（有机化学专业论文）苯并咪唑类化合物的合成、结构表征及其生物活性.pdf

r。 rbf 陬 气 、0 j l 。 白 学位论文独创性声明 i l i j i i f l l l l l f r l l lr l l l l r j l l lrljllr l l l f l r f r f l f r l l l l l y 18 8 9 8 5 6 本人承诺：所呈交的学位论文是本人在导师指导下所取得的研究成果。论文中除特别加以标注和 致谢的地方外，不包含他人和其他机构已经撰写或发表过的研究成果，其他同志的研究成果对本人的 启示和所提供的帮助，均已在论文中做了明确的声明并表示谢意。 学位论文作者签名： 型莹 学位论文版权的使用授权书 本学位论文作者完全了解辽宁师范大学有关保留、使用学位论文的规定，及学校有 权保留并向国家有关部门或机构送交复印件或磁盘，允许论文被查阅和借阅。本文授权 辽宁师范大学，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库并进行检索，可以采 用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文，并且本人电子文档的内容和纸质 论文的内容相一致。 保密的学位论文在解密后使用本授权书。 学位论文作者签名：_ l 醢仁 指导教师签名：旋丝 签名日期：2 叩年月日 ， 矿 ， 一， 7 ， ， ， 一， 哇 叼k 、 辽宁师范大学硕士学位论文 摘要 杂环化合物尤其是含氮的杂环化合物被广泛应用于医药和农药的研究与开发。其中 含氮的五元杂环化合物苯并咪唑，1 ，2 ，4 三唑及l ，3 ，4 嗯二唑类化合物占据重要地位，近 年来，被广泛报道在杀菌、杀虫、除草和植物生长调节等方面，具有较好的生物活性。 此外，其在药理方面的应用也引起人们极大的兴趣。 以取代苯甲酸为起始原料，经酯化、肼解、及r e i da n dh e i n d e l 反应合成11 种l ，2 ，4 三唑和1 0 种1 ，3 ，4 一嗯二唑；以取代邻苯二胺和一氯乙酸为起始原料，合成2 种取代的 2 一氯甲基苯并咪唑；在氢氧化钠溶液中，以硫醚键将苯并咪唑环与1 , 2 ，4 三唑环或l ，3 ，4 嗯二唑环结合在一起，设计并合成2 7 个未见文献报道的目标产物，借助红外光谱、核 磁共振光谱和元素分析对化合物结构进行表征。目标产物8 与过渡金属c 0 2 + 离子配位， 得到一个配合物晶体。晶体结构证明目标化合物8 结构是正确的，该配合物经分子间 氢键和分子内氢键自组装成一个沿b 轴无限延伸的链状分子结构，属于正交晶系，p b c a 空间群。 对合成的所有目标产物进行初步的生物活性测试。采用小麦芽鞘法和绿豆发芽测试 目标产物在1 0p p m 和5p p m 浓度下的生长素活性，实验结果表明，所合成的目标产物 的生长素活性均不高，其中1 ，2 ，4 三唑取代的苯并咪唑的植物生长调节活性要高于l ，3 ，4 嗯二唑取代的苯并咪唑。当1 , 2 ，4 三唑3 位和1 ，3 ，4 。嗯二唑2 位苯基上的取代基为溴时， 化合物对小麦芽鞘的生长和绿豆发芽均表现为抑制作用。另外，采用滤纸片测试法测定 目标产物在1 0 0p p m 浓度下对8 种供试菌种的抑菌直径，实验结果表明，所合成的目标 产物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑制效果不明显，而对植物真菌有较强的抑制作 用，其中化合物2 6 对链格孢菌属a 的抑菌直径达1 5m i l l ，为中度敏感；化合物2 9 、 i v 3 0 、1 v 3 1 和1 v 3 4 都具有较好的抑菌活性，为低度或中度敏感。 _ 关键词：苯并咪唑；1 ，2 ，4 - - 唑；1 ，3 ，4 一噫二唑；晶体结构；抑菌作用 ， 一 爿 p - ，夕 p 丫 一 - 气 苯并咪唑类化合物的合成、结构表征及其生物活性 s y n t h e s i s ，s t r u c t u r ec h a r a c t e r i z a t i o na n db i o l o g i c a la c t i v i t yo f b e n z i m i d a z o l e sd e r i v a t i v e s a b s t r a c t h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d se s p e c i a l l yh e t e r o c y c l i cw i t h n h a v eb e e nw i d e l yu s e di nt h e f i e l d so fm e d i c i n ea n dp e s t i c i d e b e n z i m i d a z o l e ，1 , 2 ，4 一t r i a z o l ea n d1 , 3 ，4 一o x a d i a z o l e c o m p o u n d sw h i c ha l ef i v eh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d se s p e c i a l l yh e t e r o e y e l i cw i t h n ”o c c u p y t h ei m p o r t a n tp o s i t i o na n da r ew i d e l yr e p o r t e d t h e yc a l lh a v eab e t t e re f f e c to nw e e d i n g ， p l a n tg r o w t hr e g u l a t i n g ，s t e r i l i z a t i o n , i n s e c t i c i d a l ，e t c i na d d i t i o n , t h ea p p l i c a t i o n s i n p h a r m a c o l o g i c a la r ea r o u s e dg r e a ti n t e r e s t s u b s t i t u t e db e n z o i ca c i dw a su s e da st h es t a r t i n gm a t e r i a l s ，b a s e do nt h em e t h o d so f e s t e r i f i c a t i o n , r e a c t i o nw i t hh y d t a z i n eh y d a t e r e i da n dh e i n d e lr e a c t i o n , 1 1k i n d so f l ，2 ，4 t r i a z o l ea n d1 0k i n d so f1 ，3 ，4 一o x a d i a z o l ew e r eo b t a i n e d ；2k i n d so fs u b s t i t u t e d 2 - c h o l r l m e t h y l - b e n z i m i d a z o l ew e r es y n t h e s i z e du s i n gs u b s t i t u t e dd p h e n y l e n e d i a m i n ea n d m o n o c h l o r o c e t i ca c i da st h e s t a r t i n g m a t e r i a l s ；b e n z i m i d a z o l e ，1 , 2 ，4 - t r i a z o l e o r 1 ，3 ，4 - o x a d i a z o l ew e r ec o n n e c t e db yt h i o m e t h y lw h i c hw a sg o tb yc h o l r l m e t h y la n dt h i o li n s o d i u mh y d r o x i d ea n da l l2 7s y n t h e s i z e dt a r g e tc o m p o u n d sh a v en o tb e e nr e p o r t e di nt h e l i t e r a t u r e s ，t h es t r u c t u r e so fw h i c hw e r ee l u c i d a t e da n dc o n f i r m e db yi r , n m ra n de l e m e n t a l a n a l y s i s ac 0 2 + c o o r d i n a t i o nc o m p o u n d sw e r eg o tt h r o u g ht a r g e tc o m p o u n d si v 8c o o r d i n a t e d w i t ht r a n s i t i o nm e t a li o n s t h es t r u c t u r eo f t a r g e tc o m p o u n di v sw a sa t t e s t e dr i g h tt h r o u g ht h e s t r u c t u r eo ft h ec o m p l e x t h ec o m p l e xw a sa s s e m b l e dt oal i n e a rm o l e c u l a rs t r