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吲哒唑类化合物合成研究中文摘要 吲哒唑类化合物合成研究 中文摘要 杂环化合物是有机化学的一个主要组成部分。在现今的有机化合物 中，杂环化合物的数量约占总数的三分之一。吲哒唑类化合物是重要的 药物结构单元，有很高的生物学活性。例如，抗h i v ，抗肿瘤，抗炎症 等。但是，目前还没有找到一种直接有效的方法合成此类化合物。本文 分别对2 芳基2 日- 吲哒唑类化合物和l 一芳基一1 日吲哒唑类化合物的合成 路线进行了设计、研究和讨论。结果表明，采用芳基- 一邻溴苯甲基 乙酰肼为原料，通过c u i 催化的分子内胺化反应，在 【c u f c s ：c 0 3 1 , 4 - d i o x a n e 1 0 5 0 q 条件下，可以得到的2 - 芳基2 日吲哒唑类 化合物。采用芳香腙为原料，通过c u i 催化的分子内胺化反应，在 c u l k o h 1 , 4 - d i o x a n e 1 0 5 0 q 条件下，可以得到的l 芳基一1 日- 吲哒唑类化 合物。此方法适用范围广，产品收率高。 ， 【关键词】 吲哒唑类化合物；碘化亚铜；催化剂；配体；分子内胺化反应 作者：刘蕊 指导教师：朱永明 羔型坚竺塑! 翌坚i ! ! ! 垫塑! 竺垒塑型 s t u d i e so nt h es y n t h e s i so fi n d a z o l e s a b s t r a c t h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d si sa ni m p o r t a n tp a r to fo r g a n i cc h e m i s t r y a b o u to n et h i r do f a nt h ee r i cc o m p o u n d sa r eh e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s t h ei n d a z o l es u b u n i ti sa f r e q u e n t l yf o u n dm o t i fi nd r u gs u b s t a n c e sw i t hi m p o r t a n tb i o l o g i c a la c t i v i t i e ss u c ha s a n t i - h r v , a n t i - m r a o ra n da n t i - i n f l a m m a t o r y d e s p i t et h ei m p o r t a n c eo fi n o a z o l e si n p h a r m a c e u t i c a ld e v e l o p m e n t , t h ei n v e n t i o no fe f f i c i e n ta n dg e n e r a lm e t h o d o l o g i e sf o r s y n t h e s i so fi n d a z o l e sh a sm e tw i t hl i m i t e ds u c c c s s i nt h i sp a p e r , t h es y n t h e t i cr o u t e so f 2 - a r y l 2 h - i n d a z o l e sa n di - a r y l - i h - i n d a z o l e sw e 赡d e s i g n e d , s t u d i e da n dd i s c u s s e d a sa r e s u l t , w ef o u n dt h a t2 - a r y l 一2 h - i n d a z o l e sw a sd e v e l o p e d b yc o p p e r ( d - c a t a l y z e d i n t r a m o l e c u l a ra 血枷o nr e a c t i o nu n d e rt h ec o n d i t i o n o f c u l c s 2 c 0 3 1 , 4 - d i o x a n e 1 0 5 0 c s t a r t i n gf x o mn - 缸了n ( o - b r o m o b e n z y l ) - a c e t y l h y d r a z i n e s a n dl - a r y - i h - i n d a z o l e s w e r co b s t a i n e db yu s i n gc o m m e r c i a l l ya v a i l a b l ec o p p e r 0 ) i o d i d ea sa ne f f e c t i v ec a t a l y s t u n d e rt h ec o n d i t i o n