（药物化学专业论文）二茂铁亚胺环钯膦加合物在环丙基硼酸参与的suzuki偶联反应中的应用.pdfVIP

原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研 究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人 或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者：旅叙 日期：2 0 1 0 年5 月2 2 同 学位论文使用授权声明 本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。 根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部 门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州 大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学 位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第_ 署名单位仍然为郑 州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。 摘要 摘要 本论文研究了二茂铁亚胺环钯一膦加合物的合成及其在催化芳基卤代物的 s u z u k i 偶联反应中的应用。 l 、以二茂铁为起始原料，经乙酰化、与对甲苯胺缩合、环钯化反应制备了二茂 铁亚胺环钯二聚体，( s c h e m e1 ) 。化合物，在室温下可以经p p h 3 、p c y 3 以及 b u c h w a l d 丌发的一系列膦配体c 4 厂解聚，得到二茂铁亚胺环钯一膦加合物 l l a - f ( s c h e m e1 ) 。化合物i l a - f 均为红色固体，在空气中稳定，均经过熔点、 h r m s 、1 hn m r 、1 3 cn m r 和3 1 p f l h n m r 的鉴定。 p p h 3 p c y 3 p c y 2 m e 2 n m e l c h 2 c 1 2 ，r t 斟p p c y 2 m e 0 l dl 。 s c h e m e1 p c y 2 i p r o m e ，p r l ， 2 、对二茂铁亚胺环钯一s p h o s ( s p h o s = 2 一环己基膦一2 ，6 一二甲氧基联苯) 加合物催 ： 化芳基卤代物与环丙基硼酸的s u z u k i 偶联反应进行了研究( s c h e m e2 ) 。考察 了温度、碱、溶剂、底物对反应的影响。发现1 0 0o c 时，以k 3 p 0 4 7 h 2 0 为 碱，二茂铁亚胺环钯一s p h o s 加合物为催化剂，在甲苯水( v v = 2 0 ：1 ) 中以l m 0 1 的催化量能有效的催化芳环( 杂环) 卤代物与环丙基硼酸的偶联反应。 o a r x + d 卜日( o x = b r ，c i h l l e ht o l u e n e h 2 0 ，k 3 p 0 4 7 h 2 0 ，10 0o c a r q a r x = 3 - c h 3 c o c 6 h 4 b r ，4 - c h 3 c o c 6 h 4 b r ，4 - c h 3 c o o c 6 h 4 b r ，4 - n 0 2 c 6 h 4 b r ， 2 - n 0 2 c 6 h 4 b r ，4 - c n c 6 h 4 b r ，2 - c n c 6 h 4 b r ，4 - b r c l 3 h 9 0 ，2 - b r c l o h 7 ， 3 - c h 3 0 c 6 h 4 b r ，3 - b r c s h 4 n ，2 - b r c 5 h 2 n s ， s c h e m e2 s k 摘要 之后，尝试了6 - n , n - - 甲基3 吡啶硼酸与其它芳基溴代物的偶联，取得了 较好的收率；另外，还尝试了5 一环丙基3 一吡啶硼酸、4 氟3 硝基苯硼酸和邻氟 苯硼酸与对溴苯腈的偶联，以中等收率得到预期产物( s c h e m e3 ) 。 l i e ，k 3 p 0 4 r 1 b r + r 2 b ( o h ) 2 d m f ，1 0 0o c 。