坏死和胆管增生现象。超微结构所见也以线粒体的病变为特征，与脑组织所见相似。并可见胞浆内的甘油三酯集聚成小滴遍布于细胞内。重症病例还见到胞浆内过氧化酶体增多，糖原缺乏。3.骨骼肌病儿CPK常显著增高，提示肌膜有破损。肌肉活解发现类似肝和脑的线粒体损伤以及糖原减少和甘油三酯增多等改变，但,程度较轻，病变分布不均匀。因此，肌肉活解对RS的诊断较具特异性，且操作较简便安全。临床表现可因年龄和地区而异，主要为脑病样临床表现，肝病样生化改变，并且病情进展迅速。1.发病年龄多在4个月5岁，年长儿或新生儿也可发病。2.流行方式一种为一过性地区性的发病，多伴随于流感病毒B流行时。另一种为散发性，常伴有其它病毒感染，大多数患儿为呼吸道或消化道的前驱感染(病毒、细菌)。,3.前驱疾病主要为病毒感染，最多见于上呼吸道感染。其次为消化道感染如腹泻、胃肠炎。但与发病和预后无关。4.症状和体征起病急，进展快。.发热开始有不同程度发热，持续数天，有时为高热。.呕吐最初的脑部症状。绝大多数都可以发生反复呕吐，是早期诊断的重要指标。呕吐发生时间和长短与前驱感染的种类无关。呕吐一般在进入昏迷后数小时方才终止。反复呕吐可导致水、电解质和酸碱失衡。婴儿可以呕吐较少，也不出现频繁呕吐。而是惊厥发生早,并且反复发作，常伴有呼吸困难或呼吸暂停。.惊厥是常见症状之一。少数病儿可以呕吐症状较轻，发病就以惊厥开始，反复频繁发作，有时呈惊厥持续状态。发作形式多为全身强直阵挛性发作，少数为局限性发作。严重的惊厥可因喉痉挛致呼吸困难，缺氧明显，加重昏迷程度。.意识障碍和颅内高压早期为精神不振，易困倦，记忆力丧失。随着脑功能障碍的发展，出现烦躁、嗜睡、谵妄、昏迷，重者很快发展为深昏迷。年龄越小，深昏迷越多见。脑水肿和颅内高压伴着呕吐、昏迷的发生而,逐渐明显。除呕吐外，婴儿有前囟紧张、膨隆和前囟搏动消失。年长儿病初可有头痛。病理反射阳性。病情继续发展到严重颅内压增高，发生海马沟回疝时，动眼神经受压而瞳孔一大一小，常常疝侧瞳孔散大。双侧光反射迟钝或消失。病情进一步发展则可形成枕骨大孔疝。表现为双侧瞳孔散大，光反射消失，延髓生命中枢受压迫，导致呼吸心跳停止。.脑干功能障碍广泛性脑水肿，使脑干网状结构的下行抑制系统受压或损伤，出现肌张力增高或去大脑强直。表现为角弓反张、四肢伸直和前臂内旋。血管中枢和呼吸中枢受累时，可出现血压升高和呼吸功能紊乱。中脑,端和桥脑被盖部中央结构受累时，产生节律性呼吸增强，即中枢性过度换气。桥脑下端或延髓网状结构受累时，出现叹息样呼吸或呼吸不规则。严重者累及网状结构的上行激动系统时，昏迷程度加深，肌张力更加增强或反而肌张力变为低下。.肝脏肿大约半数病人肝脏有轻至中度肿大，硬度增加，压痛或触痛，但很少出现黄疸。绝大多数病例的肝脏质地都较硬。.其它除常见的脑和肝脏损害外，常常累及心、肺、骨骼肌、脾、肾、胃肠道等。少数病人有皮疹。,.临床分期各作者有所不同，但都是大同小异。主要根据病儿的神经系统表现作临床分期，用以判断病情轻重和指导治疗。一般以1、2期为轻度，3期以上均为重度。参照美国国家卫生研究院(NIH)的诊断参考标准如下：,表Reye综合征的临床分期(NIH),实验室检查1.血常规白细胞总数增高，中性粒细胞增加，类似急性感染。2.肝功能血清GOT和GPT大多数显著增高，可达正常3倍以上。但可在23天内迅速变动，相差悬殊。