（有机化学专业论文）苯并咪唑甲基碘盐的新反应研究.pdf

摘要 本课题组曾在中国科学等刊物报道了苯并咪唑盐与格利雅试剂、丙二酸 二乙酯碳负离子的加成- 水解反应，提出了四氢叶酸辅酶新的模型化合物苯并眯 唑盐，并提出了通过苯并咪唑盐模拟四氢叶酸辅酶转移一碳单元的反应合成大环 二酮、麝香酮中间体2 ，1 5 十六二酮、大环单酮、p 羰基酸等有机化合物的仿生 合成新方法。本文在以上研究的基础上，主要对苯并咪唑甲基碘盐以下三方面的 反应做了研究和报道： 1 对苯并咪唑甲基碘盐与胺类单亲核试剂，包括苯胺、对甲苯胺、对氯苯 胺、二乙胺、n 一甲基苯胺、哌啶和胺类双亲核试剂，包括邻苯二胺、邻氨基苯酚 的加成- 水解反应进行了研究，首次报道了苯并眯唑盐与胺类化合物的加成水解 反应，为甲酰胺类化合物n 甲酰基苯胺、n 甲酰基对甲苯胺、n 甲酰基对氯苯 胺、n 甲酰基二乙胺、n 甲酰基n 甲基苯胺、n 甲酰基哌啶、n 甲酰基邻氨基 苯酚和杂环化合物苯并咪唑等提供了仿生有机合成新方法。 2 对三种苯并咪唑甲基碘盐，1 ，3 二甲基一2 氢苯并咪唑碘盐、1 ，3 二甲基 2 一甲基苯并咪唑碘盐、1 ，3 二甲基2 乙基苯并咪唑碘盐与硝基甲烷碳负离子的 加成- 水解反应进行了研究，分别得到了硝基乙醛，硝基丙酮和1 硝基2 丁酮。 首次报道了苯并咪唑盐与硝基甲烷碳负离子的加成水解反应，为口硝基醛、酮 提供了一种新的仿生有机合成方法。 3 对苯并咪唑甲基碘盐与格利雅试剂正丙基溴化镁的加成水解反应进行 了研究，提出了正丁醛的一种新的仿生有机合成方法。 文中对苯并咪唑甲基碘盐与各类亲核试剂的加成水解反应机理及反应结果 都分别作了详细的讨论。 关键词： 四氢叶酸辅酶模型；苯并咪唑甲基碘盐；亲核试剂；仿生合成 a b s t r a c t b a s e do nt h eo n e c a r b o nu n i tt r a n s f 酹r e a c t i o no ft e t r a h y d r o f o l a t ec o e n z y m e s ，i n p r e v i o u sp 印e r s ，w er e p o r t e d m ea d d i t i o n - h y d r o l y s i sr e a c t i o no fb e n z o i m i d a z 0 1 e m e t h i o d i d es a l t sw i t hn u c l e o p h 诅e ss u c ha sg r i g n a r dr e g e n t sa n de t h y lm a l o n a t e ，a n d m en e wm e t h o d sf o rm ep r e p a r a t i o no fa l d e h y d e s ，k e t o n e sa i l d 一k e t oa c i dw e r e p r o v i d e d i nm i sp a p c r ，t w on e w r e a c t i o n so fb e n z o i m i d a z o l em e t h i o d i d es a l tw i t h 帅i n en u c l e o p h i l e sa n dn i t r o m e t h a n ea n i o nw e r es t u d i e d ，a 1 1 dan o v e lm e t h o df o rt h e b i o m i m e t i cs y n t h e s i so f m a l l yc o m p o u n d sw a sp r e s e n t e d b e n z o i m i d a z 0 1 em e t h i o d i d e s a l tw a su s e da st e t r a l l y d r o f o l a t ec o e n z y m em o d e la tf b n i ca c i do x i d a t i o nl c v e la n d a i i l i n ec o m p o u n d s ，n i t r o m e t h a n ea n i o na sn u c l e o p h i l e st ow h i c ho n e c a r b o nu n i tw a s t r a n s f 色r r e d t h ea d d i t i o n h y d m l y s i sr e a c t i o no fb e n z o i m i d a z 0 1 em e t h i o d i d es a l tw i t hs o m e m o n o a n db i f i m c t i o n a la m i n e 肌c l e o p h i l e s w a s s t i l d i e d ， a 1 1 dan e w a d d i t i o n h y