t i m e s c h e m e 3 r 1 一r 2 关键词：二茂铁亚胺环钯化合物膦配体芳杂环卤代物环丙基硼酸s u z u k i 偶联 a b s t r a c t a b s t r a c t i nt h i st h e s i s ，c y c l o p a l l a d a t e df e r r o c e n y l i m i n e sw e r es y n t h e s i z e da n du s e di n p a l l a d i u m - c a t a l y z e ds u z u k ic r o s s c o u p l i n go fa r y l ( h e t ) h a l i d e s 1 f e r r o c e n y l i m i n e sw e r es y n t h e s i z e db yt h ec o n d e n s a t i o no fa c e t y l f e r r o c e n ew i t h p 。t o l u i d i n e ，t h e nr e a c t e dw i t hl i 2 p d c l 4 y i e l d e d d i m e r i c c y c l o p a l l a d a t e d f e r r o c e n y l i m i n e si ( s c h e m e1 ) ，w h i c hw a st r e a t e dw i t ht r i p h e n y l p h o s p h i n e ， t r i c y c l o h e x y lp h o s p h i n ea n do t h e rs e v e r a l p h o s p h i n el i g a n d s t o p r o d u c e p h o s p h i n el i g a n d sa d d u c t so fd i m e r i cc y c l o p a l l a d a t e df e r r o c e n y l i m i n e si l a - fa t r o o mt e m p e r a t u r e a l lt h ec o m p l e xw e r ec h a r a c t e r i z e db yh r m s 、1 hn m r 、1 3 c n m ra n d3 1 p f l h n m r p p h 3p c y 3 l a p c y 2 m e 2 n p c y 2 m e o s c h e m e1 a f p c y 2 i p r o m e m e ，p r l ， p c y 2 ，p r 2 t h ea p p l i c a t i o no fc o m p l e xi i ei nt h es u z u k ic o u p l i n go fa r y l ( h e t ) h a l i d e sw i t h c y c l o p r o p y l b o m i l i ca c i dw e r es t u d i e d ( s c h e m e2 ) t h ee f f e c to ft e m p e r a t u r e ，b a s e ， s o l v e n ta n ds u b s t r a t eo nt h i sr e a c t i o nw a se x a m m e d i tw a sf o u n dt h a tc o u p l i n g r e a c t i o no fa r y lh a l i d e sw i t hc y c l o p r o p y l b o r o n i ca c i dc o u l db ee f f i c i e n t l y 。p m l e a r x + 陟b 、二二一 o h t o l u e n e h 2 0 ，k 3 p 0 4 7 h 2 0 ，10 0o c x = b r c l a r q a x 2 3 - c h 3 c o c 6 h ? b 已4 - c 罢3 岳o ? 6 h 4 b r , 4 6 - c 4 h 3 c ，o o c 6 h 34 8 9 r , ，4 2 - n b o r c 2 c 1 。6 h h 7 4 ，b 2 n 0 2 c 6 h 4 b r4c n chb r2 - c n chb r4 - b r c lho r ， - ， 6 4 ， 64 ， 39 ，2 b r c l n h 7 ， 3 - c h 3 0 c 6 h 4 b r ，3 - b r c 5 h 4 n ，2 b r c 5 h 2 n s ， 。 