2015餐后血糖的新选择专家.ppt

平稳降糖，安心之选法迪餐后血糖新选择,内容,1.餐后高血糖及其危害2.餐后高血糖的致病机制3.餐后高血糖的药物控制4.米格列奈：餐后高血糖控制的新选择,n=48431人口（年龄20岁）,全国14省市糖尿病流行病学调查结果（%）,WYYANG,etal.NENGLJMED.2010,362:12,近80%新诊断糖尿病患者表现为餐后高血糖,糖耐量正常的肥胖者肥胖的糖耐量异常者肥胖的2型糖尿病者糖耐量正常的瘦者,Chinamedicalnews,2014,29(16),时间,IRI（U/mL）反应性胰岛素分泌浓度,2型糖尿病和糖耐量异常患者无胰岛素的早期分泌相,T2DM和IGT患者早相胰岛素分泌缺乏,餐后高血糖诊断标准：按口服75克葡萄糖后2小时血浆葡萄糖测定结果(1)7.8mmol/l.即140mg/dla：11.1mmol/l即200mg/dl)为糖尿病,WHO/NCD/NCS/99.2,正常人进餐后0.5-1小时血糖达峰,140mg/dl，23小时回复至餐前水平2型糖尿病餐后胰岛素分泌峰值延迟；餐后血糖持续升高，2小时仍明显增高或达峰,140mg/dL,正常人,糖尿病病人,IGT,37535032530027525022520017515012510075,血糖浓度（mg/dL）,餐后或糖负荷后时间(小时),1234,餐后高血糖诊断标准,2011GuidelineforManagementofPostMealGlucoseinDiabetes,IDF餐后血糖管理指南：餐后高血糖危害大,GuidelineforManagementofPostmealGlucose2007,餐后高血糖的危害,餐前血糖水平饮食成分(碳水化合物，脂肪，酒精)胃肠道消化吸收功能早期相胰岛素分泌功能肌肉、肝脏和脂肪组织的胰岛素敏感性肝糖输出胰高糖素的分泌,影响餐后血糖的因素,负荷后2小时血糖，而非空腹血糖和HbA1c，与IMT高度相关,RIAD研究：餐后高血糖可诱发动脉粥样硬化风险,DiabetesCare2000,23:1830-1834,Lancet1999;354:617621.,DECODE研究：餐后高血糖增加心血管死亡风险,欧洲13家医学中心，25,364例受试者，平均随访7.3年,DECODA(2004)研究：餐后血糖比空腹更能准确预测心血管事件,心血管死亡多变量风险率,Diabetologia2004;47:38594.,5个国家,5项前瞻性研究,6817例受试者，随访5-10年比较空腹血糖和OGTT2h血糖水平在亚洲人群中对心血管和全因死亡风险的预测作用,DiabetesCare.2003Mar;26(3):688-96.,血管死亡风险与餐后血糖呈线性关系,NHANES研究：视网膜病变与餐后高血糖密切相关,糖尿病视网膜病变发生率,151050,2hPG(mg/dL),34758694102112120133154195,DiabetesCare,1997,20:1183-1197,MellenPBetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:189-193.,2小时餐后血糖（mg/dL）,冠状动脉管腔直径（mm）,餐后高血糖对动脉管径的影响,1.餐后高血糖及其危害2.餐后高血糖的致病机制3.餐后高血糖的药物控制4.米格列奈：餐后高血糖控制的新选择,内容,激活细胞氧化应激水平激活内皮细胞磷酸激酶（PKC）的活性增加内皮细胞粘附分子的表达上调炎性细胞整合素分子的表达增加内皮细胞的凋亡,餐后高血糖致病机制,JAMA.2006;295:1681,8-Iso-PGF2水平（pg/mg）,平均血糖波动（mg/dL）,回归分析显示：平均血糖波动与氧化应激呈线性相关,120010008006004002000,020406080100120140160,n21,血糖波动增加与氧化应激呈正相关,Diabetes2003；52:2795,蛋白激酶(PKC)活性（%）,培养时间(人脐静脉内皮细胞),正常血糖5mM高血糖20mM正常-高血糖交替5mM/20mM,6005004003002001000,0天7天14天,波动性高血糖更易激活内皮PKC活性,JThrombHaemost2004;2:1453,静脉内皮细胞黏附分子表达,10008006004002000,L=5mmol/LH=20mmol/LH/L=20/5mmol/L,VCAM-1ICAM-1E-SelectinIL-6,波动性高血糖增加静脉内皮细胞黏附分子表达,CardiovascularDiabetology2009,8:23,*:P0.05,*P0.001(相对基线)：P0.05,P0.001(相比糖耐量正常者)：P0.05(相比糖耐量受损者),糖耐量正常n=12糖耐量受损n=9餐后高血糖n=11,糖耐量正常n=12糖耐量受损n=9餐后高