u c t u r ea l o n g a x i sbb yt h ei n t e r m o l e c u l a rh y d r o g e nb o n d sa n di n t r a m o l e c u l a rh y d r o g e nb o n d s ，c r y s t a ld a t a ： o r t h o r h o m b i c ，s p a c eg r o u pp b c a p r i m a r yb i o l o g i c a la c t i v i t ye x p e r i m e n t sh a v e b e e nd o n et oa l lt h et a r g e tc o m p o u n d s t h e a c t i v i t ye f f e c t so nw h e a tg e m m ai nt h ec o n c e n t r a t i o no f10p p ma n dt h eg e r m i n a t i o np r o c e s s o fm u b gb e a ni nt h ec o n c e n t r a t i o no f5p p ma r es t u d i e d ，i ti sf o u n df r o mt h er e s u l t st h a tt h e a c t i v i t i e so fa l lt h et a r g e tc o m p o u n d sa r en o th i g h ，t h ea c t i v i t i e so f p l a n t i n gg r o w t hr e g u l a t i n g w h i c ha r es u b s t i t u t e db e n z i m i d a z o l ec o n t a i n i n g 1 , 2 ，4 一t r i a z o l ea r eh i g h e rt h a nw h i c ha r e s u b s t i t u t e db e n z i m i d a z o l ec o n t a i n i n g1 ，3 ，4 一o x a d i a z o l e w h e n3p o s i t i o no ft h e1 , 2 ，4 一t r i a z o l e a n d2p o s i t i o no ft h e1 ，3 ，4 一o x a d i a z o l ea r es u b s t i t u t e dw h i c hg r o u pi sb r o m i n ei nt h ep h e n y l r i n g ，t h ec o m p o u n d sh a v eai n h i b i t i n ge f f e c to nt h ew h e mg e m m aa n dg e r m i n a t i o np r o c e s so f m u n gb e a n b e s i d e s ，t h ed i a m e t e r so ft h eb a c t e r i o s t a s i sc i r c l e sc a u s e db yt a r g e tc o m p o u n d s w h i c hi nt h ec o n c e n t r a t i o no f10 0p p mo n8b a c t e r i u m sa r ed e t e r m i n e db yt h em e a n so ff i l t e r p a p e r ，st a p h y l o c o c c u sa u r e u sa n de s c h e r i c h i ac o l ii n h i b i t i n ge x p e r i m e n t a lr e s u l t ss h o w e d i i 辽宁师范大学硕士学位论文 t h a t ：t h eb i o l o g i c a la c t i v i t yo ft a r g e tc o m p o u n d sa r en o to b v i o u s ，w h i l et h e yh a v es t r o n g e r a n t i f u n g a l ，t h ei v 2 6 sd i a m e t e ro ft h er e s t r a i n e da l t e r n a r i aa l t e r n a ta i st o15m i n ，i ti s m i d d l i n gs e n s i t