a b s t r a c t s c h e m e 2 t h es u z u k ic o u p l i n gr e a c t i o no f6 - - ( d i m e t h y l a m i n o ) p y r i d i n - - 3 - - b o r o n i ca c i dw i t ha r y l b r o m i d e sc o u l db ee f f i c i e n t l yc o u p l e di nm o d e r a t et oh i g hy i e l d s ；t h es u z u k i c o u p l i n g r e a c t i o no f5 - c y c l o p r o p y l p y r i d i n 一3 一y l - 3 - b o r o n i ca c i d 、4 - f l u o r o - 3 一n i t r o p h e n p h e n y lb o r o n i ca c i da n d2 - f l u o r o p h e n y l b o r o n i ca c i dw i t h4 - b r o m o b e n z o n i t r i l e w e r ea l s oe x a m m e d ，g i v i n gt h ed e s i r e dp r o d u c ti nm o d e r a t ey i e l d s ( s c h e m e3 ) 1 l e 。k 3 p 0 4 r 1 b r + r 2 b ( o h ) 2 d m f ，1 0 0o c ，t i m e s c h e m e 3 r 1 r 2 k e y w o r d s ：c y c l o p a l l a d a t e df e r r o c e n y l i m i n e sp h o s p h i n el i g a n da r y l h a l i d e s c y c l o p r o p y l b o r o n i ca c i ds u z u k ic o u p l i n g i v 目录 目录 摘要i a b s t r a c t i i i 目录i 第一章前言1 1 1 环丙烷类化合物简介1 1 1 1 环丙烷类化合物的合成方法2 1 1 1 1 环丙烷的制备2 1 1 1 2 环丙烷衍生物的制备3 1 1 2 引入环丙基常用的偶联反应3 1 2 环丙基硼酸的合成及其参与的s u z u k i 偶联反应4 1 2 1 环丙基硼酸的合成5 1 2 2 环丙基硼酸参与的s u z u k i 偶联反应6 1 2 2 1 与芳基卤代物的反应6 1 2 2 2 与其它卤代物的偶联8 1 3 环丙基硼酸参与s u z u k i 偶联反应的催化条件9 1 3 1s u z u k i 偶联反应的催化剂9 1 3 1 1 钯盐催化剂9 1 3 1 2 环钯催化剂：1 2 1 3 2 环丙基硼酸参与的s u z u k i 偶联反应中的催化剂1 5 1 3 2 1 钯盐催化荆的应用1 5 1 3 2 2 环钯化合物的应用1 7 1 4 杂环硼酸参与的s u z u k i 偶联反应1 7 1 5 论文设计思路1 8 第二章二茂铁亚胺环钯一膦加合物的合成及其在s u z u k i 偶联反应中 的应用1 9 目录 2 1 二茂铁亚胺环钯一膦加合物的合成2 0 2 2 二茂铁亚胺环钯一膦加合物在s u z u k i 偶联反应中的催化性能研究2 2 2 2 1 催化剂活性比较2 2 2 2 2 温度对反应的影响2 3 2 2 3 碱对反应的影响2 3 2 2 4 溶剂对反应的影响2 4 2 2 5 底物对反应的影响2 5 2 2 5 1 芳基溴代物对反应的影响2 5 2 2 5 2 芳基氯代物对反应的影响2 7 2 2 5 3 卤代杂环化合物对反廊的影响2 9 2 2 5 4 杂环硼酸参与的s u z u k i 偶联反应3 l 2 3 小结3 4 2 4 实验部分3 5 2 4 1 仪器和试剂3 5 2 4 2 二茂铁胺环钯一膦加合物的合成3 5 2 4 3 环丙基硼酸的制备3 5 2 4 4 芳基卤代物和环丙基硼酸的反应 2 4 5 芳基卤代物和杂环硼酸的反应 2 4 6 二茂铁皿胺环钯一膦加合物的表征 2 4 7s u z u k i 偶联反应产物鉴定， 总结论 参考文献 附图 致谢 第一章前言 第一章前言 近年来，对环丙烷及其衍生物的合成、应用方面的研究十分活跃。环丙烷 是最小的环状烷烃，环张力非常大，是一类活性较高的物质。环丙烷本身特殊 的结构使其与烯烃双键具有相似的化学性质，容易和各种化学试剂( 亲电试剂、 亲核试剂、自由基反应试剂等) 进行反应。 因此，无论是对环丙烷及其衍生物合成方法的研究还是将其作为一种中间 体进行进一步的研究都具有重要意义。 1 1 环丙烷类化合物简介 环丙烷类化合物是一类用途比较广泛的有机合成中间体。环丙烷结构是拟 除虫菊酯类农药等其它具有生理活性物质的重要组成部分，存在于许多重要的 天然产物分子中。而且由于环丙烷具有特殊的刚性结构和与烯烃双键相似的化 学性质，使其成为有机合成的重要中间体。而环丙烷衍生物作为合成化学的重 要中间体之一，也广泛存在于许多植物霉菌和细菌等微生物体内。 1 9 9 0 年y o s h i d a 等人分离出具有高牛物活性的f u n g i t i d ef r 9 0 0 8 4 8 含有五 个三元环片段( s c h e m e1 1 ) 。 