升高的程度与预后无明显关系；乳酸脱氢酶和门冬转氨酶增高；胆红素大多正常，个别病例可有轻度增高；血氨大多超过正常值12倍，增高的程度与预后有密切关系，但血氨可以在2448小时恢复正常。一般认为血氨超过3克/L至3.5克/L者预后不良。,3.凝血酶原时间多数延长。此外，凝血因子、也可下降。4.肌酸磷酸激酶(CPK)多数病例CPK及其同功酶明显升高，增高程度与预后可能有一定关系。5.低血糖多见于发病年龄较小者。但是，如病情进展到危重症晚期，由于糖代谢紊乱，可以出现血糖升高，血糖越高预后越差。6.脑脊液颅内压在早期可正常，脑脊液压力不升高，后期脑脊液压力可显著升高。常规检查和生化实验一般均正常，脑脊液糖定量可随血糖减低而减少。,7.脑电图多为弥散性高波幅慢波，有时可见棘波或棘慢波。脑电图对本病诊断无特异性。8.其它可有血脂增高、电解质紊乱、酸碱失衡和乳酸酸中毒等。9.肝活解一般不需做肝活解。有出血倾向者禁忌。肝活解对诊断有重要价值，但活体组织宜找有经验的专家检查，以免得不到正确的解释和结论。诊断发病急、进展快、死亡率高，故早期诊断很重要。诊断要点如下：发病前一周内有前驱病毒感染；较早出现反复呕吐及意识改变；病情进展迅速，频繁惊厥，昏迷；,肝功能检查GOT、GPT明显升高，血氨增高。凝血酶原时间延长，但胆红质正常；脑脊液常规和生化检查正常，除外了颅内感染；肝活体组织检查证实为脂肪变性；其它如低血糖、血清CPK增高、过度换气(呼吸性碱中毒)等也有助于诊断。鉴别诊断主要与其它可引起脑部病变的疾病相鉴别。常见的疾病如下：1.中毒性脑病常见于细菌性痢疾、败血症、百日咳、急性坏死性小肠炎等。根据临床和细菌学检查不难鉴别。,2.婴儿脑性脚气病是婴儿因维生素B缺乏引起的脑病。除脑病外，也有肝脏肿大。患儿还有心脏症状，多发生在未加辅食，单纯母乳喂养的婴儿。应用大剂量维生素B可迅速改善病情。近年来少见。3.病毒性脑炎可引起相似于RS的临床表现，但小婴儿发病较低。起病可不发热，呕吐不频繁，常常无惊厥，发病就进入昏迷状态，病初常有精神症状。多无肝功能异常，血氨不升高，少见低血糖。结合流行病学史不难诊断。4.细菌性脑膜炎常有原发感染病灶、高热，意识改变不如RS严重。脑膜刺激征较明,显。若无中毒性肝炎，肝功能正常，血氨不升高，一般无低血糖。脑脊液常规和生化均异常。若血培养或脑脊液培养阳性，诊断上与RS不难鉴别。5.其它如心原性脑缺氧综合征、高血压脑病、晚发性维生素K依赖因子缺乏症(颅内出血)，各种中毒等都可以产生脑病的症状。结合病史、心脏功能、血压、贫血程度等检查，不难作出正确判断。治疗本病虽无特殊治疗，积极地支持和对症治疗仍很重要。早期治疗可阻止病情进展，减少病死率和后遗症。1.纠正代谢紊乱.补液量液体总量不宜过多，一般给予小儿生理需要量。若因呕吐,等原因导致失水，可给予全日的2/3量。补液量过多可加重脑水肿，补液量过少容易产生高渗血症，也会加重脑水肿。.纠正低血糖给予10%15%葡萄糖静滴，可加用胰岛素以减少游离脂肪酸。疾病晚期糖代谢紊乱出现高血糖时，不宜使用高浓度的葡萄糖。.降血氨给予精氨酸静滴或口服新霉素以减少肠道产氨，严重者可采取腹膜透析或换血疗法。.纠正电解质紊乱由于呕吐或利尿剂、,脱水剂的应用，电解质常发生紊乱，应及时补充Na、K、CI、Ca、Mg等电解质。.