（有机化学专业论文）盐酸阿莫罗芬的合成研究.pdf

原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立 进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含 任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出 重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责 任由本人承担。 论文作者签名： 露照左睦卜日期： 论文作者签名： 鳝碰左缝卜日期： m 彳j4 述 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校 保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被 查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编 入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文 i r a t e 编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名： 师签名：缸必途日期：边垄：刁7 山东大学硕士研究生学位论文 中文摘要 关键词：阿莫罗芬盐酸阿莫罗芬合成叔戊基苯布朗反应 阿莫罗芬是一种新型抗真菌药，1 9 7 8 年由法国人首先合成。其盐酸盐具有相同的 药效及更好的水溶性。按照结构，盐酸阿莫罗芬属于吗啉类抗真菌药物；按照作用机 理，属于细胞膜抑制剂。其化学结构式 阿莫罗芬的合成有多个路线，本文选取的路线为 型竺型坠g 、一_ t m 气嚣r o y 少 ”刚5 、= 2 = l c 。岛“5 h c l 协普“h o o 又。岭 c | 1 2 c 1 2 r c “u州 、 ( v d 以叔戊基苯为原料，通过布朗反应得到中间体( i ) ，( i ) 在醇钠催化下与甲基 丙二酸二乙酯进行活泼亚甲基上的烃基化反应得到( i i ) ，( i i ) 碱性水解并酸化得到 勺 y 。 山东大学硕士研究生学位论文 丙二酸衍生物( 1 3 i ) ，( i i i ) 力a 热脱羧后与二氯亚砜回流制得酰氯，即中间体( v ) ，( v ) 在二氯甲烷中与顺2 ，6 - 二甲吗蹴回流得到( v i ) ，经l i 舢h 4 在乙醚中还原即可得到阿 莫罗芬( v i i ) ，( v i i ) 将阿莫罗芬溶于乙醇，滴入盐酸可以得到阿莫罗芬的盐酸盐白色 晶体。在乙醇中重结晶提纯制得纯度达到9 9 o 的盐酸阿莫罗芬，经1 h 核磁共振谱， 3 c 核磁共振谱图，质谱及红外谱图分析证实了其结构。 本文对阿莫罗芬的合成进行了系统分析，从多条合成路线中确定了一条适合工业 化生产的工艺路线，在五步反应中的粗产品不经分离纯化直接用于下步反应，使操作 处理得到大幅度的简化，中间体的合成过程中，免去了柱层析等复杂分离手段，简化 了工艺，收率也从7 6 4 提高到8 1 。对叔戊基苯的卤甲基化反应( b l a n c s r e a c t i o n ) 进行了详细的研究，具体从温度、投料比例，投料时间等方面经过多次试验与数据分 析，找到了叔戊基苯上的溴甲基化反应的最佳条件，即硫酸的加入时间在8 小时以上 且加入量与叔戊基苯物质的量的比为2 2 ：1 ，温度控制在7 0 。c 可以得到最好的收率 达到8 0 以上。在酰胺的还原中，四氢铝锂的用量大幅度减小，仅为文献用量的五分 之一，降低了成本，采用硫酸钠的饱和溶液分解四氢铝锂的反应提高了操作的安全性 并且使得分解产物利于分离。一系列的分析与探讨对新型抗真菌药的大规模工业化生 产具有重要意义。 山东大学硕士研究生学位论文 a b s t r a c t k e y w o r d s ：a m o r o l f i n e ，a m o r o l f i n eh y d r o c h l o r i d e ，s y n t h e s i s ，t e r t - a m y lb e n z e n e ，b l a n c sr e a c t i o n a m o r o l f m e ，w h i c hw a sf i r s ts y n t h e s i z e db yf r e n c h ，i san e wk i n do ff u n g i c i d e i t s h y d r o c h l o r i d es h a r e st h es a n l ef u n c t i o nw i t hb e t t e ra q u e o u sd i s s o l u b i l i t y a c c o r d i n gt ot h e s t r u c t u r e ，a m o r o l f i n eh y d r o c h l o r i d ei sc l a s s i f i e dt om o r p h o l i n e s ；t of u n c t i o n s ，c l a s s i f i e dt o t h e c y t o m e m b t a n ei n h i b i t o r t h e m o l e c u l a rf o r m u l ai s： 吟鼢西 、 a m o n g w h i c hw ec h o s et h eo n eb e l o w ： t m 气嚣r a n da m o r o l f i u eh a ss e v e r a l s y n t h e s i sr o u t e s ， 、= = 。l 、c o 。o 。c c 一一i s 5 0 1 ) 协普h 0 0 ( 鬻 。吖一 l 。 ( v d ( v i i ) i n t e r m e d i a t ec o m p o u n d ( i ) i sg o t t e nf r o mt e x t - a r m yb e n z e n et h r o u g hb l a n c r e a c t i o n ， ( i ) r e a c t i n g w i t hd i e t h y lm a l o n a t et r a d e rt h ec a t a l y s i so fa l c o h o ls o d i u mp r o d u c e s ( i i ) ， f r o mw h i c h ，( i i i ) i so b t a i n e db ya l k a lh y d r o l y z a t i o n h e a t ( i i i ) t od e c a r b o x y l a t ea n d r e f l u e n t w i t ht h i o n y lc h i o r i d et og e tf v ) ，w h i c hr e f l u e n t i n g 谢t i lc i s 一2 ，6 一d i m e t h y lm o r p h o l i n ef o r m s 5 h 一些变查鲎堡主竺塑生兰堡垒塞 ( v i ) t h e na m o r o l f i n e ( v i i ) c a l lb eo b t a i n e db yd i o x i d i z a t i o no f l i a j h 4 d i s s o v e 锄o r o l f i n e i n t o a l c o h o l ，a c i d i z et h es o l u t i o nw i t h h y d r o c h l o r i d e ，a n d t h e c r y s t a lo fa m o r o l f i n e h y d r o c h l o r i d ed e p o s i t so u to ft h ei t r e c r y s t a l l i z e di na l c o h o l ，t h ea m o r o l f i n e h y d r o c h l o r i d e c o u l db ep u r i f i e du pt o9 9 8 t h es t r u c t u r eo f s y n t h e s i z e da m o r o l f m eh y d r o c h l o r i d ew a s a p p r o v e db yl m 弧豫，”c n m r , m a s ss p e c t r u ma n di n f i a r e ds p e c t l x t m t h i sp a p e ra n a l y s e st h es y n t h e s i so fa m o r o l f m e h y d r o c h l o r i d ei nd e t a i l s ，p i c k i n go u t a p r o p e r r o u t ef r o ms e v e r a lc o u r s e s w es i m p l i f i e dt h e o p e r a t i o nb yo v e r l e a p i n gp u r i f i c a t i o n i nf i v es t e p s ，a n dd u r i n gt h es y n t h e s i s ，b y p a s s i n gc o l u m n c h r o m a t o g r a ms e p a r a t i o n s y i e l d w a s p r o m o t e d f r o m7 6 4 t o81 b l a n c s r e a c t i o n t h e b r o m o m e t h y l a t i o n o f t e r t - a r m y b e n z e n ei s a l s os t u d i e d , f r o mt e m p e r a t u r e ，m a t e r i a lp e r c e n t a g e ，a n da d d i n gt i m e e t c ，a n dt h eb e s tc o n d i t i o nw a sf o u n d ，i n c l u d i n gt h e8h o u r sa d d i n g ，t h er a t i oo fs u l f u r i c a c i da n dt e r t - a r m y b e n z e n e2 2 ：1 ( m 0 1 ) a n dt h et e m p e r a t u r ea t7 0 ht h ed e o x i d i z a t i o n o f i n t e r m e d i a t e ( v i ) ，t h ea m o u n t o fl 谶i - 1 4w a sr e d u c e dt o1 5o f t h er e c o r d si nl k e r a t u r e ，s o t h a tt h ec o s tw a sc u td o w n t h e u s a g eo f s o d i u ms u l f a t es a t u r a t e ds o l u t i o ni nd e c o m p o s i n g l i a l h 4e n h a n c e st h es e c u r i t ya n dm a k e st h es e p a r a t i o ne a s i e r t h es e r i e so fa n a l y s i sa n d p r o b a t i o n h a v eg r e a tv a l u ef o rm a s s p r o d u c t i o no f n e wt y p e so f f u n g i c i d e s 6 山东大学硕士研究生学位论文 第一章前言 一 真菌引发的疾病及治疗情况 据国内一项调查表明：真菌感染率从1 9 7 8 1 9 8 2 年的2 2 ，1 9 8 3 1 9 8 7 年的3 2 上升至1 9 8 8 1 9 9 2 年的5 1 ，真菌感染呈明显上升趋势。 