o - - s n ( n - b u ) 3 + t - b u 可o p c ：p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 ，s ：( c h 2 0 m e ) 2 ，2 4h ，12 0o c r ：n a o h s ：h 2 0 吖oo 鼍 吖n u n 可j 、孑7 由于以上几种金属试剂的缺点，限制了它们在引入环丙基到芳环或杂环化 合物反应中的应用。 近年来，钯催化的有机硼化合物与卤代物的s u z u k i 偶联反应已经发展成一 种高效且温和的合成c c 的方法n 刚( s c h e m e1 9 ) 。 pd c a t r x + r b y 2 卜r r 1 r = a r y l ，v i n y l ，a l k y l x = c i ，b r ，i ，o t f y = o h ，o r 2 。e t c s c h e m e1 9 相对于其它钯催化的偶联反应，s u z u k i 偶联反应具有以下优点：( 1 ) 反应 所用亲核试f i u i i p 各类硼酸衍生物化学性质相对稳定：对热、空气、水分不敏感， 具有廉价易得、低毒、易保存等诸多优点；( 2 ) 硼原子和碳原子电负性相近， 使得该类亲核试剂中可以有功能基团的存在兼容各种官能团；( 3 ) 反应中产生 的硼酸化合物副产品易于后处理。所以各类硼酸衍生物作为亲核试剂的使用， 是奠定s u z u k i 偶联反应重要地位的基础；( 4 ) 反应条件温和、产率和选择性好、 且催化剂用量少。 基于硼酸化合物的的优点及s u z u k i 偶联反应的优势，最终选择环丙基硼酸 作为引入环丙基到芳环或杂环的有机会属试剂。 1 2 环丙基硼酸的合成及其参与的s u z u k i 偶联反应 环丙基硼酸作为s u z u k i 偶联反应中的亲核试剂，其合成方法和参与偶联反 4 第一章前言 应催化体系的研究具有重要意义。 1 2 1 环丙基硼酸的合成 环丙基硼酸比较稳定，在室温下保存即可，经数月后不会显著分解或失去 活性。本部分重点介绍未取代环丙基硼酸的合成方法。 环丙基硼酸的合成方法主要有以下两种： 1 ) 锂试剂法。最新的锂试剂法是由大连联华医药科技有限公司发明的n 7 3 ( s c h e m e1 1 0 ) 。 a ) 环丙基锂的合成：以环丙基溴为原料，在无水醚类溶剂中与金属锂在0 - - 4 0 0 c 反应得到环丙基锂； b ) 环丙基硼酸的合成：在1 0 4 0o c 温度条件下将环丙基锂转移到x b 州r 2 ) 2 ( x 为卤素，r 为烷基) 溶液中，保温搅拌2 1 0 小时，然后加入水萃灭过量的 x b ( n r 2 ) 2 ，再加入酸调节p h 值2 3 ，分液干燥处理后得到坏丙基硼酸粗品， 经烷烃类溶剂打浆处理后得到环丙基硼酸。 o m e 陟- - b r + m e 2 n 一吉一n m e 2 1 1r ：l i ，s ：( i - p r ) 2 0 ，2 0m i n ，r t 1 23 - 5h 2 0 - 3 0o c 1 3s ：h e x a n e ，3 0m i n 。一1 0o c 1 48h 2 0 - 4 0o c 1 5r ：m e c h o h c h 2 0 h ，s ；t h f ，1 5h ，r e f l u x 1 6r ：h n 0 3 ，s ：h 2 0 ，c o o l e d ，p h2 3 s c h e m e1 1 0 o h 陟日( o h 2 ) 格氏试剂法。环丙基硼酸类化合物的合成思路是： 。 a ) 环丙基格式试剂的合成：将溴代环丙烷和镁反应合成环丙基格氏试剂； b ) 环丙基硼酸的合成：环丙基格氏试剂与硼酸三甲酯反应，用酸萃灭后得到预 期的硼酸溶液。乙醚萃取后得到粗产品，经重结晶得到环丙基硼酸踟( s c h e m e 1 1 1 ) 。不同文献中报道的环丙基硼酸的合成都是参考这种思路合成的。 陟m g b r 1 1r ：( m e o ) 3 b ，s ：t h f ，1h ，一7 8o c 一r t6h ，r t 1 2r ：h c i ，s ：h 2 0 ，r t s c h e m e1 1 1 o h 陟o h 第一章前言 格氏试剂法和锂试剂法是发展较早且相对成熟的方法。相对而言，格氏试 剂法具有反应时间短，操作简单安全的优点。因此，格氏试剂法应用范围相对 广泛。 以上两种方法均是以溴代环丙烷为原料，溴代环丙烷本身是喹诺酮类药物 的合成中间体，易于合成蜘( s c h e m e1 1 2 ) 。因此选择商品化的溴代环丙烷合成 坏丙基硼酸。 s o c l 2 c h 3 0 h 卜 c l ( c h 2 ) 3 c o o c h 3 n a o h ，h 2 0 h c i s c h e m e1 - 1 2 陟c 。