o f c u l k o h 1 ，4 - d i o x a n e 1 0 5 0 c s t a r t i n gf r o mv a r i o u sa r y i h y d r a z o n e s t h em e t h o dw a sa p p f i e dt oaw i d es c o p eo fs u b s t r a t e sa n da f f o r d e di n d a z o l ep r o d u c t si n b i g hy i e l d s k e yw o r d s i n d a z o l e s ； c o p p e r ( di o d i d e ； a m i n a t i o l l h w r i t t e n b y r u il i u s u p e r v i s e db yy o n g m i n gz h u 苏州大学学位论文独创性声明及使用授权声明 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进 行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含 其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏卅 大学 或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律 责任。 研究生签名：封盘：日 学位论文使用授权声明 苏州大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、清华大学论文 合作部、中国社科院文献信息情报中心有权保留本人所送交学位论文的 复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本 人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文 外，允许论文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分 内容。论文的公布( 包括刊登) 授权苏州大学学位办办理。 研究生签名；壶i 盏 日 导师签名： 日 期：q 2 ：丝 期；12 ；! 出 吲哒哇类化合物合成研究前言 刖吾 杂环化合物在有机化学的各个领域中都占有极重要的地位。所有的有机化合物从 结构上可以分为两大类，即链状化合物和环状化合物。在环状化合物中，所有的“环 节”原子都是由碳原子组成的，称为碳环化合物。如果在“环节”原子中扣除了碳原 子之外，还含有一个或多个非碳原子时，称为杂环化合物。由于不同“环节”原子的 排列组合方式和键合类型是多种多样的，所以如此构成的杂环化合物的数目是惊人 的。据统计，在现今的有机化合物中，杂环化合物的数量占总数的三分之一。 含氮杂环化合物是杂环化合物中的一个重要分支。作为医药、农药、染料和其他 精细化工产品的中间体，含氮杂环化合物及其衍生物的应用越来越广泛。近年来，在 医药开发过程中。含氮杂环化合物更是发挥了它强大的作用。 吲哒唑类化合物，是小分子芳香性含氮类杂环化合物。其分子中不同位置被不同 取代基取代后，可以形成多种新化合物，被广泛的应用于医药、化工等各个行业和领 域。 正是受到这样的启发，本科研组在国内外研究工作的基础上，立足于市场易得的 原料，进行了吗l 哒唑类化合物的合成路线设计、研究和探讨，旨在建立一条简便通用 的合成技术平台，为杂环化学的发展作出力所能及的贡献。 吲哒唑类化合物合成研究 第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 杂环化合物 1 1 1 杂环化合物的概述 杂环化合物是由两种或多种原予所构成的环状化合物。在构成环的原子中，所含 有的一个或多个非碳原子称为杂原子。当杂原子为金属原子时，此时的杂环化合物为 无枫杂环化合物，除此之外的为有机杂环化合物。 有机杂环化合物又可分为广义和狭义两种。广义的是只从字面上考虑，那就要将 许多一般认为非杂环的也归入杂环类，诸如环形二酸酐和环形酰亚胺等等。由于它们 通常是由一分子中的两个官能团环合而成的，环合方法又是一个可逆的、脱水或脱氨 之类的反应，故很容易水解成原来的非杂环化合物。所以，这些环形二酸酐、环形酰 亚胺、内酯、内酰胺等等，一般不归入杂环化合物，这是通行的准则。 在杂环化合物中，一部分不饱和的环系往往具有芳香性，当不饱和部分饱和之后， 环的芳香性就消失，其性质就近于脂环化合物。无芳香性的杂环，其化学性质原则上 与脂环化合物差别不大，然而有芳香性的杂环，因杂原子的存在，较一般纯碳环芳香 族化合物有较多的区别。 杂环化合物约占有机化合物的三分之一，是有机化学中的一个极其重要的组成部 分杂环化学的发展将对有机化学的发展起到巨大的推动作用 1 1 。 1 1 2 杂环化合物的重要性 有机化学是从研究天然产物从生物体中产生的物质开始的。千百年来，具有 强烈生物活性的天然有机化合物，一直是有机化学研究舞台上的“明星”。在这些天 然的产物化合物中，大多数正是杂环化合物。