d m l y s i s r e a c t i o no fb e i l z o i m i d a z o l em e t h i o d i d es a l tw i m锄i n e c o m p o u n d s a i l dan e wm e t h o do fb i o m i m e t i c s y n t h e s i s f o rf o 瑚1 a m i d e sa i l d h e t e r o c y c l ec o i n p o u n d s w e r e p r o v i d e d 0 n e 盯一n i t r o a l d e h y d e 柚dm o口一n i t r o k e t o n e sw e r e p r 印a r e db y t h e a d d i t i o n - h y d r 0 1 y s i sr e a c t i o no ft h r e ek i n d so f b e n z o i m i d a z 0 1 em e t h i o d i d es a l t sw i t h n i t r o m e t l l a n ea n i o n ，a n dan e wa d d i t i o n m y d r 0 1 y s i sr e a c t i o no fb e n z o i m i d a z o l e m e t h i o d i d es a l tw i t hn i t m m e t h a l l ea n i o na n dan e wm e t h o do fb i o m i m e t i cs y n t h e s i s f b r 盯一n i t r o a l d e h y d ea n d 口一n i t r o k e t o n e sw e r e p r o v i d e d n b u t a l l a lw a s s y l l t h e s i z e db y t h ea d d i t i o n h y d r 0 1 y s i sr e a c t i o no f b e n z o i m i d a z o l e m e t h i o d i d es a l tw i t hg r i g n 盯d r e a g e n t ，a n da n e wm e t h o do f b i o m i m e t i c s y n t h e s i sf o r n b u t a n a lw a s p r o v i d e d i nm i sp a p e rt h em e c h a n i s m sa n di n n u e n c e so fr e a c t i o nc o n d i t i o n so nt h ey i e l d w e r ed i s c u s s e di nd e t a i l k e y w o r d s ：t e t r a h y d r o f o l a t ec o e l l z y m em o d e l ，b e n z o i m i d a z o l e m e t h i o d i d es a l t ， n u c l e o p h i l e ，b i o m i m e t i cs y n t h e s i s 独创性声明 本文声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方 外，论文中不包含其它人发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得 西北大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工 作过的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并 表示了谢意。 学位论文作者签名：至夏侠签字日期：功屿年5 月如日 第一部分苯并咪唑盐与胺类化合物的加成水解 反应研究 四氢叶酸辅酶的功能和作用以及四氢叶酸辅酶的仿生合成是近年来仿生化 学研究的重要课题。本课题组曾发现并且在中国科学等刊物报到了苯并咪唑 盐与格利雅试剂、丙二酸二乙酯碳负离子的加成及水解反应m ，3 1 ，提出了四氢叶 酸辅酶新的模型化合物苯并咪唑盐，并提出了通过苯并咪唑盐模拟四氢叶酸辅酶 转移一碳单元的反应合成大环二酮、麝香酮中间体2 ，1 5 一十六二酮、大环单酮、 卢一羰基酸等有机化合物的仿生合成新方法】。 本文是在研究苯并咪唑盐与格利雅试剂加成反应的基础上，对苯并咪唑盐 和另一类亲核试剂胺类化合物的反应进行了研究，首次提出了胺类化合物与苯并 眯唑盐的加成- 水解反应，未见文献报道【6 o 通过苯并咪唑盐的这一新反应，实现 了四氢叶酸辅酶的一碳单元转移反应在仿生有机合成上的应用，为一些甲酰胺类 化合物和杂环化合物苯并咪唑等提供了仿生有机合成新方法。