血糖n=11,餐后高血糖导致炎性细胞整合素分子表达,AmJPhysiolEndocrinolMetab2001;281:E924E930,波动性高血糖导致内皮细胞功能障碍,AmJPhysiolEndocrinolMetab2001,281:E924,细胞凋亡率%,5mM,20mM,5/20mM,3020100,16,19,24,波动性高血糖导致内皮细胞凋亡增加,发病风险(%),EuropeanHeartJournal(2004)25,1016,0-20-40-60-80-100,控制餐后高血糖可降低T2DM心血管事件发生风险,91%p=0.0226,症状性心肌梗塞,34%p=0.0059,新发高血压,49%p=0.0326,任一心血管事件,ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.,控制餐后高血糖可降低IGT人群心血管事件发生风险,1.餐后高血糖及其危害2.餐后高血糖的致病机制3.餐后高血糖的口服药物控制4.米格列奈：餐后高血糖控制的新选择,内容,2011GuidelineforManagementofPostMealGlucoseinDiabetes,Postmealplasmaglucoseshouldbemeasured1-2hoursafteramealThetargetforpostmealglucoseis9.0mmol/l(160mg/dl)aslongashypoglycaemiaisavoided.,餐后血糖管理：餐后血糖控制目标,2013IDFManagingolderpeoplewithtype2diabetesglobalguideline,对于老年人血糖目标适度放宽，以提高T2DM长期治疗的获益风险比,IDF老年病治疗指南：对于血糖目标适度放宽,UKPDS：早期血糖控制带来长久收益,1.MonnierL,etal.DiabetesCare2003;26:8815.,糖化血红蛋白8.5以下，餐后血糖贡献超过50,HbA1c在达到8.5%前，控制PPG更有利于达标,Aftermedian8.5yearspost-trialfollow-up,RRR=RelativeRiskReductionP=logRank,3.UKPDS80.NEngJMed2008;359.,DECODA：早期控制PPG使冠心病死亡风险更低,3,1,2,2.Diabetologia2004;47:38594.,早期干预餐后血糖的价值,S.DelPratoetal.IntJClinPract2005;59:13451355.,保守治疗（A）vs.积极治疗（B）证据表明，即使短时间内高血糖，也可以增加微血管和大血管并发症。采用传统阶梯治疗会导致患者在升级治疗方案前，会有长时间处于高血糖状态,早期联合治疗可使更多患者达标,-格列奈类（速效胰岛素促泌剂）-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂其它制剂,2013版中国糖尿病防治指南,法迪vs阿卡波糖,法迪vs瑞格列奈,2013版,可用于控制餐后高血糖的药物,餐后血糖合理用药、个体化治疗,改善胰岛素分泌,减少不良反应,提高患者依从性,药物经济学价值高,餐后血糖控制理想药物,1.餐后高血糖及其危害2.餐后高血糖的致病机制3.餐后高血糖的药物控制4.法迪：餐后高血糖新选择,内容,瑞格列奈,米格列奈,那格列奈,MalaisseWJ.TreatEndocrinol2003;2(6):401-404,最新一代格列奈类降糖药,法迪“体外胰腺”,米格列奈作用机理：促进胰岛素释放,KATP通道除了分布于胰岛胰岛细胞，也大量分布于心脏和血管之中，发挥着重要的生理调节作用胰岛素促泌剂对心脏及血管平滑肌中KATP通道的抑制作用会导致产生不良的后果,BritishJournalofPharmacology(2001)132,1542-1548,BritishJournalofPharmacology(2001)132,1542-1548；,米格列奈选择性作用于胰腺细胞Kir6.2/SUR1,K离子通道,对细胞受体结合位点的选择性比较：米格列奈为高选择性(1000)；长效磺脲类为中等选择性(10-20)瑞格列奈为非选择性(2),米格列奈：K+通道受体选择性更高,更安全,BritishJournalofPharmacology(2001)132,1542-1548；,米格列奈改善餐后高血糖，降低患者CVD风险,LancetDiabetesEndocrinol2015;3:10513,糖尿病与心血管疾病密切相关，改善餐后高血糖可以降低心血管风险；法迪作为最新一代格列奈药物，因其受体选择性高，不额外增加CVD风险，是伴有CVD风险患者的新选择,米格列奈可以显著改善氧化应激和炎症反应,Diabetologia(2005)48:19191924