例如，核酸分子是有三部分组成的：核 糖、磷酸和碱基，其中对核酸起决定作用的碱基是嘌呤和嘧啶的衍生物。核糖也是以 呋喃糖的杂环形式存在的。植物中的生物碱大多数属于杂环化合物，如颠茄碱、吗啡 碱和喹咛碱等，它们的药用价值非常显著。许多合成药往往都含有杂环结构。药物依 赖于杂环，可能是因为杂环化合物与脂肪族或芳香族化合物相比，不容易受到代谢过 ，。程的破坏。 2 吲哒唑类化合物合成研究第一章文献综述 近年来，从海洋生物中分离出来一些具有重要药物价值的毒素，大多也是杂环化 合物。例如，从一种肛肠动物中得到的沙海葵毒素( 册( ) 是现在已知的非蛋白毒物 中毒性最大的一个化合物，它具有优良的抗癌活性闭。 杂环化合物的重要性不限于其生理活性和药用价值，它们在非生物的领域中也有 广泛的用途。最先发明合成染料苯胺紫，以及现在广泛使用的合成染料如阴丹士林、 苯并咪唑酮偶氮颜料都是杂环化合物。 某些杂环化合物，如蜜胺以及苯并呋喃是某些高分子化合物的单体，可用来做药 物的包衣塑料橡胶工业利用杂环化合物作抗氧化剂及硫化促进剂。 杂环化合物遍及科学研究和国民生产的各个领域，它的发展将会对科学技术和社 会经济的发展起到举足轻重的作用。 1 1 3 杂环化合物的发展方向 随着科学技术的发展，人们不再满足于单纯提取和利用活性天然化合物，而是在 模拟、改造活性天然杂环化合物的同时，根据需要设计一些具有特别功能和用途的杂 环化合物，这方面的研究大致分为下列诸类： ( 1 ) 药物 合成的杂环药物几乎涉及到各种结构类型的杂环化合物，应用于各种疾病和医疗 领域。其数量之大，种类之多无法一一列举。需要指出的是，这些药物的合成大多数 是从模拟活性天然杂环化合物开始的，然后根据活性与结构的关系在结构上加以改 造，从而生产出许多更经济实用的药物。 ( 2 ) 生物模拟材料 通过对糜蛋白酶中羟基和咪唑基等多功能基团协同作用的研究，人们合成了相对 的模拟酶，它是在聚乙烯链上相间地接上咪唑基和? 羟基丁酸，其活性比天然糜蛋白 酶大十倍。在第四代模拟生物膜技术液膜中，担负流动载体生物功能的分子，大 多数都是冠醚或氮穴化合物，它们是含氮或含氧的多杂原子大环化合物【3 】。 ( 3 ) 工业上的应用 杂环类化合物可被用来做超导材料，储能材料，工程高分子材料以及染料。 综上所述，杂环化合物不但类型多，数量大，而且在自然界分布也十分广泛，特 别是具有生物活性的天然杂环化合物大多在生物的生长发育、遗传和衰亡过程中起到 3 吲哒唑类化合物合成研究第一章文献综述 关键作用。因此，在分子水平上系统的研究各类杂环化合物的分子结构在生物体中的 存在形式和他们的生理机制对于人类的发展具有深远的意义。 1 2 含氮杂环化合物 含氮杂环化合物是杂环化合物中的一个重要的分支，作为医药、农药、染料和其 他精细化工品的中间体，含氮杂环化合物以及衍生物的应用越来越广泛。 在药品开发过程中，含氮杂环化合物的应用更是广泛。从具有划时代意义的青霉 素到现在的第四代头孢菌素，抗高血压药利血平，具有抗肿瘤活性的嘧啶拮抗剂，合 成类镇痛药物，巴比妥类镇静催眠药物等各方面，含氮杂环化合物都担当着重要的角 色。 此外，在农药方面，含氮杂环化合物也发展成为新农药研制开发的主流。同时， 含氮杂环化合扬的发展，给颜科的发展打下了坚实的基础，使有机颜料产品的性能得 到不断的提高 含氮杂环化合物的作用如此巨大和广泛，其合成一直受到了有机化学界的高度重 视。 1 3 吲哒唑类化合物 吲哒唑是一类含有两个氮原子的芳香性杂环化合物。根据取代基位置不同，分为 1 - r - i h - 碍i 哒唑和2 - r - 2 h - v 垮l 哒唑。结构如下图所示： 矸鸹：i 2 r 褥4 3 r 长期的研究发现，吲哒唑类化合物在工业、农业，以及医药行业有很大的应用价 值。特别是在医药行业，由于其重要的生物活性，使其成为很多药物的重要结构单元。 4 吲哒唑类化合物合成研究 第一章文献综述 1 3 1 吲哒唑的抗h 活性 艾滋病( a d i s ) 的中文全称是“获得性免疫缺陷综合征”。它是由人类免疫缺陷 病毒( 卸) 引起的。艾滋病已经成为人类前所未有的最具毁灭性的疾病。经过研究 发现，这种病毒要完成其生命的整个过程，必须依赖于逆转录酶( 1 玎) 、蛋白水解酶、 h i v 整合酶的作用。所以，药物的治疗方案主要集中在发展这些酶的抑制剂。 l a i n 和他的研究小组首先发现了一种有效的环状尿素类h i v 天冬氨酸蛋白酶 ( 1 琅) 抑制剂而后，科学家们对这一结构进行了修饰，得到了一些活性更好的化 合物m 。结构如图： c b 经过研究发现，使用5 甲基一1 昱- 雩l 哒唑作为p 2 p 2 的取代物后，得到化合物a ， 该抑制剂对全体细胞都有抗病毒活性。而采用不对称修饰得到的化合物b 和c ，其 口服生物利用度明显提高，抗病毒活性增加【蝴。 1 3 2 吲哒唑的抗肿瘤活性 ( 1 ) 抗脉管基因活性剂 3 0 年前，f o l k m a n 首先提出了脉管基因对肿瘤生长的作用及机制 1 0 3 。此后，人们 对脉管基因做了大量的研究。目前，许多脉管基因试剂处于临床上癌症治疗的研究中。 2 0 0 4 年，a v a s t l n 与化疗相结合使用，获得了美国f d a 批准。