药物遗传学.ppt

2019/12/7,1/70,第十一章药物遗传学pharmacogenetics,第一节药物反应的遗传基础第二节药物代谢异常的遗传变异第三节生态遗传学第四节药物基因组学第五节药物表观遗传学,杨利丽,2019/12/7,2/70,掌握琥珀酰胆碱敏感性、异烟肼慢灭活、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、异喹胍-金雀花碱多态性熟悉药物基因组学，1抗胰蛋白酶缺乏、酒精中毒的遗传变异以及药物代谢异常特点，CYP2D6遗传多态性及与药物代谢的关系了解乳糖不耐受，恶性高热。,教学大纲,2019/12/7,3/70,Differentialdrugefficacy,Samesymptoms,Samefindings,Samedisease?,SamedrugSamedose,DifferentEffects,Differentpatients,Atarecommendedprescribeddosageadrugisefficaciousinmost.notefficaciousinothers.harmfulinafew.,Lackofefficacy,Unexpectedside-effects,2019/12/7,4/70,Hanzlik临床观察(1913年)：300例男性对解热镇痛药(水杨酸钠)不良反应的摄入药量不同:65130g：2/33.25g：少数130g：少数,几个概念,受遗传因素控制,2019/12/7,5/70,遗传因素对药物药动学的影响,遗传因素对药物药效学的影响,2019/12/7,6/70,药物在体内的生物转化过程,吸收,分布,生物转化,排出体外,受体,载体,酶,载体,2019/12/7,7/70,药动学主要研究药物代谢转化过程。,一、遗传因素对药物药动学的影响,2019/12/7,8/70,A,B,药物代谢方式,2019/12/7,9/70,遗传因素对药物代谢的影响,突变,2019/12/7,10/70,遗传因素对药效学的影响主要研究药物对靶器官产生效应。,受体,二、遗传因素对药物药效学的影响,2019/12/7,11/70,遗传因素对药物效应的影响8888,2019/12/7,12/70,琥珀酰胆碱敏感性,异烟肼慢灭活,葡萄糖-6-磷酸脱氧酶缺乏症,异喹呱-金雀花碱多态性,恶性高热,2019/12/7,13/70,一、琥珀酰胆碱敏感性,结构与功能结构:琥珀酸+2胆碱功能:去极化型肌松药,阻断神-肌接头神经冲动传递骨骼肌松弛(麻醉辅助)。,2019/12/7,14/70,琥珀酰胆碱敏感(AR),琥珀酰胆碱(有活性),骨骼肌松弛呼吸暂停(2-3min),琥珀酰单胆碱(无活性),呼吸停止1小时，需人工呼吸或输血急救,肌注5075mg,琥珀酰胆碱敏感,琥珀酸,2019/12/7,15/70,琥珀酰胆碱敏感的分子机制,琥珀酰胆碱(有活性),琥珀酰单胆碱(无活性),同源四聚体,受影响的药物：可卡因,普鲁卡因,阿司匹林，海洛因等.,基因定位于3q26.1-26.2，若干变异型均使酶活性降低。,Pseudocholinesterase,orButyrylcholinesterase,2019/12/7,16/70,伪胆碱酯酶基因(BChE)的变异型,异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A,2019/12/714:27,17/70,二、异烟肼慢失活,异烟肼的作用：抗结核药物。代谢：相异烟肼乙酰化。,异烟肼,乙酰基转移酶,失活,排出,2019/12/7,18/70,遗传特性,肝细胞表达,不同药物反应,N-acetyltransferase2,2019/12/7,19/70,临床表现（副作用）,半衰期4580min;引发异烟肼性肝炎;原因：乙酰化异烟肼水解为异烟酸和乙酰肼肝毒性。,半衰期24.5h;引发多发性神经炎,原因：VitB6(吡哆醇)与异烟肼作用失活引起神经损害。预防：补充VitB6。,2019/12/7,20/70,三、葡萄糖-6-磷酸脱氧酶缺乏症,Glucose-6-phosphatedehydrogenase,G6PD,蚕豆,蚕豆病,2019/12/7,21/70,分布：广泛分布生物的细胞质中(管家酶)。