i v i t y ；t h ec o m p o u n d so fi v 2 9 ，i v 3 0 ，i v 3 1a n di v 3 4a l lh a v eb e t t e ra n t i f u n g a l ， t h e ya r el a i g ho rm i d d l i n gs e n s i t i v i t y k e yw o r d s ：b e n z i m i d a z o l e ；1 , 2 ，4 t r i a z o l e ；1 , 3 ，4 o x a d i a z o l e ；c r y s t a ls t r u c t u r e ；b a c t e r i o s t a s i s i i i 一夕 囊 入 、 苯并咪唑类化合物的合成、结构表征及其生物活性 目录 摘要i a b s t r a c t i i 弓f 言1 1 文献综述2 1 1 苯并咪唑衍生物的研究进展2 1 1 1 苯并咪唑衍生物的应用2 1 1 2 苯并咪唑衍生物的合成方法8 1 21 ，2 ，4 三唑衍生物的研究进展1o 1 2 1 1 ，2 ，4 三唑衍生物的应用1 0 1 2 2l ，2 ，4 三唑衍生物的合成方法1 5 1 31 ，3 ，4 一嗯二唑衍生物的研究进展1 8 1 3 1 1 ，3 ，4 嗯二唑衍生物的应用1 8 1 3 2l ，3 ，4 噫二唑衍生物的合成方法2 2 22 - 【( 3 一取代- 1 ，2 ，4 一三唑- 5 - 硫) - 亚甲基】- 5 一取代- 苯并咪唑及2 一【( 2 - 取代一1 ，3 ，4 一嗯二唑- 5 - 硫) - 亚甲基】- 5 取代一苯并咪唑的合成与结构表征2 4 2 1 合成路线2 4 2 2 实验部分2 5 2 2 1 中间产物的合成2 6 2 2 2 目标产物的合成2 9 2 2 2 配合物的合成3 6 2 3 结果与讨论3 6 2 3 1 合成方法3 6 2 3 2 谱图分析3 7 2 3 3 晶体结构分析4 2 2 3 4 晶体性质分析。4 5 2 4 月、结4 7 3 目标产物的生物活性测试。4 8 3 1 测试方法4 8 3 3 1 生长素活性4 8 3 3 2 微生物活性4 8 3 2 结果与分析4 8 辽宁师范大学硕士学位论文 结论5 5 展望5 6 参考文献“5 7 附录a 论文附图6 7 致谢7 3 一v 一 j ， 一 户 ， 瞳 k k 辽宁师范大学硕士研究生学位论文 己l 吉 j _目 通过查阅大量文献可知，苯并咪唑类衍生物具有广泛的生物活性，其杀菌活性应用 较为显著，已经商品化的含苯并咪唑环的杀菌剂已广泛应用。近年来对于该类化合物的 研究大多以商品化的化合物为母体进行官能团或位置的修饰和改变，为了更进一步拓展 苯并咪唑类衍生物的种类以达到更好的药效，本文设计将同样具有广泛生物活性的 1 ，2 ，4 三唑和1 ，3 ，4 嗯二唑环有效地通过亚结构拼接原理将其与苯并咪唑环连接在一起， 并增加活性较好的硫醚链，得到结构通式为i 和的两类化合物，期待实现活性叠加， 可以有效地应用到抑制动植物病菌和植物生长调节等方面。另外，这两类化合物的结构 中都含有配位性能较好的n 、o 、s 杂原子，将其应用到金属离子的配位中，可以得到结 构新颖的含有多异杂环的配合物。 结构通式i r 缸k 爷解 r i = h ，c h 3 ：r z = c o - i s ，p o c h 3 c 6 i - l t ，p b r c 6 i - 1 4 ，d c l - p c 1 c 6 h 3 ，d c h 3 t h i o p h e n y l ， p - p y r i d i n y l ，c h 2 c h 3 ，c 6 h 5 0 c h 2 ，p - c h 3 c 6 h 4 0 c h 2 ， - c h 3 c 6 h 4 0 c h 2 结构通式i i r b k 娘r 2 r ? = h ，c h 3 ；i g = c 6 h 5 ，p - o c h 3 c 6 h 4 ，p - b r c 6 h 4 ，p - n 0 2 c 6 i - 1 4 ，d - c l - p - c 1 c 6 h 3 ， o - c h s t h i o p h e n y l ，p - p y r i d i n y l ，o - o h c 6 h 4 ，c 6 h s o c h 2 ，p c h 3 c 6 h 4 0 c h 2 苯并咪唑类化合物的合成、结构表征及其生物活性 1 文献综述 杂环化合物是含有一种或一种以上的杂原子环状化合物，其种类和数量约占有机化 合物的一半以上。含n 杂原子的苯并咪唑，l ，2 ，4 三唑和1 ，3 ，4 嗯二唑由于其自身结构的 特异性，具有广泛的生物生理活性，如抗菌、抗癌、抗病毒、杀虫、除草等，可作为药 物中间体，而被广泛应用于医药和农药的研发。