研究发现，l 取代苄基 吲哒畦类化合物合成研究第一章文献综述 - 3 取代芳基吲哒唑具有抗脉管基因的活性【1 l 】。 6 凡 ( 2 ) 蛋白激酶b 抑制帮 蛋白激酶b 是一类丝氨酸脐氨酸蛋白激酶，对人体有一定的危害。可引发胃癌、 乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等癌症。吲哒唑一毗啶化合物是一类选择性的蛋白激 酶b 抑制剂，可以有效的抑制其表达，从而延缓肿瘤细胞的生长，达到治疗的目的【1 2 1 。 结构如图所示： 铲唧 h 1 3 3 吲哒唑的一氧化氮合酶讲0 固抑制作用 一氧化氮是体内重要的气体信号分子，它参与体内多种生理作用。例如，调节血 管壁，阻止血小板聚集，调节免疫反应，作为脑神经、外周神经及所谓的非肾上腺素 能非胆碱能神经的递质等。一氧化氮还可以在病毒复制早期起到抑制病毒的作用，可 以达到阻止病毒的传播，促进病毒清除，从而促使宿主细胞康复。然而，过多的一氧 化氮同样也会产生一些疾病。例如，疼痛，肌肉萎缩，神经退化疾病掣捧堋。 研究发现， 7 - e p 氧基吲哒唑及相关取代的吲哒唑类化合物具有很好的抑制一氧化 氮合酶的作用【l 明。其合成方法如下： 6 型监t o 鑫 l k c 矗： 吲哒畦类化台物合成研究第一章文献综述 其中：1 ( 1 ) 舳凡a q 5 0 ( 2 ) n a n o z , a q , o o c 2 a c o k , 1 8 - c r o w n - 6 ，明c 如，f t 3 a c o h , h c ic o n c e d ，n a n 0 2 4 b e l i z e j b e , r e f l u x r - 5 - b r , 5 - f , 6 - e l , 6 - c h h4 - o c h 3 , 5 - o c h 3 , 6 - o c h 3 b7 - o c h 3 1 3 4 吲哒唑类化合物的拳羟色胺受体拮抗作用 盐酸格拉司琼是高度选择性5 掘色胺受体拮抗剂，系由英国s m i b e e c h a m 公司开发的新型化疗止吐荆。能够有效的抑制化疗或放疗治疗恶性胂痞引起的恶心， 呕吐。与其他受体抑制剂相比，具有选择性高，止吐作用更强，剂量更少，疗效更持 久的优点。临床有效率达9 6 。i - 甲基吲哒唑3 羧酸是其重要的中间体【r 丌。结构如 下： 1 3 5 吲哒唑类化合物的其他药理作用 ( 1 ) 3 - 氨基吲哒唑衍生物，是有效的多巴胺受体阻断剂，可用于治疗精神病【瑚。典 型结构如下所示； r 哦一舢一o q ； 性雌激素受体配合剂，用于治疗风湿性关节炎【嘲。其 7 吨 ，书叫，毋。一，洲 香乳斯阴 吲哒唑类化台物合成研究第一章文献综述 ( 3 ) 1 - 卤代芳基1 日_ 吲哒唑3 羧基能够抑制精子的产生，是良好的避孕药 2 0 1 。 矸 斧嬲 r r h ；c h 3 ；o c h 3 r i c 0 0 h r l = a r x 综上所述，吲哒唑类化合物具有很好的生物活性，在医药领域有很高利用度，是 众多药物分子的重要组成部分，具有很大的研究价值。 但是，到目前为止，还未能找到一种高效，廉价，工艺简单的制备吲哒睦的方法， 这就限制了其价值的发挥。因此，正是受到这样的启发，本科研组在国内外研究工作 的基础上，立足于市场易得的原料，进行了吲哒唑类化合物的合成路线设计、研究和 探讨，旨在建立一条简便通用的合成技术平台，为杂环化学的发展作出力所能及的贡 献。 s 吲哒唑类化合物合成研究第二章合成路线 第二章合成路线 2 1 文献路线 吲哒唑类化合物具有较好的生理活性，是重要的医药化工中间体。长期以来，科 学家们对它的合成方法做了深入的研究。 1 9 9 8 年，p a t r i c kys l a i n 等采用直接对氮原子进行芳基化或者烷基化的方法来 制备吲哒睦，结果得到1 位氮取代和2 位氮取代的吲哒唑的混合物。这种区域异构 体的存在，使得该方法在单一的一种取代吲哒唑类化合物的制备中受到了限制【2 。 r a r b r 一黼b 8 r 于是，为了分别得到不同位置取代的吲哒唑类化合物，人们进行了大量的研究， 并成功的建立了很多新的合成方法。 过去，人们采用锌、锡或者铁等金属，在酸性介质中，还原邻硝基苄胺，得到2 _ 位取代的吲哒唑。该反应的产率很低，不能满足生产需要。后来，人们采用p ( o e 0 3 或p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 s n c l 2 c o ( g ) 作用于邻硝基苯亚甲基胺类化合物，虽然能够得到比较 理想的产率，但是，该反应条件要求高，这就限制了其在工业生产中的应用。b e m a r d o a 等针对这一问题进行了深入的研究，并成功的找到了新的方法合成2 啦取代的吲哒 唑类化合阎。如下图所示： q ：洲一鼍拦慧兰q 州一r - 磐c 玲哺 他采用电解的方法，首先将硝基还原，得到亚硝基，然后进行环合反应，得到目标分 子 近年来，随着金属钯在化学反应中的广泛应用，人们采用钯作为催化剂来合成吲 哒唑类化合物，并取得了不小的成果。