该方法以苯并咪唑 盐和胺类化合物为原料，通过苯并咪唑盐与胺类化合物的加成水解反应，合成 相应的甲酰胺类化合物、杂环化合物苯并咪唑等。这一新反应表示见图1 和图2 。 眨 c b c h 2 0 n i ，c h 3 c h 2 0 h c h ， ：爿岩l 腿n ? h + 0 篙 圈l 0 一 图2 + q 篙 从以上反应可以看出，苯并咪唑盐与单官能团的芳香伯胺、芳香仲胺和脂 肪仲胺的一碳单元转移反应生成甲酰胺类化合物，而与双官能团的邻苯二胺的一 碳单元转移反应生成甲酰胺后，进一步环化生成杂环化合物苯并咪唑。 四氢叶酸辅酶在生物体内的生物合成过程中的作用是转移不同氧化态的一 碳单元，当一碳单元处于甲酸氧化态时，四氢叶酸辅酶可转移碳形成的活性部位 是具有五元环状结构的咪唑啉环1 7 j 。以眯唑啉和苯并咪唑化合物作为四氢叶酸辅 酶的模型，使它们与各种亲核试剂作用，将甲酸氧化态的一碳单元转移给亲核试 剂，则可实现模拟四氢叶酸辅酶转移一碳单元的仿生合成。下面对四氢叶酸辅酶 参与的碳单元转移反应及其人工模拟研究做简要综述【8 】： 1四氢叶酸辅酶结构及其生物学功能 6 ，7 ，8 四氢叶酸辅酶( 简写为t h f ) 1 由三部分组成，即：6 一甲基四氢叶酸辅 酶2 胺基_ 4 _ 羟基四氢蝶岭、对胺基苯甲酸和谷氨酸( 或多聚谷氨酸) ，结构式如下： ；严心8 卅氓c o o n c - 卜” 罐罐 工箩 f h 2 一n h 2 o c n h f p - r i b 3 h c h ，一n o 一 c h o n h ( 1 ) ? p r j b 4 由甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶催化的甘氨酰胺核苷酸3 甲酰化生成甲酰甘 氨酰胺核苷酸4 的反应见( 1 ) 式。该反应中甲酰基的供体为5 ，1 0 + c h n 伍2 ，溶 液中的水也参与了反应 9 】0 2 甲酸氧化态一碳单元转移反应的实验模拟进展 模拟四氢叶酸辅酶有助于正确认识生物体内酶催化作用的机理，为有机合成 探索新途径，借鉴四氢叶酸辅酶中起主要作用的部位( 活性中心) ，选择适当的较 简单化合物为四氢叶酸辅酶的模型，使之与不同的亲核试剂进行化学反应，将不 酉i 厶堂亟堂僮监塞 同氧化态的一碳单元转移给适当的亲核试剂，可望具有生物体内的反应性能。目 前，研究者已合成了许多咪唑啉类的四氢叶酸辅酶模型，并报道了它们能够实现 一碳单元，取代的一碳单元及含有潜在反应中心的功能化一碳单元碎片的不完全 或完全转移，并利用此方法合成了许多化合物。本课题组也合成了苯并眯唑盐作 为四氢叶酸辅酶模型，并报道了它与格利雅试剂、丙二酸二乙酯碳负离子等的一 碳单元转移反应，为醛、酮和一羰基酸等羰基化合物提供了仿生有机合成新方 法。 2 1 5 ，1 0 一+ c h t h f 模型及其一碳单元转移反应 荷兰的p a l l d i t 等早在1 9 7 9 年就合成了5 ，1 0 + c h t h f 的模型化合物5 ，在 咪唑啉的n 1 ，n 3 上连接不同的取代基，形成不对称的结构而使n 1 ，n 3 的d k a 不 同。他们用模型化合物进行了一系列转移次甲基的反应，其中一些反应实现了一 碳单元的彻底转移，另些反应得到了一碳单元转移的中间产物。( 见图31 g p m o c d p o 巩 圈3 5 ，1 0 + c h t h f 模型及其一碳单元转移反应 p a i l d i t 等 i o 】1 9 8 3 年又合成了5 ，1 0 + c h t h f 的模型化合物6 ，研究了它与不 同亲核试剂如胺类化合物，格利雅试剂和正丁基锂等的反应。其中模型化合物6 与正丁基锂和苯基格利雅试剂的反应与模型化合物5 相类似，虽然由于四个甲基 的位阻效应，反应产率较低，但还是实现了一碳单元的转移反应，而模型化合物 6 与胺类化合物反应时，反应中心转移到对甲苯磺酰基上，即胺类化合物进攻的 是对甲苯磺酰基而不是甲酸氧化态的可转移的二位碳原子，这与模型化合物5 有 所不同。原因可能是由于反应活性中心上四个甲基的位阻效应。( 见图4 ) ”“ r n h t s + r = m h 2 n c 6 l r z c h c 一， r - c h 2 c o o c 一邺m 罗。 盥45 ，1 0 c h - t h f 模型基其一碳单元转移反应 2 25 ，1 0 c r t h f 模型及其一碳单元转移反应 夏炽中等合成了5 ，1 0 一+ c p h t h f 模型化合物7 ，实现了一碳单元的转移反 应，其中模型化合物7 与芳香族格利雅试剂反应转移苯基取代的次甲基得到了芳 香族酮；与乙二胺、乙醇胺等双亲和中心试剂转移苯基取代的次甲基而生成环状 化合物，与其它一些反应得到转移反应的中间体。 a 爸一ru 。 c h 3 + a t 0 2 s m 。