o h 丽h g o , b r 2 ：陟b r 1 2 2 环丙基硼酸参与的s u z u k i 偶联反应 环丙基硼酸属于二级烷基硼酸。相对而言，在s u z u k i 偶联反应中，二级烷 基硼酸参与的s u z u k i 偶联反应非常少。有可能是二级烷基硼酸比一级烷基硼酸 在转金属化过程的速率较慢乜0 。 1 2 2 1 与芳基卤代物的反应 目前，环丙基硼酸与芳基卤代物的s u z u k i 偶联反应的系列报道仅有三篇。 2 0 0 2 年，w a l l a c e 刚课题组应用p d ( o a c ) 2 ( 5m 0 1 ) 和p c y 3 有效的催化了环 丙基硼酸和芳基卤代物之间的偶联反应，以6 0 9 6 的产率得到芳基环丙烷 ( s c h e m e1 1 3 ) 。该催化体系对富电子的芳基溴代物，如：3 溴苯乙醚、3 溴苯胺 以及缺电子的芳基溴代物，如：2 溴苯乙酮、4 溴苯腈等都有中等到好的收率。 与吡啶、喹啉和呋喃溴代物都生成预期产物。但是对氯代物的偶联效果不好： 环丙基硼酸与对氯硝基苯反应2 4h 后生成预期产物，产率2 0 。 i b ( o h ) 2 + 闩 卧心 p d ( o a c ) 25m 0 1 p c y 31 0m 0 1 t o l u e n e ，h 2 0 ，k 3 p 0 4 。10 0o c 6 r 2 c o m e 4 c n 3 一m e o 4 c h o y i e l d ( ) 6 5 9 6 9 5 9 1 。6 第一章前言 s c h e m e1 1 3 2 0 0 4 和2 0 0 6 年，s a n t e l l i 乜h2 羽课题组报道了两篇以【p d ( c 3 h 5 ) c 1 1 2 t e d i c y p ( t e d i c y p ：顺式一l ，2 ，3 ，4 - 四( - - 苯基膦甲基) 环戊烷) 为催化剂催化环丙烷硼 酸参与的s u z u k i 偶联反应。 s a n t e l l i 课题组报道的以 p d ( c 3 h s ) c 1 2 t e d i c y p 为催化剂的催化体系可以催化 很多芳基溴代物与环丙基硼酸的偶联反应，含有富电子基和缺电子基存在的芳 基溴代物产率基本相近。对杂环类化合物如4 一溴吡啶、3 溴喹啉等都有预期的产 物生物。但是对芳基氯代物的研究较少，且反应时间较长( s c h e m e1 1 4 ) 。 陟b ( o h ) 2 + 闩 x 飞名 t e d i c y p ： 1 2 p d c l ( c 3 h 5 ) 2 t e d i c y p x y l e n e ，k 2 0 0 3 1 3 0 0 c 2 0 h p p h 2 p h 2 s c h e m e1 1 4 x r y i e l d ( ) b r 4 m e c o9 4 曼1 4 c h o9 5 x ：4 n 0 2 5 6 x ：4 - c - _ n v 9 0 后来报道的关于环丙基硼酸参与的s u z u k i 偶联反应中，仅仅是将环丙基硼 酸作为一种有机金属试剂将环丙基引入到芳环或杂环上，而没有对环丙基硼酸 作为亲核试剂参与s u z u k i 偶联反应做系统的研究。 2 0 0 9 年，s h i a 瞳踟报道了微波加热条件下坏丙基硼酸参与的偶联反应( s c h e m e 1 1 5 ) 。： p h 陟弋h + c o p d ( p p h 3 ) 4 ，k 2 0 0 3 1 0 l u e n e ，2h ，8 0o c 7 c o c l 3 5 第一章前言 s c h e m e1 1 5 微波加热方式一般只需要传统加热方式的十分之一甚至百分之一的时间即 可。具有反应时间短、操作简单、副产品少或产物纯度高等显著优势。这一绿 色的化学手段在s u z u k i 偶联反应中已经得到了很好的研究和应用，尤其是苯基 硼酸参与的s u z u k i 偶联反应效果非常明显。而坏丙基硼酸参与的s u z u k i 偶联反 应体系有待于进一步研究。 1 2 2 2 与其它卤代物的偶联 环丙基硼酸与其它卤代物的s u z u k i 偶联反应的研究更少。 m a 心们研究了钯催化的仅一氯代烯烃母内酯和伊内酰胺与有机硼酸的偶联反 应。文中报道了1 2 种硼酸与( z ) - a - ( 1 一氯苄叉) 毋环己基伊内酯参与的s u z u k i 偶 联反应。其中，环丙基硼酸参与偶联反应的产率相对较低，产率8 8 ( s c h e m e 1 1 6 ) 。 c l c a t = c a t 5m o l + 陟b ( o h ) 2 兰罴 c i l a d c i s c h e m e1 1 6 2 0 0 6 年，e c h a v a r r e n 瞳朝报道了一例烯基溴代物与环丙基硼酸的偶联反应 ( s c h e m e1 1 7 ) 。 