1 9 9 9 年，j i n h u a j s o n g 和n a t h a nk y e e 成功 9 哼i 哒唑类化合物合成研究第二章合成路线 采用 r 苯基w 邻溴苯甲基肼作为原料，金属钯作为催化剂，选用合适的配体和碱， 在适当的溶剂中控制反应条件，能够得到预期的2 直取代产物，产率可以达到5 0 以上倒方法如下图所示： 钟r 一2 骂卜四q 屿一，铸q 随后，在2 0 0 1 年，他们又报道了采用钯作为催化剂合成l 位取代吲哒唑类化合 物的方法渊。如图所示： 蹈睾譬黼d h 有 u 巧“ e 3( 3 化合物m 芳基，辱5 溴苄基肼在p d ( o a c ) 2 d p p f t b u o n a t o l u e n e 9 0o c 条件下，能 够得到1 芳基1 肛吲哒唑类化合物。实验过程中，一些反应物性质不稳定，将其转变 为三苯基的磷酸盐后，再进行环合反应，得到较高产率的目标分子 2 0 0 4 年，俄国化学家构建了合成1 芳基1 h - 吲哒唑的新方法闭。如图所示： n ，r 圳- o 号p d ( 鬻d b a ) 2 他们仍采用钯试剂作为催化剂，配以适当的配体，选用k 3 p 0 4 作为适合的碱，对起始 物腙类进行分子内的环合反应，最终得到高产率的l 一芳基一1 日- 吲哒唑类化合物。该方 法在制作工艺和产率上都有了很大的进步。然而，由于此方法采用价格比较昂贵盼钯 试剂作为催化荆，因此其生产成本较高，限制了其在生产中的应用。 另外，2 芳萋偶氮苯腈在路易斯酸作用下，可以发生环合反应，生成2 弘吲哒瞳 脚”。如图所示： 众 吲哒唑类化合物合成研究第二章合成路线 b f 3 0 e 恕 i - - - - - - 一 h 3 c 户2 k c h ：i q c ，崦 中 近年来，。一锅”法在吲哒唑类化合物的合成中也得到了应用。 2 0 0 6 年。d e v c s bs a w a n t 等采用s n c l 2 作用于邻硝基苯基烯胺类化合物，使其发 生分子内环合反应，得到预期的吲哒唑类化合物，产率可高达8 0 以上，是一种简单 实用的新方法【鞠。见下图： ( i ) s u c 1 2 e t ，n p h s h l 虫i b - ( ：秘t o s y t c b j o r i d m 1 5 r n i n 同年，a a r o nd m i u s 等报道了一篇关于3 烷氧基2 日- 吲哒唑合成方法的文章嗍。 合成路线如图所示： 该反应无需金属试剂作用，采用碱性温和、价格低廉的k o h ，在酵溶液中进行反应。 控制温度为6 0o c ，经过约6 小时，反应完成，可以成功的获得目标分子。其中，当 x ，c o o h ，y - h ，r l - n - b r a y l ，r 2 。m e t h y l 的时候，产率可高达9 6 a 2 2 合成路线设计 近年来，铜试剂在化学反应中的应用也一直受到人们的关注，考虑其和钯催化作 用具有一定的相似性，2 0 0 1 年，s t e p h e nlb u c h w a l d 研究小组，在o o u r n mo ft h e a m e r i c a nc h e m i c a ls o c i c t t 发表了一篇关于铜催化作用下芳基卤代物与氮芳基化物 似。 慨一 取 吲哒唑类化合物合成研究第二章合成路线 的分子间胺化反应。该报道证实了c u ( d 在分子间胺化有效的形成c n 删的作用。举 例如下图所示： 倒l i 倒2 ： 舯一o 0 0 季堋b 毒 吟b 吾q 南 在参考了文献合成方法的基础上，通过对c u ( r ) 催化分子间胺化反应的分析，设 想采用c u 催化分子内环合反应，来合成吲哒唑类化合物。根据我们现有的原料和 实验条件，设计出2 - 芳基2 岳吲哒唑类化合物和1 芳基一i s - 哼l 哒唑类化合物的合成路 线。 2 2 1 2 - 芳基2 j 孓吲哒唑( 2 - a r y l - 2 h - i n d a z o l e ) q c 卧t - i 。+ a 一，( 州旬+ 钌广如r j 一凡钌广：秽一 e ，舒 一，0 9 电心 r ，c n 旬 五c 吲哒唑类化合物合成研究第二章合成路线 2 2 21 - 芳基- i h - 躬l 哒唑( 1 a r y l - l h - i n d a z o l e ) q ：l o 圳o 与一，钌水洲旬 一，q 臼 吲哒唑类化合物合成研究 第三章实验部分 第三章实验部分 3 1 原料来源与规格 实验中所用水为蒸馏水，所用溶剂二氧六环是经过金属钠在无氧条件下精致而 得。国产试剂为分析纯，主要由国药集团化学试剂有限公司提供。其他主要原料的来 源与规格见表3 1 。 表3 1 药品的来源与规格 药品名称分子式分子量 警伶规格 来源 3 2 分析方法与仪器 4 0 0 m h z 核磁超导共振谱仪 高分辨质谱仪 美国瓦毒妻公司 英国m i c r o m a s s 公司 l l ! h 一 唧 吲哒唑类化合物合成研究第三章实验部分 熔点测定仪 y r t - 3 天大天发科技有限公司 3 3 实验部分 3 3 12 - 芳基2 丑- 吲哒唑的合成 3 3 1 12 - 苯基- 2 日吲哒唑 苯基- n - 邻溴苯甲基乙酰肼 岱1 - p h e n y l - n - ( o - b r o m o b e n z y l ) - a c e t y l h y d r a z i n e ) a 将2 3 4 毫升( 0 0 2 m o t y 邻溴苯甲醛与1 8 2 毫升( o 0 2 m 0 1 ) 苯胺置于圆底烧瓶中，室温 下搅拌1 5 小时。