n c h 3 i u ba r j p c h 3 c 6 i ca r t p c l c 6 | i d r m n c 6 h 4 e r - m _ 0 2 n c 吼 h c 至 _ r + 夏炽中等 1 l 】还合成了5 ，1 0 一+ c c h 3 t h f 模型化合物8 ，此模型化合物具有较 高的反应活性，与邻苯二胺、邻氨基苯酚和乙二胺等双中心亲核试剂发生反应得 到甲基取代的次甲基( 次乙基) 完全转移的产物，与芳香胺和丙二腈等反应发生甲 基取代一碳单元的部分转移，用硼氢化钠还原得到开环的化合物，该化合物是一 种5 c h 3 一t h f 的模型。 本课题组也首次提出并报道了苯并咪唑盐9 作为5 ，1 0 一+ c r - t h f 的模型化合 物眦，3 4 ，5 12 1 ，并研究了该模型化合物与多种格利雅试剂和丙二酸二乙酯碳负离子 等反应，实现了一碳单元的转移反应，模型化合物9 与格利雅试剂和丙二酸二乙 酯碳负离子通过加成一水解反应形成了一碳单元、取代的一碳单元完全转移的产 物，为许多醛、酮和一羰基酸等有机化合物提供了仿生合成新方法。 其中r 为甲基或苄基，r 为脂肪烃、芳香烃等多种取代基。 二实验部分 1 仪器与试剂 x t 一2 型显微熔点测定仪，温度计未经校正：e q n o x 5 5 型红外光谱仪， k b r 压片或液漠法；v a 砌o e l i i i c h n o s 元素分析仪；v 撕a 1 1i n o v a 4 0 0 核 磁共振仪：g ca g i l e n t6 9 8 0m s h p5 9 7 3 气相色谱质谱连用仪：柱分离用2 0 0 3 0 0 目硅胶；反应用t l c 监测，用a l u 伊锄s i l i c ag e l ，u v 2 5 4 薄层板；试剂均为化 学纯。 2 苯并咪唑盐的合成 2 1 苯并眯唑1 1 的合成 6 醇善 酉j b 叁堂亟圭堂位论塞 在1 0 0 m l 圆底烧瓶中加入邻苯二胺1 1g ( o 1 0m 0 1 ) ，甲酸9 m l ( 0 2 0 m 0 1 ) ，水浴加热回流2 h ，冷却后用1 0 n a o h 水溶液调节反应液成弱碱性， 抽滤，收集固体，冷水洗涤可得粗产品，粗产品用水重结晶，活性炭脱色。 抽滤洗涤得白色片状晶体9 5g ，产率8 0 5 ，l p 1 7 0 1 7 2 ( 文献值：1 7 0 5 、。 2 2 碘甲烷的合成 在2 5 0 m l 三颈瓶中，加入1 6 0g ( 约1 m l ) 碘化钾，9 0m l 水和1 2g 碳 酸钙，接蒸馏装置及滴液漏斗。搅拌，用水浴加热使碘化钾完全溶解，升温 至6 0 一6 5 ，用滴液漏斗滴加硫酸二甲酯9 5 m l ( 约o 5 m 0 1 ) ，同时收集4 1 4 3 馏分即为碘甲烷，用分子筛干燥得产品5 4m l ( 1 2 3 1g ) ，产率为8 6 6 。 2 3 l ，3 二甲基苯并咪唑盐1 2 的合成【1 在2 5 0m l 圆底烧瓶中加入无水乙醇5 0m l ，金属钠2 5g ( 0 1 m 0 1 ) ，待 钠融完后，加入1 2g ( o 1 m 0 1 ) 苯并咪唑，4 0m l ( 0 6 m 0 1 ) 碘甲烷和5 0m l 苯， 回流温度下搅拌反应1 8 h 后，蒸去溶剂，固体用无水乙醇或水重结晶，得白 色固体2 1 5g ，m p 2 0 0 2 0 1 ( 文献值1 1 6 1 ：2 0 2 。c ) ，产率7 8 5 。 3n - 芳香取代的甲酰胺类化合物的合成 5 5g ( 约o 0 2m 0 1 ) 1 ，3 一二甲基苯并咪唑盐和0 0 3m 0 1 胺类化合物在3 0 i i l l n ，n 一二甲基甲酰胺溶液中回流3 0 h 后，用5 盐酸调溶液p h 值至2 ，室温 搅拌2 h ，然后蒸去溶剂，剩余物柱分离，得到以下化合物：1 - 3 、1 4 、l ，5 、 1 6 、1 7 ： n 一甲酰苯胺1 - 3 ，浅黄色固体0 6 5g ，m p 4 8 4 9 ( 5 0 ) ，产率 5 3 7 。取( k b r ) 图谱与文献一致，u ( c m 。) ：3 2 6 5 3 1 3 4 ( 多个带，”n h ) ，1 6 8 1 ( u 。，酰胺i 带) ，1 5 4 9 ( 酰胺i i 带) ，1 3 1 4 ( 酰胺i i i 带) ，3 0 7 8 ，1 5 9 8 ，1 4 9 1 ，1 4 3 9 ， 7 5 0 ( v s ) ，6 8 6 ( s ) ；m s 耐z ( ) ：1 2 l ( m + ，1 0 0 ) ，9 3 ( 8 5 ) ，7 7 ( 5 ) ，6 6 ( 4 8 ) ，4 9 ( 8 ) ， 3 9 ( 1 7 ) ，2 8 ( 3 6 ) 。 n 一甲酰对氯苯胺1 4 ，浅黄色固体o 8 5g ，m p 1 0 0 1 0 2 ( 1 0 2 ) 【1 7 ， 产率6 0 7 。取( k b r ) u ( 锄。) ：3 3 3 0 3 0 6 0 ( 多个带，”n h ) ，1 6 7 7 ( u 。_ 。，酰胺 i 带) ，1 5 4 0 ( 酰胺i i 带) ，1 3 0 8 ( 酰胺带) ，3 0 5 8 ，1 6 0 3 ，1 4 8 7 ，8 2 8 ( v s l m s l i l ，z 惭) ：1 5 7 ( 2 8 ) ，1 5 5 ( h r ，8 6 ) ，1 2 7 ( 1 0 0 ) ，1 0 0 ( 1 7 ) ，9 2 ( 2 8 ) ，7 3 ( 11 ) ，6 5 ( 2 3 ) ， 5 0 ( 4 ) ，3 9 ( 6 ) ，2 9 ( 5 ) 。 