现从三类化合物的应用与合成两方面进 行综述。 1 1 苯并咪唑衍生物的研究进展 苯并咪唑是一类苯环与1 ，3 一唑类稠合的杂环化合物，含有两个n 原子，由于其l 位上的氢活泼，其衍生物的修饰位置在1 、2 位，其结构式见图1 1 。 1 1 1 苯并咪唑衍生物的应用 ( 1 ) 农业方面 杀菌活性 自1 9 5 5 年发现5 ，6 二甲基苯并咪唑是维生素b 1 2 的组成部分以来，可知苯并咪唑类化 合物低毒且能够抑制菌类生长，其应用越来越广泛，已经商品化的苯并咪唑类杀菌剂有 多菌灵，苯来特等。然而随着时间的延长，病害虫的抗性也迅速增强，使得在部分地区 丧失了杀菌能力，因此国内外进一步进行结构的改进，如：华东n i 大学台立引1 】小组 等合成了1 羟乙基2 苯并咪唑氨基甲酸甲酯( 化合物1 ) 和1 乙基( 2 一丙烯酸酯1 - 基) 2 苯并咪唑氨基甲酸甲酯( 化合物2 ) 经初步生化试验测定化合物l 具有和多菌灵一致的 杀菌活性；山东农业大学的王海波等人1 2 】合成的化合物3 利用菌丝生长速率法测试抑菌活 性，测试菌种为番茄灰霉病菌、黄瓜菌、核病菌，并与多菌灵，甲基托布津为对比药剂， 其抑制率达9 3 1 。 2 ， 声 r n 即乳 翻 抽 一 k i 辽宁师范大学硕士研究生学位论文 q c h 2 c h 2 0 叩h h 3 q 扣c h 2 c h 2 嘞o o 吼c c h 2 洲3q ” 、n - 一b u 一忡uq o z c h 3q 扣嘞吼q ”一一忡u 抗病毒活性 苯并咪唑类衍生物还应用于植物病毒的防治方面，其中卤代苯基类苯并咪唑衍生物 在此类药物中有很多应用，广西师范大学的王立格嘲等成功探索了卤代苯基及卤代苯氧 甲基类苯并咪唑衍生物o c b ( 化合物4 ) 和d c b ( 化合物5 ) 的最佳合成条件。 4 。一，岂毽囝 5 ( 2 ) 医药方面 苯并咪唑的结构与5 一羟色胺类似，因此，其衍生物具有广泛的医药活性。 抗病毒活性 苯并咪唑衍生物曾被报道为n s 3 - n s 4 a 丝氨酸蛋白酶，i 型单纯疱疹病毒，艾滋病 病毒等的有效抑制剂 4 1 。上海交通大学的陈军等人【5 】合成的取代一苯并咪唑类系列化合物 具有较强的抗病毒活性，其中化合物6 和化合物7 在i c 5 0 = 1 4 3 和0 5 4 肛g m l 的浓度下， 其抑制柯萨奇病毒的能力要高于r v b ( 病毒唑) 的活性。 l c o n h 良冲 h 6 q f c o n h q 冲 h 7 意大利的m i c h e l et o n e l l i 小组【叼合成的2 一苯基一苯并咪唑类衍生物在e c 5 0 = o 1 1 0 t t m 内，具有抗病毒活性，其中化合物8 的e c s o = o 1 - 3 0t u n ，对柯萨奇病毒、脊髓灰质 病毒具有很好的抑制作用。 3 苯并咪唑类化合物的合成、结构表征及其生物活性 。2 ：取玲h 3 c o o c 洲h 3 3 抗癌活性 咪唑环是生物体内组氨酸产生生物活性和发挥药理活性的重要基团，由于其结构含 有两个n 原子，易与金属离子配位，也可产生氢键等。苯并咪唑类化合物h o e c h s t 3 3 2 5 8 ( 化合物9 ) 和h o e e h s t 3 3 3 2 5 4 ( 化合物1 0 ) 是有效的t o p oi 抑制剂，其中h o e c h s t 3 3 2 5 8 所得的碘代物具有较强的抗癌活性 7 1 。 肌0 1 ：a r ：弋2 舭 9 _ n n 愈玲科 n 科从出科 o ar 1 = r 2 = h 。r 3 = n h 2 ；br i = r 2 = - c h 2 c h 3 ，r 3 = o c h 3 1 0 r 3 埃及的h a z m nm r e f a a t 小组【羽在以n u l 0 8 5 为前体条件下，合成的系列化合物，经 过对乳腺癌细胞、前列腺癌细胞等的测试，结果表明：化合物1 1 、1 2 、1 3 对所有的癌 细胞都具有一定的抑制作用，这样为进一步苯并咪唑类衍生物应用于抗癌活性的研究提 供了一定的参考。 4 0 ， ， 、 t 弋 l 电 辽宁师范大学硕士研究生学位论文 啪c n 愆靼取p s 蚶 a k o f a u k hc n 仅n y a n - h u i y a n g 等人网也是以h o e c h s t 3 3 2 5 8 为先导化合物，合成含双苯并咪唑及亚 甲硫醚链的化合物，活性测试是在m t t 实验法跟踪，1 0 的牛血清培养基上进行，利 用的癌细胞是s k o v 3 、宫颈癌、b g c 8 2 3 等，在3 7 c ，5 的二氧化碳下，培养7 2h ， 观察，其中化合物1 4 和1 5 在浓度为5 0l a i n 时，抗癌活性较明显。 