有少量水产生，采用t l c 跟踪反应。待反应结束后用苯萃取，取 上层苯液，无水n a 2 s 0 4 干燥。旋转蒸除苯液，剩余物溶于3 0 毫升甲醇中，置于冰 水浴中向反应瓶中缓缓加入1 克n 心地，室温下搅拌过夜。除去甲醇，乙醚萃取 后，用饱和食盐水洗涤三次，无水n a 2 s 0 4 干燥。无须分离提纯直接进入下一步反应。 粗产率7 6 。 b 向a 中所得3 9 8 克仲胺粗品中加入4 5 毫升水，2 4 毫升1 0 的h c i ，置于冰浴中， 另将2 4 克n a n 0 2 溶于1 7 毫升水中，在搅拌条件下缓慢将该溶液滴加到伸胺混合液 中。待到黄绿色固体生成后，加入3 2 毫升乙酸乙酯，搅拌2 0 分钟，固体逐渐溶于其 中。延长反应时间3 0 分钟后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三次，无水n a 2 s 0 4 干燥。蒸干溶剂后，待到绿色固体。粗产率7 9 。 c 将b 中得到的3 4 4 克亚硝化物溶于醋酸( 2 0 毫升) 一乙醚( 1 0 0 毫升) 溶液中，将 反应瓶置于冰一水浴中，再将2 5 克锌粉分四批加入其中，剧烈搅拌。反应约3 0 分钟 后抽滤，滤液用乙醚稀释，饱和食盐水洗三次，无水n a 2 s 0 4 干燥。得到肼粗品2 6 8 克。粗产率为8 2 d 将肼粗品溶于l o 毫升c h 2 c 1 2 中，加入0 0 2 t o o l 乙酸酐，室温搅拌过夜。饱和食盐 水洗三次，无水n a 2 s 0 4 干燥。采用石油醚：乙酸乙酯( 3 0 ：1 ) 体系柱层析，得白色 酰肼固体2 2 5 克，产率7 3 。综合上述各步，该反应总产率为3 5 。m p7 6 7 - 7 7 9o c i r ：3 1 7 0 , 2 9 3 0 ，2 8 6 6 ，1 6 7 6 ，1 6 3 0 ，1 4 9 7 ，7 5 3 ，6 9 3 1 h n m 喂( 4 0 0 m i - i z ，c d c l 3 ) ：d1 8 2 1 ( s ，1 h ) ，1 9 9 9 ( s ，1 h ) ，4 4 8 5 ( d ，j - 1 5 2 h z ，1 h ) ， 4 8 1 5 ( s ，1 h ) ，4 9 0 1 ( d ，a1 5 2h z ，1 h ) ，6 8 1 r 6 8 9 8 ( m 3 h ) ，7 0 1 4 t ，jt8 4h z , 3 h ) ，7 1 6 9 7 2 8 0 ( m ，7 h ) 。7 3 3 8 ( t ，j = 8 8 毗，2 h ) ，f 4 3 9 ( d j 一7 6i - i z ，1 h ) ，7 6 0 6 吲哒畦类化合物合成研究第三章实验部分 ( q j 一8 0i - i z ，2 i - i ) ”cn m r ( 4 0 0 m h z ，c d c h ) ：1 9 4 9 2 , 2 1 2 8 7 ，5 9 7 4 7 ，5 7 7 9 2 1 1 3 1 5 4 ，1 1 4 6 8 4 ，1 2 0 2 5 7 ，1 2 1 。8 6 5 ，1 2 8 0 4 9 ，1 2 8 1 3 0 ，1 2 9 4 9 1 ，1 2 9 7 1 8 ，1 3 0 0 2 0 ， 1 3 0 0 7 7 ，1 3 0 3 4 2 1 3 1 3 9 0 ，1 3 3 3 6 4 ，1 3 3 6 9 5 ，1 3 5 1 9 0 ，1 3 6 5 8 6 ，1 4 9 4 0 9 ，1 4 8 6 3 7 ， 1 6 9 6 3 8 1 琅m s ：e a l c df o rc 1 5 i i i s n 2 0 b r ：3 2 0 0 3 4 7 ，f o u n d ：3 2 0 0 2 7 5 1 - 乙酰基丢苯基- 二氢吲哒唑( 1 - a c e t y l - 2 一p h e n y l d i h y d r o i n d a z o l e ) ( a ) 3 1 9 毫克( i m m 0 1 ) 苯基j 邻溴苯甲基一乙酰肼，l o 毫克( o 0 5 r e t 0 0 1 ) 碘化铜， 1 8 毫克( 0 1 m m 0 1 ) 1 , 1 0 - 菲罗啉。3 4 5 毫克( 2 5 r e t 0 0 1 ) k 2 c 0 3 置于封管中，加入2 5 毫升无水二氧六环，充入n 2 ，控制温度1 0 0 - 1 0 5 ，2 0 小时反应完成。采用石油醚； 乙酸乙酯( 1 0 ：1 ) 体系柱层析，得到白色固体。产率9 3 。 c o ) 3 1 9 毫克( 1 m m 0 1 ) 一苯基邻溴苯甲基- 乙酰肼，1 0 毫克( 0 0 5 r e t 0 0 1 ) 碘化铜， 8 1 4 毫克( 2 5 r e t 0 0 1 ) c s 2 c 0 3 置于封管中，加入2 ，5 毫升无水二氧六环，充入n 2 ，控 制温度1 0 0 - 1 0 5o c ，2 0 小时反应完成。