n 一甲酰对甲苯胺1 - 5 ，浅黄色固体1 8g ，m p 5 l 一5 2 ( 5 2 ) 【1 7 】，产率 6 7 7 。i r ( k b r ) i 訇谱与文献一致，u ( c m 1 ) ：3 4 4 4 3 1 9 1 ( 多个带，un h ) ， 1 6 8 7 ( u 。：o ，酰胺i 带) ，1 5 1 7 ( 酰胺i i i 带) ，3 0 3 8 ，2 9 1 8 ，2 8 6 2 ，1 6 1 1 ，1 4 8 5 ， 1 3 9 8 ，8 1 1 ( v s ) m s m z ( ) ：1 3 5 ( m + ，6 8 ) ，1 0 6 ( 1 0 0 ) ，9 1 ( 4 ) ，7 7 ( 1 8 ) ，6 5 ( 3 ) ， 51 ( 6 ) ， 3 9 ( 4 ) ，2 9 ( 3 ) 。 n 一甲酰邻氨基苯酚1 - 6 ，浅紫色固体2 1g ，m p 1 2 7 1 2 8 ( 1 2 9 1 2 9 5 ) ， 产率7 6 6 。i r ( k b r ) i 蛩谱与文献一致，u ( c m 1 ) ，3 3 7 8 ( ”o h ) ，3 1 0 0 附近( 多 个带，”n h ) ，1 6 5 6 ( u 。= 。，酰胺i 带) ，1 5 3 6 ( 酰胺i i 带) ，1 2 7 8 ( 酰胺i i i 带) ，1 5 9 0 ， 1 4 5 3 ，7 5 1 。m s m z ( ) ：1 3 7 ( m + ，5 5 ) ，1 0 9 ( 1 0 0 ) ，9 1 ( 6 6 ) ，8 0 ( 7 4 ) ，9 3 ( 9 ) ，5 3 ( 1 6 ) ， 3 9 ( 5 ) ，2 9 ( 5 ) 。 n 一甲基苯基甲酰胺l 一7 ，用g c 曲以s 联用证明有产品生成。m s 耐z ( 1 ： 1 3 5 ( r ，7 8 ) ，1 0 6 ( 1 0 0 ) ，9 4 ( 9 ) ，7 7 ( 3 2 ) ，6 6 ( 1 5 ) ，5 l ( 1 2 ) ，3 9 ( 1 0 ) 。 4 n ，n 一二乙基甲酰胺1 - 8 的合成 5 5g ( 0 0 2 m 0 1 ) 苯并眯唑盐和分批加入的o 1 0 m o l 二乙胺在3 0 m l n ，n 一二 甲基甲酰胺溶液中于5 0 反应3 0 h 后，用5 盐酸调溶液p h 值至2 ，室温搅 拌2 h ，用g c m s 联用证明有产品生成。 n ，n - 二乙基甲酰胺l - 8 ，m s1 i l z ( ) ：1 0 1 ( m + ，1 0 0 ) ，8 6 ( 3 8 ) ，7 2 ( 1 6 ) ，5 8 ( 8 8 ) ， 4 4 ( 2 8 ) ，3 0 ( 3 6 ) 。 5 1 一甲酰基哌啶1 9 的合成 5 5 g ( o 0 2 m 0 1 ) 苯并咪唑盐和o 1 0 m 0 1 哌啶在3 0 m ln ，n 一二甲基甲酰胺溶 液中于1 0 0 反应3 0 h 后，用5 盐酸调溶液p h 值至2 ，室温搅拌2 h ，用g c m s 联用证明有产品生成。 1 一甲酰基哌啶1 9 ，m s m z ( ) ：1 1 3 ( m + ，1 0 0 ) ，9 8 ( 2 8 ) ，8 4 ( 3 4 ) ，7 0 ( 9 ) ， 5 6 ( 2 5 ) ，4 2 ( 1 2 ) 。 6 苯并咪唑1 1 0 的合成 5 5g ( 约o 0 2 m 0 1 ) l ，3 一二甲基苯并咪唑盐和3 3 g ( o 0 3 m 0 1 ) 邻苯二胺在 3 0 m l n ，n 一二甲基甲酰胺溶液中回流反应3 0 h 后，用5 n a o h 调溶液p h 至 9 一1 0 ，室温搅拌2 h ，然后蒸去溶剂，剩余物柱分离，得化合物1 1 0 。 8 苯并咪唑1 1 0 ，白色固体1 6g ，m p 1 6 9 1 7 0 ( 1 7 0 5 ) 【1 3 ，产率 6 7 8 。i r ( k b r ) 图谱与文献一致。u ( c m 1 ) ，3 0 5 0 ( ”p h _ h ) ，1 6 1 8 ，1 5 8 5 ， 1 4 5 6 ( 苯环骨架振动和”c ：n ) ，1 7 6 9 ，1 4 0 7 ，1 3 0 1 ，1 2 6 9 ，1 2 4 4 ，1 1 9 6 ，1 1 2 9 9 5 4 ，7 4 5 ，m s m z ( ) ：1 1 8 ( m + ，1 0 0 ) ，9 1 ( 1 0 0 ) ，6 义5 1 ) ，5 2 ( 1 8 ) ，3 8 ( 1 3 ) 。 三结果和讨论 1 反应机理 我们不仅对苯并咪唑盐与g r i g n a r d 试剂的反应已作了研究和报道，而且对该 反应机理也作了研究和报道n 苯并咪唑盐与胺类亲核试剂的加成水解反应的机 r 飞一“吗 k 人。