,在意大利开展的双盲、安慰剂对照、交叉对照的2期临床研究中，米格列奈治疗后显著改善患者的氧化应激和炎症反应,CardiovascDiabetol.2012Jun29;11:79,米格列奈可以显著改善内皮细胞功能,经过12周的米格列奈联合治疗，以动脉末梢充血张力测定法(RH-PAT)评估患者的内皮细胞功能，米格列奈联合组得以显著改善：1.60.3vs2.10.5(P=0.0373，n=8）,葡萄糖浓度：2.8mM,BritishJournalofPharmacology(1996)117,1702-1706,米格列奈按需促泌,葡萄糖浓度：5.6mM,葡萄糖浓度：16.7mM,-10010,基础分泌,第一时相,胰岛素分泌,时间（分钟）,生理性胰岛素分泌米格列奈促进胰岛素分泌,米格列奈更符合生理性胰岛素分泌,Diabetes2004,53(suppl.3):s156,EuropeanJournalofPharmacology456(2002)141147;法迪产品说明书；诺和龙产品说明书,米格列奈(1uM),法迪的Tmax=15min瑞格列奈要延迟到60min，法迪起效更快，促进第一时相胰岛素分泌，且对第二时相无过度诱导，相比瑞格列奈可避免低血糖风险,米格列奈：降低血糖日间波动,ClinDrugInvestig(2013)33:563570,对象：2型糖尿病患者，n24例用药：米格列奈10mgtid，若8周未控制，可增至20mgtid，疗程16周指标：血糖(SMBG-7点)及波动，氧化应激指标等,米格列奈与瑞格列奈对照研究：每组各入组45例T2DM，患者口服二甲双胍500mgbid，米格列奈10mgtid/瑞格列奈1mgtid；米格列奈组血糖波动（5.11.6mmol/L）显著低于瑞格列奈组(7.02.3mmol/L)(P0.05)且餐后1h血糖（7.81.5mmol/L）也显著低于瑞格列奈组(9.22.1mmol/L)（P0.05）,（mmol/L）,第三军医大学学报，2013,35（3）:260-263,米格列奈改善血糖波动幅度，且显著降低餐后1h血糖,对比阿卡波糖，米格列奈降HbA1c及餐后血糖的疗效更佳,对象：2型糖尿病患者，n40例，随机分组：米格列奈组20例，阿卡波糖组20例用药：米格列奈10mgtid；阿卡波糖50mgtid，疗程3个月指标：治疗前及治疗3个月后空腹及餐后血糖改变，HbA1c及空腹胰岛素水平等,Jiangxy，ChineseJournalofModernDrugApplication.2010,4（12）:154155,国内研究亦表明：服用阿卡波糖患者中有44%患者有胃肠道不良反应，而且10%以上因为不耐受而停止治疗，该药不良反应与剂量相关。,13.8%,36.7%,*,米格列奈可作为AGIs胃肠道不适患者的新选择,国外研究表明：因副作用而退出治疗的患者中，阿卡波糖组较高，与安慰剂对照组有显著性差异。大部分是因为影响胃肠系统而退出，如腹胀(44.3%比3.3%)，腹痛(13.1%比3.3%),腹泻(19.7%比1.7%),1,2,1.DiabetesMetabResRev2008;24:611616.,2.HebeiMedicalJournal,2011,33(17):2682-2683,3.CFDA米格列奈申报研究,米格列奈安全性高，肝P450代谢少于25,达峰时间：15分钟半衰期：72分钟代谢：肝、肾，葡萄糖醛酸化排泄：肾脏及胆汁,BritishJournalofPharmacology(2001)132,1542-1548,米格列奈的肝脏安全性高：药物之间相互作用少,CurrentDrugMetabolism,2011,12,57-69,1,米格列奈的肾脏安全性,米格列奈可用于肾功能不全及血透患者,米格列奈：可用于慢性肾病和肾病透析糖尿病患者,Diabetes,MetabolicSyndromeandObesity:TargetsandTherapy2013:6317325,米格列奈低血糖发生率与安慰剂相近,安慰剂对照双盲平行组间比较试验，米格列奈低血糖发生率与安慰剂相近。,MitiglinideCalciumTabletsintroductionfromCFDA,N=190例,限制摄入热量的情况下，应用米格列奈的患者的体重、腰围和BMI降低明显,JAtherosclerThromb.2009;16:63-66.,米格列奈不增加患者体重,米格列奈联合用药疗效更佳,DiabetesTher(2014)5:97111.,DPP-4抑制剂或双胍联用米格列奈疗效更佳,米格列奈与-糖苷酶抑制剂联合用药疗效更佳,DiabetesTher(2014)5:97111.,米格列奈与-糖苷酶抑制剂联用,可以更好的调控血糖,Baselineperiod(8weeks):Acarbose50/100mgtidTreatmentperiodI(4weeks):Aca