第一章前言 陟b ( o h ) 2 + ob r k 3 p 0 4 ，p d ( o a c ) 2 ，p c y 3 ， p h m e h 2 0 s c h e m e1 1 7 2 2 1 3 环丙基硼酸参与s u z u k i 偶联反应的催化条件 s u z u k i 偶联反应发展至今，对s u z u k i 偶联反应的研究主要集中在亲核试剂 的丰富、催化剂体系的改进啪_ 力及反应方法的多样化( 比如固相负载反应乜引、微 波反应凹1 、水相反应啪1 等) 。尤其是对催化体系和亲核试剂的研究引起了化学家 的兴趣。 影响s u z u k i 偶联反应的因素主要包括：催化剂、碱、溶剂、底物等。其中， 对反应影响较大的是催化体系的改变。本部分主要介绍环丙基硼酸作为亲核试 剂参与的s u z u k i 偶联反应中催化剂对偶联反应的影响。 1 3 1s u z u k i 偶联反应的催化剂 在常见的过渡金属钯催化的有机反应中，用到的催化剂可以分为钯盐催化 剂和坏钯催化剂。 1 3 1 1 钯盐催化剂 钯盐催化剂通常可以分为需要配体参与和无需配体参与两种类型。 在s u z u k i 偶联反应的催化体系中，需要配体参与的催化剂前体多为p d ( o a c ) 2 、p d c l 2 、p d 2 ( d b a ) 3 和p d l 2 等化合物。配体的种类繁多，从最早的p p h 3 到无膦的卡宾配体。本部分主要介绍膦配体。根据配体中参与配位的原子的数 目不同，将配体分为单齿膦配体和多齿膦配体。 1 ) 单齿膦配体 单齿膦配体是配体中结构最为丰富的一类。f u 在p p h 3 这一配体基础上，通 过改变膦上的取代基先后提出了p c y 3 、p ( 2 一f u r y l ) 3 、p ( i p r ) 3 、p ( t 1 3 u ) 3 、p ( i 1 3 u ) 3 和p ( o p r - i ) 3 等单齿膦配体口卜3 引。上述简单烃基取代的单齿膦配体可以顺利催化 9 第一章前言 完成活性较低的氯代芳香烃的偶联反应，但需要较大的催化剂量和配体用量，并 且对空间位阻比较敏感。 为解决上述问题，b u c h w a l d 等合成了一系列含双芳香基的单齿膦配体b 4 。4 叫 ( s c h e m e1 1 8 ) ，用于s u z u k i 偶联反应，研究发现加入这些配体可以大大增加钯 源的稳定性。 e s c h e m e1 1 8 ，- p r 值得注意的是，有些配体不具有鲜明的配位原子特征。通常在这些分子结 构中含有一些可以提供孤电子对的原子，但参与反应的实质却是p c 型配体。 如：含有0 一原子的s p h o s 化合物。b u c h w a l d 研究发现：在参与反应的s u z u k i 偶联反应中，通过c 原子与p 原子一起形成p c 配合型的过渡态化合物，这种 过渡态的化合物和膦单齿配合物存在一种平衡状态，在反应中究竟以哪种形式 进入催化循环有待于进一步研究_ ( s c h e m e1 1 9 ) 。 m e o s c h e m e1 1 9 m e o 二茂铁结构具有较大的空间位阻，并可增加成键膦原子的电子密度。因此， 这类结构也是膦配体中一类非常重要的取代基。 l o 第一章前言 氢p 狱 - - p p f t _ b f u j o h a n n s e n t o m p h o s h a r t w i g s c h e m e1 2 0 f u 等人便相继提出了含二茂铁结构的各种单齿膦配体( s c h e m e1 2 0 ) 。其中， 含t m s 基团的膦配合物不仅化学性质稳定，而且能够有效催化未活化的氯代芳 烃的s u z u k i 偶联反应。 2 ) 多齿膦配体 常见的多齿膦配体有p p 、p c 、p n 、p s 等类型，其中p p 型双齿化合物 形式比较丰富。c o l a c o t 将d t b p f 等形式的二茂铁类p p 双齿膦配体应用于s u z u k i 偶联反应中，它们在未活化、空问位阻较大的氯苯化合物与苯硼酸的偶联反应 中均表现出了很高的催化活性n2 f 。除此之外，一些烃基取代的双膦化合物也是 p - p 型双齿配体中的重要一员，例如：d p p b 、d p p e 、d p p p 、d p p p e n t 、n u p h o s 、 b i n a p 和( r ) - ( + ) - b i n a p 等( s c h e m e1 2 1 ) 。 奎广p p h 2 r p ( i - b u ) 2n ，：兰曼，：! 兰卢p h f p h ， 争p p h 2 铲p ( i - b u ) 2 哩哩 n p p h 2 p p h 2 d p p p d p p fd f b p f d p p e p h 2 p 一、v p p h 2 p h 2 p 、 、p p h 2 d p p b d p p p e n t 第一章前言 r p p h 2 r 1 即h 2 r z r 1 ：r 2 ：p h m e r 1 = p h r 2 = m e n i j p h o s p h 2 r = e t 。