， 年c h 3 0 一旦0 书n c 如 c h 3 r ，h 2 0 1 3r = h = p h 1 4 r = h ，= p c l p h 1 5 r = h ，础= p 一吼p i i 1 - 6r = h w ；o h o p h 1 - 7 r = c h 3 ，w = p h 1 - 8r = 斟= e t 罢一罐 嚆啦谜垃瞪品 双：+ 圈5 噶 磕 瞪 理可能与苯并咪唑盐和g r i g l l a r d 试剂的反应机理相似。对于单官能团胺类亲核试 剂，首先是亲核试剂进攻苯并眯唑盐极化的c = n 双键，形成反应的中间体，中 间体然后在酸性条件下水解生成相应的甲酰胺类化合物。对于双官能团胺类亲核 试剂，首先是其中一个官能团与苯并咪唑盐发生加成反应生成第一个中间体，另 一个官能团又进攻这个中间体所具有的极化的c = n 双键，生成反应的第二个中 间体，该中间体经过酸性水解形成相应的杂环化合物。可能的机理如图5 所示。 实验证明苯并咪唑并不能与胺类化合物发生类似的加成一水解反应，只有季 铵化后的c 奇d 键才能与胺类化合物发生亲核加成反应。 2 讨论 ( 1 ) 参照p a n d i t 等合成的四氢叶酸辅酶模型化合物咪唑啉盐的反应条件 1 0 1 ， 本实验曾用乙腈作溶剂，但实验证实该反应用乙腈作溶剂在回流温度下没有反 应，后又改用具有同样极性但沸点较高的n ，n 一二甲基甲酰胺作为溶剂，回流反 应，该反应才能发生，而且反应时间较咪唑啉盐与胺类化合物反应有所延长，这 说明与咪唑啉盐相比，苯并咪唑盐的反应活性有所降低，这可能是因为受苯环的 影响，苯并咪唑盐比眯唑啉盐的亲电性有所降低。 ( 2 ) 反应中双官能团亲核试剂邻苯二胺和邻氨基苯酚比其它单亲核试剂与 苯并咪唑盐反应的产率较高，这可能是由于羟基、氨基都是强的给电子基团，而 且都处于氨基的邻位，它们互相影响，从而使邻苯二胺和邻氨基苯酚亲核性较强， 所以反应产率较高。 ( 3 ) 苯并咪唑盐和邻氨基苯酚反应的预料产物应该是杂环化合物苯并口恶 唑，但分离所得的产物为n 一甲酰基邻氨基苯酚。文献中报道的咪唑啉盐与邻氨 基苯酚反应也有同样的产品 ”。这可能是因为最初生成的产物苯并。恶唑在反应 条件下水解成n 一甲酰基邻氨基苯酚。 ( 4 ) 与苯并咪唑盐和伯胺类单、双官能团亲核试剂反应相比，苯并咪唑盐 与仲胺类化合物反应产率很低，这可能是由于仲胺类化合物的位阻效应较大。本 实验通过气质联用证明了该反应是可以发生的。对这一反应的进一步研究本课题 正在进行。 1 0 酉j e 盔堂亟堂僮捡塞 ( 5 ) 苯并咪唑盐和伯胺类化合物发生加成水解反应，一碳单元转移生成产 率较高的甲酰胺类化合物和杂环化合物苯并咪唑等，而在同样反应条件下与仲胺 类化合物反应仅是可以发生，产率很低，这表明苯并眯唑盐的可转移基团次甲基 有一定的正电性，但又不是很强，与强的亲核试剂和位阻小的亲核试剂反应产率 高，与弱的以及位阻大的亲核性试剂反应产率低，这表明反应活性与亲核试剂的 亲核能力和位阻效应有关。 ( 6 ) 关于四氢叶酸辅酶模型向邻苯二胺转移碳单元的理论研究已有文献 报道 1 ”。理论通过探讨酶催化的一碳单元转移反应的机理及其动力学行为，可以 从电子水平上理解生物体内的化学反应过程，为特效药物的合成提供指导。 ( 7 ) 在本课题组提出以苯并咪唑盐作为可转移甲酸氧化态碳单元的四氢 叶酸辅酶模型化合物，并研究它与格利雅试剂、丙二酸二乙酯碳负离子反应，生 成不同醛、酮和一羰基酸等化合物的基础上 1 ，2 ，4 ，1 2 】，本文研究了苯并昧唑盐与 胺类单官能团、双官能团的反应，提出了苯并咪唑盐的一种新反应。反应过程中 苯并咪唑盐向胺类化合物转移甲酸氧化态的一碳单元，经酸性水解后生成甲酰胺 和杂环化合物苯并咪唑等化合物，这表明苯并咪唑盐具有转移一碳单元的能力， 可以作为转移甲酸氧化态的一碳单元的四氢叶酸辅酶模型化合物。 ( 8 ) 在作为四氢叶酸辅酶模型的苯并咪唑盐中季胺化的c 岢4 双键，使得可 转移碳上电子云密度较小，具有较强的亲电性质，易于接受亲核试剂的进攻。这 通过苯并眯唑盐与格利雅试剂、丙二酸二乙酯碳负离子和胺类亲核试剂反应转移 一碳单元得到证实。这也说明苯并眯唑盐是一种较好的四氢叶酸辅酶的模型。 参考文献 l 史真，顾焕，尹虏猾学p 彩，1 9 9 6 ，2 6 ( 5 ) ：4 0 3 ；s a 尉忙e a 如啊陋e ! r 陋，剧， 19 9 6 ，3 9 ( 6 ) ：6 5 4 2 史真，强琚莉，厘鹚擘协藿易，1 9 9 8 ，2 8 ( 3 ) 占) ，1 9 9 8 ，4 1 ( 3 ) ：2 5 5 ， 3s h iz h e n ，t aj i n - ”a n ，凸f n 8 s e 如“r n n fd ， 绷f s f 秒，2 0 0 0 ，1 8 ，9 4 0 4 史真，强琚莉，秀擘墟掘2 0 0 0 ，4 5 ( 1 8 ) ：1 9 4 9 5l iz h e l l g ，s h iz h e n ，c 丑刀怔跎( 疆e 盯c 4 三上e z 了：e 演s ，2 0 0 0 ，1 1 ( 4 ) ：2 8 5 6 w a j l gy u l l ) 【沁j i al i