s ! ! p hq h 趾s 1 4 o c h 3 s 带心s 田 1 5 埃及的m o s t a f am r a m l a t l 0 1 等人合成的化合物1 6 和化合物1 7 在m i c 5 0 = 4 5 2 和8 2 9 嵋时，对乳腺癌有一定的抑制作用。 苯并咪唑类化合物的合成、结构表征及其生物活性 0 2 n 乜 吼 0 2 n u 吼 锻s 呲僦h 3 质子泵抑制剂活性 自1 9 世纪8 0 年代，抑制质子泵类药物就已得到患者的普遍欢迎，1 9 7 9 年h a s s l e 研究 组开发，之后由瑞典a s t r a 公司上市的奥美拉唑，化学名5 - 甲氧基一2 一 ( 4 一甲氧基一3 ，5 一二甲 基吡啶基) 甲亚硫酰基】1 厚苯并咪唑( 化合物1 8 ) ，可以有效地治疗消化性溃疡，食管反 流病，胃泌素瘤综合症和幽门螺杆菌【1 1 2 1 。 h 3 c 一婶9 心 1 8 由日本武田公司开发，并于1 9 9 2 年1 2 月在日本首次上市的新一代质子泵抑制剂兰索 拉唑( 达克普隆) ( 化合物1 9 ) 可以用于治疗各种消化功能紊乱性的疾病p 3 - 1 4 1 。 o c h 2 c f a 贬逼影洲3 来明拉唑( 化合物2 0 ) ，是由日本化学制药公司开发的质子泵抑制剂【1 5 】；胡涛【1 6 1 小 组以2 巯基苯并咪唑为原料合成了1 5 个新的化合物，进行药理活性检测，并与现有的治 疗消化性溃疡药物进行对比，以筛选出更稳定、活性更高的消化性溃疡新药。 6 ， ， 一 4 p k t i 叠 _ | 辽宁师范大学硕士研究生学位论文 n 一一 i 邺逼 降血压活性 由德i 雪b o e h r i n g e ri n g e l h e i m 药厂研发，并t 1 9 9 9 年首次在美国上市的替米沙坦 ( 化合物2 1 ) 是一种非肽类血管紧张素i i 受体阻滞剂【1 7 】；由日本武田公司开发，并于1 9 9 8 年在瑞典上市的坎地沙坦酯是一种新型有效的血管紧张素i i 受体拮抗剂【1 8 】。 2 1 h 印度p 删a b i 大学的d h v a i l i ti s h a h 等a 1 9 1 以苯并咪唑为母环，进行官能团的修饰， 发现6 位进行修饰的化合物其活性低于5 位进行修饰的化合物，得化合物2 2 具有较好的抗 高血压活性。 抗炎活性 r 唧吼 r = m - n 0 2 ，2 , 4 - d i - c i ，o - o h ，p - c i 3 6 抗病毒活性 已经商品化的产品如：病毒唑，尽管具有一定抑制病毒的作用，但伴随人体抗体的 产生，需要在已有商品化的物质上进行结构的修饰，已达到更好的抑制作用。1 - 1 ，2 ，4 三唑衍生物具有广泛的生物活性，因此在此结构基础上，国内外一些课题组进行了研发， 活性测试表明某些化合物具有一定的抗病毒活性。如：a r u nm i s l o o r 小组【6 3 j 合成的曼尼 希碱系列，经药理学活性测试表明，化合物3 7 和3 8 具有抗过滤性病的活性。 茎茎堕些耋垡全塑箜全盛：笙塑壅笙墨茎生望适垡 - - - _ _ _ _ _ _ 一一。一 o c h 3 c h n h 3 c - y n y s 八 卅n 一弋c h 3 3 7 c h i i n i o c h 3 飞n y s 八 卅n 一弋夕 s m a m os w m i z u 等【删利用c l a i s e n 缩合反应，合成了有效抑制h i v 一整合酶抑制剂 s 1 3 6 0 ，该抑制剂3 9 对于h i v 病毒的治疗和减少病毒感染的死亡率具有很好的治疗效 果。 b oo h 抗肿瘤活性 1 , 2 ，4 三唑的抗肿瘤药物也已经商品化，如：阿那曲唑( a n a s t r o z o l e ) 、来曲唑 ( l e t r o z 0 1 e ) 、氟氯唑( v o r o z o l e ) 等5 1 。k r z y s z t o f s z t a n k e 6 6 1 小组合成的取代苯基一1 ，2 ，4 - 三 唑，利用3 种癌细胞：l s l 8 0 、s ih a 、t 4 7 d 经过药物活性筛选，只有氯代三唑化合物 4 0 具有抗癌活性。 d u n 黟 u n e s l i h a nd e i i l i r b a s 6 y j j 、组通过在1 , 2 ，4 三唑酮的1 位上进行取代，肼解，最后与芳 香醛反应，得到其衍生物。其中化合物4 1 和4 2 ，利用常见的白血病癌细胞、s r 、m o l t - 4 、 s f 2 6 8 等4 8 种肿瘤细胞，通过测试其g 1 5 0 ，确定这两种化合物具有抗乳腺癌的活性。 1 4 辽宁师范大学硕士研究生学位论文 r c - o 州h ：昌囝 n - n 。 h 3 c h 2 c h 2 c 义n ) 咚、o n h 2 瓜疋2 夕c i 甲n 弋h 2 d 抗惊厥活性 已经商品化的药物如氯瑞唑( l o r e e l e z o l e ) 和三唑仑( t r i a z o l a m ) 等三唑类化合物已 经得到了很好的应用，因此对于这方面也有报道。