p h p p h 2 p p h 2 n u p h o s ( r ) - ( + ) - b i n a p s c h e m e1 2 1 在s u z u k i 偶联反应中，s a n t e l l i 心提出了一种四齿膦配体t e d i c y p ( s c h e m e 1 2 2 ) 。四个二苯基膦位于环戊基的同一面，与钯配位紧密，增加了催化体系的 稳定性。这一配体甚至可以催化完成溴代芳香烃和活化氯代芳香烃的与脂肪族 硼酸的偶联反应们1 ，t o n 最高可达到6 8 x10 6 。 p h 2 p p h 2 t e d i c y p s c h e m e1 2 2 p p h 2 p h 2 而无需配体的体系中，则包含了各类常见配体配合后的钯化合物，例如： p d ( p p h 3 h ，p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 ，p d c l 2 ( d p p b ) ，p d c l 2 ( d p p f ) ，p d c l 2 ( a l l y l ) 2 ，p d c l 2 ( s e t 2 ) 2 等。其中，p d ( p p h 3 ) 4 是在s u z u k i 反应发展初期使用最为广泛的一种催化剂前体， 至今仍被频繁使用。 1 3 1 2 环钯催化剂 环钯类化合物( c y c l o p a l l a d a t e dc o m p l e x ) ，是指分子内通过一个或者两个中型 给电子原子所稳定的含有c p d 键的环金属化合物。早期报道较多的环钯化合物 有二茂铁腙类化合物、偶氮类化合物和亚胺类化合物。由于亚胺类化合物是研 究环金属化合物的一个很好的配体，同时亚胺类化合物及其环金属化合物基二 茂铁衍生物具有很好的生物活性，因此在n 配体的环钯化反应中，利用亚胺的 比较多。 环钯类化合物最早是由b e l l e r 和h e r r m a n n 合成，并应用于s u z u k i 偶联反应 1 2 第一章前言 h 4 1 。根据分子内与p d 成键的原子类型不同，可以将环钯化合物催化剂前驱体分 为三类：p c 、n c 和s c 型。 1 ) p c 型环钯化合物 b e l l e r h e r r m a n n 环钯化合物是最早的p c 型前体。在此基础上，b e d f o r d h 扣4 踟 和g i b s o n h 们又发展了一些新型的p c 型环钯化合物( s c h e m e1 2 3 ) 。其中，具有亚 磷酸盐结构的b e d f o r d4h 蜘具有较长的催化寿命，尤其对各类氯代苯的偶联反应 有很好的催化活性。 b e l l e dh e r r m a n n b u - f t - b u p r 2 f - b u t - b u 可 r = 2 4 一( t - b u ) 2 c 6 h 3 b e d f o r d1 r = 0 0 6 h 3 2 ，4 - ( t - b u ) b u t p r 2 r 2 r r 1 _ - p r ，r 2 = t - b u b e d f o r d2 辘； 2 b e d f o r d3 b e d f o r d4 g i b s o n s c h e m e1 2 3 2 ) n e 型前体环钯化合物 n c 型环钯化合物的种类比较多( s c h e m e1 2 4 ) ，这类化合物最大的优势就在 于：多数具有稳定的化学性质，对热、空气、水分不敏感，反应也不需要在惰 性气氛中进行。 惨p 2 t f a + p c y 3 叫 t f a p c y 3 t f a = 0 0 2 0 f 3 m i l s t e i nb e d f o r da b e d f o r db 艇姚吒沁 第一章前言 h o c l c 泛i - ：p d n 刖 ， n a j e r aa n a j e r ab n a j e r ac s c h e m e1 2 4 m i l s t e i n 呻亚胺类环钯化合物和n i j e r a 眦1 环钯化合物中的n f i j e r ab 可将催化 剂用量降低至1 0 击1 0 4m 0 1 。环钯化合物1 b e d f o r d a 和b e d f o r db 则对氯苯具 有较高的催化活性。 3 ) s - c 型前体环钯化合物 r铒1 s r d 2 镰r 1 = 嚣m 勰e , r 2 = t - b u , x = ? c d o p o n t m o n t e r i o1 c h e n y a n g d o p o n t m o n t e r i o2 s c h e m e1 2 5 g l a b y s z 常见的s c 型环钯化合物主要有d u p o n t m o n t e i r 晴引、c h e n y a n g 嵋4 1 和 g l a b y s z 畸别提出的三种类型( s c h e m e1 2 5 ) 。