n ，s h iz h e n ，a 册忆船a 挹m 删三e 融墨待发表 7 b i g e lh ，p l e m pr ，h i e m s t mh c ，死抛6 e d d 胛，1 9 8 3 ，3 9 ：3 9 7 1 8 康从民，冯大诚，蔡政亭，筋芋：撞蹴2 0 0 1 ，4 ：2 0 6 9m e t z l c rd e ，b f d c 绷括缈一珐8 绷f ，r 鲥册s 矿上f v 垤c e 胁，n e wy o 咄 a c a i l d e m i cp r e s s ，1 9 7 7 ，8 7 8 dp a n d i tu k ，b i 啪u g e lh ， p 聊勋c ，a e m m m “咒，1 9 7 9 ( 2 ) ：1 1 7 1 1 ( a ) x i a c z ，z h o up w ，d i n gj f ，c 五加，c 研8 m ，1 9 9 0 ( 4 ) ：3 3 4 ( b ) 陈建新，潘继刚，夏炽中，形笋耱1 9 9 8 ，5 6 ：8 1 9 ( c ) 夏炽中，周培文，赵炳筠，秀掌：撞；缎1 9 9 5 ，4 0 ：1 5 3 3 口s h i z h e n ，g uh u a n ，跏髓e 如c o m m “咒f c d 砌n s ，1 9 9 6 ，2 6 ( 2 2 ) ：4 1 7 5 3 a h 勃拉特编，南京大学有机教研室译，亏彩兮跣第二集，北京：科学技 术出版社，1 9 6 5 ，4 5 j 4j o h n s o n m r ，硒c k b o mb ，d 曙彻把渺胛f 船酷，c 0 1 lv 0 1 ，2 ，4 0 4 j 5 q u a s th ，s c h m me ，c 矗8 聊b p r ，1 9 6 8 ，1 0 1 ：4 0 1 2 ，6a u l a g n a lj l ，e l g u e r oj ，j a c q u i e r r ，b “肛如cc 强f m ， ，1 9 7 1 ，6 ：2 1 8 4 7h e i b m nj ，d f c 幻栉口秒d 厂d 御盯f c c b 唧d “甩出r 聊脚加以jn e wy o r k ： c h a p m a n a i l dh a l i ，1 9 8 2 ：a 一0 2 9 9 9 ，c 0 0 6 8 3 ，m 0 0 8 1 4 ，a 一0 2 4 7 4 占康从民，冯大诚，蔡政亭，序雩学缆彤笋笋掘2 0 0 1 ，2 2 ( 2 ) ：2 9 3 第二部分苯并眯唑盐与硝基甲烷碳负离子的反应研究 前言 在本课题组提出的苯并咪唑盐与格利雅试剂、丙二酸二乙酯碳负离子和胺类 化合物加成水解反应的基础上旧3 ，4 ，5 ，6 1 ，作者在本部分对苯并咪唑盐与另一类亲 核试剂硝基甲烷碳负离子的反应进行了研究，提出了苯并眯唑盐的一种新反应， 同时又为a 硝基醛、酮的制备提出了仿生合成新方法。 本方法是以苯并咪唑盐与硝基甲烷为原料，通过苯并咪唑盐与硝基甲烷碳负 离子的加成水解反应，生成相应的a 一硝基醛、酮。反应式表示如下： 双：一吣 c h ，o c 屿o h c h t 0 黎啪： c h ， c c - d ，a 2 0 h ? ，飞一”如 妣刚0 2 + k l 。 嚣：磊：銎；：蹬m 该方法也可以称为硝基甲烷碳负离子的c 一酰化法，其中苯并咪唑盐作为酰化 试剂，经过加成水解反应，在硝基的。碳上引入了羰基，从而得到a 硝基醛、酮。 硝基醛、酮尤其是a 硝基醛、酮在有机合成中是一个十分有用的中间体【”。 由于硝基是一个强的吸电子基团，所以硝基醛、酮的。位氢原予里酸性，在较为 温和的条件下就可以脱去，形成碳负离子，然后反应形成新的c c 键化合物【8 1 。 形成的c c 键化合物的硝基也可以被三正丁基锡烷还原脱去，形成不含硝基的 碳链增长的新化合物 9 】。另一方面，醛、酮中硝基也可以被还原为氨基，与其它 亲电试剂反应，硝基也可以被转化为羰基，形成双羰基化合物 ，当然硝基 还可以通过其它反应转化为其它官能团。因此，a 硝基醛、酮是一类非常重要 罐 的有机化合物。一硝基醛、酮的文献合成方法大致有以下九种： 1 酮的烯醇盐硝化法 硝酸酯通常作为用这种方法制备a 一硝基酮的硝化试剂。如早在1 9 6 6 年 f e u e r ， l 报道了用此种方法制备口硝基环酮，反应式如下： o l m c 3 c 0 k ，r o n 0 2 - 2a 0 0 h 反应中，酮在碱作用下，在羰基的a 一位形成碳负离子，该碳负离子经硝化 即可形成a 一硝基酮。这种方法在有机合成中十分重要，后来也有不少改进13 1 。 2 硝基过氧化硝酸酯分解法 1 9 6 7 年，l a c h o w i c z ，d r 报道了硝基烷烃的过氧化自由基与二氧化氮( 四氧 化二氮) 反应生成硝基过氧化硝酸酯，该酯接着分解生成a 一硝基酮【1 ”，该方法用 反应式表示如下： 0 2 n c h 2 c h 2 r + 0 2 + o d 0 2 n c h 2 6 h r 。