埃及a s s i u t 大学的a s h r a f m 6 8 1 等人 合成的1 ，2 ，4 三唑醋酸盐，利用在碱性条件下，通过分子内合环，得取代苯基的三唑衍 生物4 3 ，经测试表明具有一定的抗惊厥活性。 r = h ，c i ，b r ，o c h 3 ，n 0 2 4 3 其它活性 1 ，2 ，4 三唑衍生物除了上述的药理活性之外，还具有抗癫痫 6 9 1 、抗肺结核【7 0 】、抗利 尿激素【7 l 】等活性。 ( 3 ) 其他方面 1 ，2 ，4 三唑衍生物除了在医药、农业方面具有广泛的应用之外，还可以促进材料的 质子传导率【7 2 】，有效的预防金属和合金的腐蚀7 3 。7 4 】，它可以与金属离子配位【7 5 伪】，同时 它还是空穴传输材料8 0 1 ，及储能材料8 1 1 。 1 2 21 。2 ，4 一三唑衍生物的合成方法 ( 1 ) 以肼或肼的取代物为原料 通过与带酰基的化合物反应，其中间体为氨基腙，再经过关环、氧化、最后合成1 ，2 ，4 三唑的衍生物。 苯并咪唑类化合物的合成、结构表征及其生物活性 r 3 o o i i n i n ra一岂、r2+r3nhnh2h r ，母r 2i 、 利用这种方法可以有效地合成多种1 ，2 ，4 三唑的衍生物，例如：m i c h a e lj s t o c k s 等 人【8 2 1 报道了利用水合甲酰胺类衍生物与取代的胺在酸性条件下，关环得到系列化合物 4 4 。 r 1 r 山沪r 2 n n 4 4 ( 2 ) 氨基、羰基的缩合反应 氨基与醛基的缩合、羧基与氨基缩合反应失去一分子水，可以得到1 ，2 ，4 - 三唑类化 合物。 ( 3 ) 利 碳原子 ( 4 ) k 、 辽宁师范大学硕士研究生学位论文 以单酰肼为原料，和二硫化碳在氢氧化钾溶液中反应制备甲酸钾盐，再与水合肼关 环制得。 捌o 训詈趟o 圳s 2 p 必r 祭s h n h 2 ( 5 ) 以与腈基亚胺相关的化合物为原料 该方法最初是由h u i s g e n 发现，其原理是l ，3 偶极环加成反应，为合成化学的研究 提供了新的思路。 e t 3 n + 一 p h c c i = = n n h p h 卜p h c 主n n p h 一、n p h 氐儿p h p h ( 6 ) 以三唑为母环的化合物为原料 这种方法被普遍使用，既可以直接将三唑母环引入需要的衍生物中，例如：南开大 学的任军【跚等人利用这一方法合成了吡唑并1 ，2 ，4 三唑类多杂环的衍生物。 ( 7 ) 其他合成方法 固相合成法 c i + c i o c 一，邺拶融 型! 二三。孤一 h 3 占 rn、 n ，h 弋 可n n 也 苯并咪唑类化合物的合成、结构表征及其生物活性 随着组合化学的兴起，人们也把固相系用于杂环化合物的合成当中，其方法简便， 反应时间短、环保，例如：d a m i e nb o c g l i n 等人【8 5 1 利用固相合成法合成了系列的1 , 2 ，4 一 三唑类衍生物。 o 肖埯r 妙肖埘 尽1 尺2 叫埘氏 微波辐射法 利用微波辐射技术，有些反应可以避免因使用溶剂而造成的能源耗费高和环境污染 大等问题。因此，应用微波辐射法可以高效完成1 ，2 ，4 三唑衍生物的合成。西北师范大 学王喜存等人利用高效的微波辅助技术，制得了相应的杂环并1 ，2 ，4 三唑【8 6 1 ，产率达5 5 以上。 1 31 ，3 ，4 一嚼二唑衍生物的研究进展 1 ，3 ，4 嗯二唑是一类含有两个n 原子和一个o 原子的五元杂环化合物，有四种异构体， 分别是l ，2 ，3 嗯二唑、1 ，2 ，4 嗯二唑、l ，3 ，4 噫二唑、1 ，2 ，5 嗯二唑，其中得到广泛应用是 1 ，3 ，4 嗯二唑，其中2 和5 位为修饰部位( 结构见图1 2 ) ，因此得到较多的1 ，3 ，4 嗯二唑类衍 生物。 n - n 甜r ， 图1 2 1 3 1 1 3 4 一唔二唑衍生物的应用 由于自身的“氮碳氧”基本骨架结构，可以与多种金属离子进行螯合配位，而成为 生物活性中间体，具有较好的细胞组织通透性，从而更好的发挥药效，广泛应用于各领 域。 ( 1 ) 农业方面 1 8 惑 h 卅 即蠡 。少 p 洲 郾 q 扶 蚧 辽宁师范大学硕士研究生学位论文 杀菌活性 华中师大的黄琴等人【8 7 】将芳酰基硫脲引入1 ，3 ，4 嗯二唑中，制得系列化合物，利用 p s a y c 为培养基，采用菌块法对棉花枯萎病菌、水稻纹枯病菌、黄瓜灰霉病菌、小麦 赤霉病菌、黄瓜轮纹病菌、玉米小斑病菌6 种植物病原菌进行活性测试，测试结果表明 化合物4 5 和4 6 的抑制率达1 0 0 ；湖南师范大学的龙德清小组【髂1 合成取代的l ，3 ，4 噫二 唑类化合物，其中化合物4 7 ，利用离体平皿法在浓度为5 0m g ! l 条件下，对棉花枯萎病 菌和黄瓜灰霉病菌的抑制率达9 0 。 