其中d o u p o n t m o n t e i r 催化剂前体在室 温下即可完成部分氯代、溴代、碘代芳香烃与苯硼酸的偶联反应。而c h e n y a n g 环钯化合物则对溴代芳环化合物和溴代芳杂环化合物与苯硼酸的偶联反应具有 较高的催化活性。 除上述三种类型外，还有一类钳状环钯化合物晴3 瑚1 。( 又称为p c p 型环钯化 1 4 2 h o、叶时a 2 参 第一章前言 合物) ( s c h e m e1 2 6 ) 。这类化合物因分子中的双配体及金属化碳原子共同作用下 所形成的钳状结构而得名，通常具有稳定的化学性质。 r 亍p h 2 p d 0 p p h 2 b e d f o r d r = h ， s c h e m e1 2 6 s f - b u i p d 一 | s h b u d u p o n t m o n t e i r o 环钯化合物具有独特的特点：稳定性好，对空气、水和热不敏感，便于制 各和储存。另外，环钯化合物中的c p d 键可以通过热诱导异裂或被其它物质还 原逐渐释放高催化活性的p d ( 0 ) ，可以避免生成钯黑，催化活性高，是适合催化循 环的高效催化剂。 1 3 2 环丙基硼酸参与的s u z u k i 偶联反应中的催化剂 环丙基硼酸参与的s u z u k i 偶联反应中，使用较多的是钯盐催化剂，而环钯 化合物的应用相对较少。 1 3 2 1 钯盐催化剂的应用 环丙基硼酸参与的s u z u k i 偶联反应中，绝大部分都是以p d ( o a c ) 2 p c y 3 为催 化剂完成的( s c h e m e1 2 7 ) n 辑5 7 ，5 8 1 。 o h 陟+ r b r o h c ：p d ( o a c ) 2 c ：p c y 3 b r ob r 8 2 m o m e 陟r o o 7 3 b r 第一章前言 b r 屯 om e b ，卧屯 m e r ， 8 1 9 5 s c h e m e1 2 7 e r 9 b 0 2 n 2 0 0 9 年，b u r k e 晴9 3 以p d ( o a c ) 2 s p h o s 为催化剂，实现了环丙基硼酸和1 叔丁 基氧基氯苯的偶联反应( s c h e m e1 2 8 ) 。 陟弋o h h + c d 0 8 陟+ 卫= o h c i u _ t c ：p d ( o a c ) 2 ，c ：s p h o s s c h e m e1 2 8 o b u t 另外，以p d 2 ( d b a ) 3 p c y 3 、p d 2 ( d b a ) 3 p ( t b u ) 3 为催化剂也能应用于环丙基硼 酸参与的s u z u k i 偶联反应( s c h e m e1 2 9 ) 。 陟r h + o h c ：p d 2 ( d b a ) 3 c ：p ( t - b u ) 3 n c s c h e m e1 2 9 f 3 p d ( p p h 3 ) 4 作为s u z u k i 偶联反应发展初期使用最为广泛的一种催化剂前体。 在环丙基硼酸参与的s u z u k i 偶联反应中也有广泛应用( s c h e m e1 3 0 ) j i l l 。 卜 ，o h e p 一巨 + o h c k 2 c 0 3 ，p d ( p p h 3 ) 4 ，p h m e 2h 8 0o c s c h e m e1 3 0 1 6 e 第一章前言 1 3 2 2 环钯化合物的应用 发现在环丙基硼酸参与的s u z u k i 偶联反应的众多催化体系中，使用环钯类 化合物做催化剂催化的环丙基硼酸与芳环或杂环的s u z u k i 偶联反应比较少 ( s c h e m e1 3 1 ) 6 2 | 。 陟一o o h 。q c n 陟+f i 多r 、m r ：k 3 p 0 4 。c ：6 14 7 5 3 5 1 - 4 ，s ：h 2 0 ，s ：p h m e 1 7h 。r t 一1 0 0o c c a t = 柳 旺c i r ： 畏。 r s c h e m e1 3 1 因此筛选高效高选择性、反应条件温和、适用范围广泛的环钯催化剂应用 于环丙基硼酸与芳环或杂环卤代物的偶联具有重要意义。 1 4 杂环硼酸参与的s u z u k i 偶联反应 各类含氮杂环硼酸化合物也可以作为s u z u k i 偶联反应的亲核试剂，例如： 吡啶硼酸、嘧啶硼酸、吡哗硼酸和吲哚硼酸等。但是由于这些硼酸不易制备， 大大限制了它们的应用3 6 4 1 。直到2 0 0 2 年，b r y c e h 3 1 提出了一种利用卤代吡啶三 异丁基硼酸酯在丁基锂的作用下合成吡啶硼酸的新