采用石油醚：乙酸乙酯( 1 0 ：1 ) 体系柱层析， 得到白色固体。产率9 5 。n a p8 0 8 1 8o c i r ：2 9 2 4 ，2 8 7 1 ，1 6 6 9 ，1 5 9 1 ，1 4 7 5 ，7 5 7 ，6 9 9 。 1 h n m r ( 4 0 0 1 v l - i z ，c d c b ) ：d 2 2 0 6 ( s ，3 h ) ，4 5 6 2 ( d ，j 一1 1 8 h z ，1 h ) ，4 9 5 0 ( d j - 1 2 5 h z ，1 h ) 7 0 3 r 7 0 6 2 ( m 3 h ) ，7 1 l r 7 1 5 5 ( 砜2 1 - t ) ，7 2 7 r 7 2 8 9 ( m ，3 h ) ，8 0 0 8 ( d ，一8 0 t t z , 1 h ) ”cn 弧( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ：2 2 5 4 8 ，6 1 5 2 0 ，1 1 7 6 7 3 ，1 2 2 9 4 4 ，1 2 3 8 5 3 ，1 2 5 5 0 4 1 , 1 2 8 4 3 4 ，1 2 8 9 0 3 ，1 2 9 7 0 0 ，1 3 9 8 9 9 ，1 5 2 7 3 5 ，1 7 1 ，1 7 3 h r m s ：c a l c df o rc 1 5 i 1 1 4 n 2 0 ：2 3 8 1 1 0 6 f o u n d ：2 3 8 11 0 2 2 苯基- 2 承吲哒唑( 2 - p h e n y l - 2 h - i n d a z o l e ) 1 一乙酰基2 - 苯基一二氢吲哒唑4 2 0 毫克溶于1 l 毫升甲醇中，加入5 m o l l n a o h 水溶液 2 8 毫升，n 2 保护，控制温度7 0 1 2 ，3 0 分钟后反应完成。将反应混合液倒入3 7 克冰 一水中，c h 2 c 1 2 萃取，水洗后用无水n a 2 s 0 4 干燥。将所得液置于空气中，令空气对其 进行氧化，室温搅拌过夜。采用石油醚：乙酸乙酯( 3 0 ：1 ) 体系柱层析，得白色固 体2 2 0 毫克。产率9 4 。n a p8 2 8 3 0 c h 1 n m r ( 4 0 0 1 v l - i z ，c d c l 3 ) ：d 7 1 2 6 ( t j 一7 6 h z ，l h ) ，7 3 3 7 ( t j ，8 8 i - i z ，l i d ，7 4 1 3 ( t j 7 6 i - i z ，i i d ，7 5 3 9 ( t ，j 一7 6 i - i z ，2 h ) ，7 ：2 2 ( d j 一8 8 i - i z ，1 n ) ，7 8 0 4 ( d ，j - 8 8 1 6 吲哒唑类化合物合成研究第三章实验部分 h z ，i h ) ，7 9 1 2 ( d ，一8 8i - i z ，2 h ) ，8 4 2 5 ( s ，1 h ) 采用类似方法合成其他吲哒唑化合物。 3 3 1 2 2 ( 4 - 甲基苯基) 铷吲哒唑 n - ( 4 - q j 基苯基) 增略苯基- 乙酰苯胼 侧 ( 4 - m e t h y l p h e n y l ) - n - ( o - b r o m o b e n z y l ) - a c e t y l h y d r a z i n e ) 白色固体该反应总产率为3 6 。m p1 6 1 f1 6 3 1o c i r ：3 1 6 2 , 2 9 1 5 ，2 8 6 4 ，1 6 7 7 ，1 6 2 7 ，1 5 1 3 ，1 4 4 9 ，8 0 7 ，7 4 6 1 hn m 喂( 4 c d 陋 k ，c d c l 3 ) ：d1 8 0 1 ( s , 3 h ) ，1 9 6 8 ( s ，3 h ) ，2 2 5 3 ( s ，3 h ) ，2 3 2 4 ( s ，3 h ) ， 4 3 9 9 ( d j - 1 4 8 h z 1 h ) ，4 7 7 5 ( s , 2 h ) ，4 8 6 1 ( d j 1 4 4 h z ，1 h ) ，6 7 9 3 ( d ，j 一8 i - i z ， 1 h ) ，6 9 2 0 ( t j 一8 4 h z ，3 h ) ，7 0 4 8 ( d ，j 一8 0 h z ，1 h ) ，7 1 2 3 。7 2 9 _ 2 ( m ，8 h ) ，7 4 5 6 ( d j 一7 6 比，1 h ) 7 6 1 1 ( q ，j - 8 8 h z ，2 h ) ”cn m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ：1 9 4 3 7 ，2 0 7 2 8 ，2 0 7 9 6 。