作用：通过控制磷酸戊糖代谢,影响还原型辅酶(NADPH)的产生。,1.G6PD的特性,影响红细胞稳定性,2019/12/7,22/70,在红细胞磷酸戊糖代谢中,NADPH使氧化型谷胱甘肽(GSSG)转变为还原型(GSH)。,2.G6PD缺乏症的病理,将H2O2还原为H2O,还原型辅酶,2019/12/7,23/70,谷胱甘肽还原酶,氧化Hb的巯基使Hb不稳定变性。,还原型谷胱甘肽,氧化型谷胱甘肽,2019/12/7,24/70,变性血红蛋白形成不溶性珠蛋白小体(包涵体,Heinzbody)，沉淀于红细胞膜。RBC膜脆性增大,不易通过微循环,阻塞于脾窦中被巨噬细胞破坏溶血性贫血。,bitecells,2019/12/7,25/70,贫血，面色苍白心跳加快，气短，极易疲劳新生儿黄疸脾脏肿大尿液深棕色或黑色,3.G6PD缺乏症的症状,2019/12/7,26/70,G6PD缺乏症的诱导因素,抗疟药伯氨喹啉,解热镇痛药乙酰水扬酸,呋喃类药物呋喃丹啶,其他蚕豆素,砜类药物氨苯砜,磺胺类药物氨苯磺胺,2019/12/7,27/70,4.G6PD缺乏症的遗传特性,G-6-PD基因位于Xq28；XRG6PD基因突变类型140种；,2019/12/7,28/70,由于X染色体随机失活的原因，显示XR性状表型的杂合子女性。,2019/12/7,29/70,女性杂合子具不同的临床表现度：酶活性2080%X染色体随机失活,或,X染色体随机失活,女性杂合子酶活性约75%,女性杂合子酶活性约25%,2019/12/7,30/70,5.G6PD缺乏症的类型,酶活性10%,无诱因的、反复发作的非代偿性慢性溶血。,酶活性1060,诱因存在时溶血。,重度,中度,轻度,根据酶活性及表型分三类,酶活性60，无症状。,2019/12/7,31/70,异喹胍降压药金雀花碱催产药，抗心律失常药,四、异喹胍-金雀花碱多态性,受控于同一种酶,细胞色素氧化酶（P4502D6）,基因突变,酶活性,代谢速率,2019/12/7,32/70,CYP2D7P：假基因CYP2D8P：假基因CYP2D6：功能基因,遗传多态,8个等位基因,基因突变导致CYP2D6活性降低或缺失,2019/12/7,33/70,界值：MR=12.6PM：MR12.6EM：MR12.6,两种表型：Extensivemetablizer,EM：强代谢者Poormetablizer,PM：弱代谢者,2019/12/7,34/70,2019/12/7,35/70,MalignantHyperthermiaSyndrome：是全身麻醉时发生的一种罕见并发症。临床症状：应用全身性麻醉剂或肌肉松弛剂时，表现肌强直,心动过速、出汗、发绀、呼吸困难、电解质紊乱，体温升高42，溶血性凝血，神经系统障碍，甚至心脏停博致死。,五、恶性高热,2019/12/7,36/70,遗传基础：不完全显性遗传，有遗传异质性。基因之一为Ryanodine受体基因(RYRI),50%.基因定位于19q13.1。正常基因产物为肌质网Ca2+释放通道。基因突变，肌质网与Ca2+结合能力Ca2+大量释放入肌质内肌强直与代谢亢进体温.,2019/12/7,37/70,第三节生态遗传学,乳糖不耐受性酒精中毒1抗胰蛋白酶缺乏症吸烟与肺癌,2019/12/7,38/70,生态遗传学,Ecogenetics：遗传学分支学科，研究群体中不同基因型对环境因子的反应。,食物：蚕豆，牛奶药物：异烟肼，异喹胍生活嗜好：吸烟、喝酒,2019/12/7,39/70,一、乳糖不耐受性,婴幼儿高活性,断奶后活性下降(10%),进食牛奶后不适：腹胀、腹泻。,基因：LAC+P/LAC+R,持续/限制酶活性,2019/12/7,40/70,二、酒精中毒,1.酒精中毒(醉酒)：指一次饮用大量酒精(乙醇)类饮料后，中枢神经系统产生先兴奋后抑制症状，表现为面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快；甚至呼吸、心跳抑制致死。2.中毒因素：乙醇代谢产物乙醛。