眦洲邑o f 4 5 r s 导洲邑旬 h ，c o 4 7 o 除草活性 早在1 9 6 9 年，原法国罗纳普朗克公司开发了第一个1 ，3 ，4 嗯二唑2 - 酮类的农药，该 农药为噫草酮，被广泛应用于农田除草；1 9 9 7 年，日本三菱化成公司又开发出系列的专 利，作为水田的除草剂冽；陈寒松等人合成的化合物4 8 利用盆栽法进行除草实验，结果 表明：在15 0 0g i l a 浓度下，对苋菜生长均有抑制作用，抑制率达6 0 7 $ h 5 7 9 【蚓。 e 2 秽c in7堆n c h 2 c h 3 6 h 3 c h 3 植物，昆虫生长调节活性 南开大学的王宝雷等人【9 1 】合成的化合物4 9 在2 0 0p g m l 浓度下，对水稻k a r l 酶 的抑制率分别为9 4 5 和8 3 1 ，而化合物4 9 在1 0 0 “g m l 浓度下对双子叶油菜胚根生 1 9 苯并咪唑类化合物的合成、结构表征及其生物活性 长抑制率为8 2 4 ；1 9 7 2 年，g i b a - g e i g y 公司将有机磷和1 ，3 ，4 - 嗯二唑结合得化合物， 然而该类化合物存在活性低、毒性大等缺点；1 9 8 0 年，美国d o wc h e m c o m p a n y 人员 研究合成了系列1 ，3 ，4 嗯二唑，其中化合物5 0 在2 5m g k g 的浓度下对家蝇的杀死率为 1 0 0 1 9 2 。 a n i n 、牡 x = 0 ，s ：r 1 - m e ，e t ；n - p r h p r 。h b u 4 9 c l 5 0 1 9 8 5 年，e d w a r d s 将氨基甲酸酯与噫二唑环连接，合成该类系列化合物，其中化合 物5 l 在4 0m g k g 浓度下对棉蚜的杀死率为1 0 0 1 9 3 ；近年来国内各课题组相继研究其 对昆虫的生长调节活性，如：2 0 0 3 年郑秀棉小组【蚓合成的化合物5 2 在浓度为1 2 5m g & g 时，对试虫粘虫的杀死率达1 0 0 。 涔s 肇 5 1 f f 5 2 ( 2 ) 医药方面 抗菌活性 胡国强小组合成的化合物利用琼脂二倍稀释法，试验菌为金黄色葡萄球菌，革兰氏 大肠杆菌，和普通的变形杆菌，对照药物为诺氟沙星，经试验表明该类双嗯二唑取代的 哌嗪类衍生物具有一定的抗菌活性【9 5 】；k e s h a r ik i s h o r ej h a d x 组合成的取代1 ，3 ，4 嗯二唑 衍生物5 3 、5 4 、5 5 具有较强的抗微生物活性，采用的菌种为m t c c4 4 3 ，a t c c1 2 2 2 8 ， a t c c 2 5 9 2 3 1 9 6 1 。 辽宁师范大学硕士研究生学位论文 5 3 s h 洲玎洲 5 45 5 抗癌活性 q i n g z h o n gz h e n g d 、组【9 7 1 合成的l ，3 ，4 嗯二唑衍生物5 6 和5 7 具有很好的抗胃癌活性， 利用的癌细胞为s g c 7 9 0 1 ；m a a b u - z a i e d d , 坌, t f 9 8 1 合成的吡唑并1 ，3 ，4 嗯二唑衍生物5 8 具有很好的抗肿瘤活性，活性测试采用的癌细胞为：m c f 7 和h e p g 2 ，i c s o 值为2 6 7 2 0 2 5 “g m l 。 邺。俐玎s 心c i 5 7 p h 5 8 s h 杨锐生等人 9 9 1 合成m e ( 5 取代1 ，3 ，4 嗯二唑2 亚甲硫) 5 吡啶3 基1 ，3 ，4 噻二唑 类衍生物5 9 ，采用m t t 检测法，利用体外抑铝l j l l 2 1 0 和b 1 6 癌细胞，其结果表明部分化 合物具有比较明显的体外抗癌活性。 抗癫痫活性 2 l 粕 哆 苯并咪唑类化合物的合成、结构表征及其生物活性 印度h a m d a r d 大学的s a d a f j g i l a n i d , 组t 1 删合成的系列化合物，其中化合物6 0 具有很 好的抗癫痫活性；s h a s h i k a n tv d , 组t 1 0 1 】合成的s 取代1 ，3 ，4 嗯二唑系列化合物，通过小 鼠实验，以0 0 3 3m 为准进行活性测试，结果表明化合物6 1 比标准麻醉药的抗癫痫活性 要好。 6 1 o h 印度h a m d a r d 大学i 拘m o ma m i r 等人【1 0 2 1 合成的2 ，5 二取代1 ，3 ，4 嗯二唑衍生物中，化 合物6 2 和6 3 具有很好的抗癫痫活性，活性高达8 3 6 5 和8 2 6 9 。 6 2 c h 3 c i 6 3 降血压活性 o l g af r a n c o 等人1 叫合成的2 ，5 二取代( 4 苯胺基) 1 ，3 ，4 噫二唑，