维持酸碱平衡患儿既可以因惊厥发生代谢性酸中毒，也可以因呕吐或利尿而发生代谢性碱中毒。代谢性酸中毒时可以用等渗的碳酸氢钠纠酸，但乳酸酸中毒时不宜大量补碱。低氯性代谢性碱中毒常用生理盐水纠碱，严重者可静脉滴注氯化铵。高氨血症者慎用。2.降低颅内压.常应用药物降低颅内高压,一般用20%甘露醇0.51.5g/(kg次)，每日34次，尽可能少用每日6次(即4小时一次)。长期大剂量使用甘露醇可产生高渗血症，加重,脑水肿和增加电解质紊乱。也可使用10%甘油0.51.5g/(kg次)静脉滴入，每日34次。甘油进入体内可以完全代谢，不会产生高渗血症，但含钠量高(相当于生理盐水),容易导致高钠血症。两种脱水剂的应用要根据临床决定。速尿等利尿剂不可作为首选药物，但能延长甘露醇给药时间，可作为辅助治疗。临床上同时应用地塞米松，有助于缓解血管原性脑水肿。.药物降低颅内高压效果仍然不理想，可以采用气管插管进行人工机械过度通气，使动脉血二氧化碳分压(PaCO)维持在3.33.9Kpa(2530cmHO)24小时左右，能取得良好的降低颅内压效果。,3.控制惊厥患儿惊厥时机体严重缺氧，反复发作可近一步加重脑水肿，病情更加恶化。同时惊厥持续状态或频繁惊厥可导致呼吸暂停，甚至发生呼吸停止。因此，控制惊厥就显得尤为重要。安定是控制惊厥的首选药物。其作用显效快，大约一分钟脑内浓度即可达高峰，常在静脉注射的过程中就可以止惊厥。静脉注射速度过快，容易抑制呼吸。常用剂量为0.30.5mg/(kg.次），在心电监护下可用到1mg/(kg.次）。静脉注射速度一般1mg/min无效时15分钟可重复一次。苯巴比妥钠止惊作用时间,较长，静脉注射后数分钟脑内浓度达高峰。首剂量510mg/kg静脉注入，速度1mg/(kg.min),速度过快抑制呼吸。首剂量1224小时后，可用5mg/(kg.min)持续静滴无耻治疗。氯硝西泮（氯硝基安定）止惊作用时间长，不容易抑制呼吸。剂量0.51mg/(kg.次)静脉缓慢注射，每日一次。其它止惊药物详见惊厥持续状态一节。呼吸衰竭的治疗反复惊厥和昏迷会加重脑功能损害，当波及到延髓网状结构时，可出现叹息样呼吸等中枢性呼吸衰竭。昏迷使呼吸道痰液增多，舌根后坠阻塞气道，又导致周围,性呼吸衰竭，这是引起死亡的最重要原因之一。临床出现上述情况，应尽早经鼻气管插管（导管保留时间长）进行人工机械通气。一方面可以维持呼吸功能，保证给机体供氧，有利于脑损害的恢复。另一方面选择性进行过度通气，能很快降低颅内压。此外，对用药物止惊时提供了十分重要的支持，不会因使用止惊药物而抑制呼吸。机械通气的方法详见有关章节。其它可应用改善脑功能，促进脑细胞恢复的药物，如脑活素、精制脑组织液、环磷酸鸟苷、三磷酸腺苷、辅酶A、细胞色素C、B族维生素、维生素C等。凝血时间延长，可用维生素K。应避免使用阿司匹林及吩噻嗪类药物以免加重肝脑功能的紊乱。,参考文献,FujimotoS,KobayashiM,UemuraO,etal.PCRoncerebrospinalfluidtoshowinfluenzaassociatedacuteencephalopathyorencephalitis.Lancet,1998,12:873875DuerksenDR,JewellLD,MasonAL,etal.Co-existenceofhepatitisAanda