,产生或降解速度,2019/12/7,41/70,第一步：乙醇脱氢酶将乙醇氧化形成乙醛第二步：乙醛脱氢酶将乙醛氧化形成乙酸,酒精敏感性取决于酶多态性,2019/12/7,42/70,(1)乙醇脱氢酶(ADH)结构：由、和3种亚单位两两组成二聚体，形成三种同工酶。基因：ADH基因簇(4q22),不同基因在不同组织和不同发育时期差异表达。ADH1,ADH2,ADH3。,胎儿早期肝,胎儿和新生儿肠和肾,胎儿及成人肺和肝,3.乙醇代谢酶多态性及其表型效应,胎儿及成人肺和肝,2019/12/7,43/70,ADH2多态性及其表型效应：类型:酶活性：1：100组成:人群分布,11,22,2:47胱氨酸1:47组氨酸,90%黄种人,大多白种人,易酒精中毒,2019/12/7,44/70,(2)乙醛脱氢酶(ALDH)：类型:酶活性多态：人群分布：,50%黄种人,白种人,易酒精中毒,ALDH1(胞质型),ALDH2(线粒体型),ALDH1ALDH2,2019/12/7,45/70,三、1抗胰蛋白酶缺乏症,2019/12/7,46/70,1抗胰蛋白酶缺乏症病理,2019/12/7,47/70,Pi基因突变的等位基因:三种：Mm，Ss，Zz。AR遗传。,1抗胰蛋白酶缺乏症遗传特征,2019/12/7,48/70,1-抗胰蛋白酶缺乏症临床症状,2019/12/7,49/70,2019/12/7,50/70,2019/12/7,51/70,遗传多态性与药物代谢(P450),什么是药物基因组学,药物基因组学的研究前景,2019/12/7,52/70,一、什么是药物基因组学,pharmacogenomics：以功能基因组学和分子药理学为基础，从基因组整体水平研究药物反应的个体差异，达到安全用药的目标。,2019/12/7,53/70,吸收,分布,生物转化,排出体外,受体,载体,酶,载体,药物代谢（解毒）过程,2019/12/7,54/70,2019/12/7,55/70,什么是细胞色素氧化酶(P450)？,1,二、遗传多态性与药物代谢(P450),2019/12/7,56/70,CytochromeP450(CYP)：一组酶蛋白，包含多种氧化酶，由一基因超家族编码，存在于大多数组织细胞内质网膜、线粒体内膜上。,2019/12/7,57/70,光谱特点：还原状态下(色素辅基的铁用CO饱合),酶的光吸收峰值在450nm。,结构特点：活性部位都含有血红素辅基。,2019/12/7,58/70,描述方法：例：CYP2D6基因（斜体）CYP2D6蛋白（正体）,2019/12/7,59/70,家族,亚家族,1.CYP基因超家族的命名,超家族,基因,2019/12/7,60/70,依据氨基酸组成或DNA序列差异：,同40%,同55%,异3%,q1%,G2代,2019/12/7,61/70,poormetabolizers(PM)：510基因突变或缺失,无酶活性Intermediatemetabolizers(IM)：1015基因突变,酶活性降低extensivemetabolizers(EM)：7580正常纯合子或杂合子，酶活性正常Ultra-extensivemetabolizers(UM):25倍基因扩增，酶活性增强,CYP的突变表型,2019/12/7,62/70,指导用药,2019/12/7,63/70,2019/12/7,64/70,受体,吸收、转运,药理作用代谢、排泄,吸收、靶向药理作用,转运靶向,载体,药物,受遗传多态的影响,2019/12/7,65/70,寻找药物相关基因的方法1.家系：连锁分析法,2019/12/7,66/70,根据同病、同处方的不同个体的不同表型，研究相关遗传组成及作用机制。,寻找药物相关基因的方法2.群体：表型与遗传相关研究,2019/12/7,67/70,2019/12/7,68/70,基因芯片(genechip,microarray)技术：,AmicrochipthatholdsDNAprobesthatformhalfoftheDNAdoublehelixandcanrecognizeDNAfromsamplesbeingtested.,2019/12/7,6