：n 删更腿+ 啷h ：盛2 9 0 n 0 2 0 2 n c h 2 亡h r 3 硝基烷烃的a 位脱氢氧法 1 9 7 0 年，l e h r ，f 等人报道了硝基烷烃类化合物被氧化剂氧化生成a 硝基 酮【1 5 ，该方法用反应式表示如下： o ， o 】 r c h 2 c h 2 n 0 2 - - - 一 r 6 c h 2 n 0 2 1 4 。肖 关于用这种方法制备口一硝基醛、酮的文献报道还有不少1 6 ，”】。 4 硝酸酯负离子或硝酸烷烃负离子的c 一酰化法 在文献中这类酰化试剂的报道比较多。氯与咪唑作用生成酰基取代的咪唑作 为酰化试剂与硝基烷烃负离子反应生成相应的a 一硝基酮，其中咪唑可以重复利 用，是一种比较理想的方法1 8 ，1 9 ，2 叭。 i n 八n = 1 9 7 9 年，f i e l d ，f 等还报道了用羧酸苯酯作为酰化试剂与硝基甲烷碳负离子 作用生成口一硝基酮【2 l 】。 r c 0 0 c 6 h 5 2 兰燮塑兰! 旦- r c o c h 2 n 0 2 文献报道的酰化试剂还有酰基取代腈化物口2 1 ，邻苯二甲酸酐和苯偶酰一 肟【2 4 等。 5 a 一硝基取代醇的氧化法 用硝基取代醇氧化制备硝基酮的制备方法有不少文献报道 2 5 】。m e l o t ，j e a n 等曾报道用c 由3 作氧化剂，在a 1 2 0 3 肛 的存在下a 一硝基取代醇被氧化为a 硝 基酮【2 6 ，表示如下： 酮。 c r o z h o c h r c h r n 0 2 面孟+ r c 0 c h r n 0 2 6 肟的氧化法 通常用三氟取代的过氧乙酸作为氧化剂，肟发生氧化反应生成相应的硝基 例如，w i l l i a i l 等报道了口硝基酮的制备如下f 2 7 】 。如 o仑 c ；h e c o c h = = n o h 兰三! 旦苎+ c 6 h s c o c h 2 n 0 2 c 6 h 5 c o c h = = n o h 二_ 二_ - 。 l 6 h s o u l h 2 n u 2 7 醇酯和烯醇醚与硝基卤化物反应制备 b a c h m a n ，g b r y a n t 曾报道由烯醇的乙酸酯与硝基卤化物发生加成反应，然 后水解生成相应的。硝基酮【2 8 ，该方法可表示如下： 洲c f 叫3 + 2 x 篡8 - l ：麓h _ k 0 0 叫2 r 8 酮的加成法 1 9 8 4 年，m i y a k o s u o ，t c t s u o 等人报道了口，不饱和酮在聊中与n a n 0 2 h o a c 发生加成反应生成相应的硝基酮，该方法可表示如下： c h 2 一c h c o r 竺笔；竺_ + n 0 2 c h 2 c h 2 c o r 。 t h f 9 加成氧化反应法 用于烯烃直接加成氧化制备a 一硝基酮的氧化剂是硝酸三甲基硅酯三氧化铬 体系。v e i l k a t r a i i l 等人1 9 9 5 年报道了用硝酸三甲基硅酯一三氧化铬体系氧化1 一 十一烯得到1 一硝基一2 一十一酮的方法【3 0 】 m e ( c h 2 ) 8 c h c h ：_ 竺型! 1 3 - + m 。( c h 2 ) 8 照：n 0 2m e ( c h 2 ) 8 c h ：= = c h 2 +m e ( c h 2 ) 8 c c h 2 n 0 2 1 9 9 9 年，s h a l l i ，s p 等人又报道了另外两种可作为氧化剂的体系：硝酸三甲 基硅酯一二甲亚砜( m e 3 s i 0 n 0 2 d m s o ) 和硝基化合物一二甲亚砜( n 0 2 x d m s o ) 。并对以上三种氧化体系的反应机理作了讨论 3 1 】。 二实验部分 1 6 西j e 厶堂亟堂位! 坌塞 1 仪器与试剂 x t 一2 型显微熔点测定仪，度计未经校正；a 砌o e l i i i c h n o s 元素分析仪； 反应用t l c 监测，用a l u g m ms i l i c a g e l ，u v 2 5 4 薄层板；柱分离用2 0 0 3 0 0 目硅 胶。试剂均为化学纯，碘甲烷的合成参照文献【3 2 。 2 苯并咪唑盐的合成 2 1 苯并眯唑2 1 到2 3 的合成 参照文献【3 3 合成。以2 甲基苯并咪唑2 2 的合成为例：在1 0 0 m l 圆底烧瓶 中加入邻苯二胺1 1g ( 0 1 0 m 0 1 ) 和乙酸7 t 2g ，加热3 - 4 h 后，稍微冷却，倒入 少量9 5 乙醇中，冷却后用1 0 n a o h 水溶液将反应液调至p h = 9 1 0 ，放置片 刻，有大量固体析出，抽滤，冷水洗涤。粗产品用乙醇和水混合溶剂重结晶得白 色片状或针状固体1 0 6g ，产率8 0 3 。 2 1 苯并咪唑盐2 4 到2 6 的合成 参照文献【3 3 1 合成。以2 甲基苯并咪唑盐2 5 的合成为例：将0 6 4 9 ( o 0 2 m 0 1 ) 金属钠加入1 0 i i l l 无水乙醇中，待钠全部溶完后，加入2 6g 以上制得的苯并咪 唑、o 0 6 m o l 碘甲烷和2 5 n 1 l 苯，回流温度下反应1 8 h 后，蒸除溶剂，粗产品用 无水乙醇重结晶得白色块