2 1 2 6 1 ，5 7 9 6 1 ，6 0 1 2 2 ，1 1 3 3 7 8 ， 1 1 5 0 4 3 ，1 2 3 7 7 6 ，1 2 4 9 4 2 ，1 2 7 9 3 6 ，1 2 8 0 0 1 ，1 2 9 3 1 5 ，1 2 9 4 6 6 ，1 2 9 9 4 9 ，1 3 0 1 4 3 ， 1 3 0 3 6 7 ，1 3 0 4 1 5 ，1 3 1 4 1 1 ，1 3 1 5 9 8 ，1 3 3 2 0 2 ，1 3 3 5 4 1 ，1 3 5 3 4 7 ，1 3 6 7 4 9 ，1 4 6 4 8 4 ， 1 4 7 2 6 9 ，1 7 6 5 9 2 h r m s ：c a l c df o rc 1 6 1 1 1 7 n 2 0 b r ：3 3 4 0 5 0 4 ，f o u n d ：3 3 4 0 5 1 5 1 - 乙酰基丢伽甲基苯基) 一二氢吲哒唑( 1 - a c e t y l - 2 - ( 4 - m e t h y l p h e n y o - d i h y d r o i n d a z o l e ) 白色固体，产率( a ) 9 2 ，9 2 。m p1 0 6 9 _ 1 0 7 5 i r ：2 9 2 1 ，2 8 6 5 ，1 6 7 3 ，1 5 9 9 ，1 5 0 6 ， 8 1 4 ，7 5 8 i h n m r ( 4 0 0 m t 电，c d c l 3 ) ：d 2 1 9 9 ( s , 3 h ) ，2 3 2 5 ( s ，1 h ) ，4 4 9 5 ( d j 一6 8 h z ，i h ) ，4 9 1 6 ( d j = 1 0 8 i i z ，1 h ) ，6 9 3 9 ( d ，j - 8 4h z , 2 h ) ，7 0 r 7 矿7 。1 3 9 ( m 4 h ) ， 7 3 0 2 ( t j - 6 8 h z ，1 h ) ，7 3 0 2 ( t j 一6 8 h z ，1 h ) ，8 0 0 8 ( 血j 一8 0 h z ，1 h ) 1 3 cn m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ：2 0 9 5 3 ，2 2 5 7 8 ，6 1 7 2 5 ，1 1 7 3 5 7 ，l1 7 7 9 1 ，1 2 3 0 0 9 ， 1 2 3 0 5 3 。1 2 5 4 4 9 ，1 2 8 4 2 3 ，1 2 8 9 5 2 ，1 3 0 2 3 9 ，1 3 3 4 9 6 。1 3 9 9 7 4 ，1 5 0 4 0 6 ，1 7 1 0 9 2 卸卧嗄s ：c a l c df o r c l 6 h t e n 2 0 ：2 5 2 1 2 6 3 ，f o u n d ：2 5 2 1 2 7 1 2 ( 4 - 甲基苯基) 删二吲哒唑( 2 - ( 4 - m e t h y l p h e n y d - 2 h - i n d a z o l e ) 白色固体，产率9 9 。n a p 9 6 6 _ 9 7 9 1 h n m r ( 4 0 0 m l - l z ，c d c h ) ：d 2 4 3 1 ( s ，3 h ) ，7 1 1 6 ( t ，j - 8 2 h z ，1 h ) ，7 3 2 7 ( 山j = 7 2 , h z ，3 h ) ，7 7 1 2 ( d ，j - 8 4 h z ，1 h ) ，7 7 7 矿7 8 0 8 1 7 吲哒唑类化合物合成研究 第三章实验部分 ( m 3 h ) ，8 3 8 3 ( s ，i h ) 3 3 1 3 2 - ( 4 - 甲氧基苯基) 一2 日- 吲哒唑 i v ，- 伟甲氧基苯基) 2 v 邻溴苯基一乙酰苯胼 吖 - ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) - n - ( o - b r o m o b e n z y l ) 一a c e t y l h y d r a z i n e ) 白色固体，反应总产率为4 0 。m p1 3 7 0 - 1 3 8 5o c i r ：3 1 8 3 ，2 9 4 7 ，2 9 0 3 ，2 8 2 9 ，1 6 7 8 ，1 6 3 5 ，1 5 0 9 ，8 1 6 ，7 5 3 1 hn m r ( 4 0 0 m h z ，c d c b ) ：d1 7 9 2 ( s , 3 h ) ，1 9 6 1 ( s ，3 h ) ，3 7 5 3 ( s ，2 h ) ，3 7 9 2 ( s ， 3 h ) 4 7 5 8 ( s 2 i - i ) ，6 8 3 4 7 0 0 3 ( m ，5 h ) ，7 0 2 3 ( d j 一2 4 i - i z ，2 1 - 1 ) 7 1 6 5 - 7 2 2 0 ( m 2 h ) ，7 2 6 l 。7 ：打l ( i n , 4 h ) ，7 ，3 8 2 ( d ，j t 7 6 4 h z , 1 h ) ，7 6 0 5 ( t j - 8 0 i - i z ，i h ) 1 3 cn m r ( 4 0 0 m i - i z ，c d c t 3 )