真菌是一种真核微生物，细胞壁中有甲壳质和葡萄糖，各种抗真菌药物均不易杀 灭它们，因此治疗比较困难。真菌病可分为浅部和深部两大类，浅部真菌病可外用或 内用抗真菌药物，深部则必须内用。用药前必须确诊，可用查菌、培养、组织病理等 方法，且有相应症状。而深部真菌病有时不易查到真菌，可用其他方法，如血清学、 分子生物学等诊断方法。如相应症状，抗生素无效，也可用抗真菌药物治疗，即经验 疗法。 目前，人们了解的生活中常见的真菌引起的感染性疾病主要有灰指甲、手脚癣、 头皮削、妇科疾病等，实际上严重的真菌感染可以从皮肤到脏器到血液。它们共同的 特点是一但感染比较顽固，不易根除，或根除后易复发，需要长期用药。 对于如何预防和控制真菌耐药性发展还没有建立有效的方法，但可以参照预防和 控制细菌耐药性发展的策略，即谨慎地使用各种抗真菌药物；使用合适的剂量进行治 疗，避免长期使用低剂量治疗；尽可能结合多种已有的药物进行治疗；对病因学比较 清楚的疾病，要选择某种合适的药物治疗；建立真菌耐药性检测系统，了解和掌握真 菌耐药性的发展趋势和频率。由于对真菌疾病的用药规律以及感染真菌的快速诊断方 法都还没有确立，因此，从某种程度上来讲，还没有有效的预防和控制措施。随着各 种抗真菌药物的普遍使用，与细菌耐药性发展的过程相同，将会产生非常严重的后果。 尽管对真菌耐药性的作用机制的了解，还没有像细菌耐药性那样已经有了比较系统和 7 些查查宝堡主旦篓生堂堡堡苎 深入的研究，但随着真菌耐药性问题的出现和不断地发展，人们已经开始重视这一领 域的研究。可以肯定，一些结构新颖、能够克服真菌耐药性的药物将随着对耐药机制 的了解而出现。 二，抗真菌药物的发展 抗真菌药物经过长期缓慢发展阶段后，到了6 0 年代有了快速的发展，上市药物 显著增加，迄今约有8 0 多种抗真菌药物应用于临床。这些药物的抗菌范围、作用机制 各有特点。我国抗真菌药物经鉴定和投产的品种有灰黄霉素、制霉菌素、两性霉素b 、 克念菌素、曲古霉素、十一烯酸锌、灭癣芬、托萘酯、氯丙炔碘、氟胞嘧啶、克霉唑、 味康唑、益康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、环吡酮胺、联苯苄酯等。 国内外药典收载的抗真菌药物情况 美、英、欧洲和日本药典共收载有两性霉素b ( 锄p h 赫i b ) 、联苯苄唑 ( b i f o n a z o l e ) 、布康唑( b u t o c o n a z o l e ) 、环吡酮胺( c i e l o p i r - o xo l a m i n e ) 、克霉唑 ( c l o t d m a z o l e ) 、氟康硒a ( c r o c o n a g z o l e ) 、益康瞠( e c o n a z o l e ) 、芬替康唑( f e n t i c o n a z o l e ) 、 氟胞嘧啶( f l u c y t o s m e ) 、氟曲马唑( f l u t r i m a z o l e ) 、灰黄霉素( g r i s c o f u l v i r t ) 、异康唑 ( i s o e o n a z o l e ) 、伊曲康唑( i t r a c o n a z o l e ) 、酮康唑( k e t o c o n a z o l e ) 、昧康唑( m i e o n a z o l e ) 、 制霉菌素( n y s t a t i n ) 、舍他康唑( s e r t a c o n a z o l e ) 、硫康唑( s u l c o n a z o l e ) 、特康唑 ( t e r c o n a z o l e ) 、噻康唑( t i o e o n a z o l e ) 、托萘酯( t o l n a f l a t e ) 等2 0 余种。其中美国药典 2 4 版共有1 3 种。英国药典1 9 9 8 年板也收载有t 3 牵孥。欧渊药典3 舨收载有l o 种。而 在2 0 0 0 年补充版中增加了联苯苄唑、环吡酮胺、芬替康唑、氟曲康唑、伊曲康唑、特 康唑、两性霉暴b 和制霉菌素等8 种。日本药典1 3 版收载有9 种。我国药典1 9 9 5 年 r 山东大学硕士研究生学位论文 版收载克霉唑、两性霉素b 、环吡酮胺、咪康唑、益康唑和灰黄霉素共6 种。 抗真菌药物的研究和应用，从上个世纪的发展情况来看，大致可以分为以下几个 阶段：第一个发现并被用于临床的，为上个世纪3 0 年代末从微生物发酵代谢产物中分 离得到的灰黄霉素；1 9 4 4 年报道了唑类化合物的抗真菌作用；1 9 4 9 年从微生物代谢产 物中分离得到了制霉菌素；1 9 5 6 年报道了两性霉素b 的抗真菌活性；1 9 5 8 年灰黄霉 素被用于l 临床；同年，上市了第一个唑类抗真菌药物；1 9 6 0 年两性霉素b 被用于临床 1 9 6 2 年报道了氟胞嘧啶的抗真菌活性；t 9 6 9 年咪康唑和克霉唑( 局部) 被用于临床； 1 9 7 4 年依康唑被用于临床：1 9 7 8 年描述了阿莫罗芬；1 9 7 9 年咪康唑制剂在英国上市 1 9 8 1 年酮康唑口服制剂在美国通过；同年第一个烯丙胺类药物萘替芬进入临床试验 1 9 8 7 年开始研究开发多烯类药物的脂质体制剂；1 9 8 8 年开始试验第一个刺自菌素类药 物：1 9 9 0 1 9 9 2 年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用；1 9 9 3 1 9 9 5 年报道了第二代三 唑类抗真菌药物；1 9 9 5 1 9 9 6 年通过了第二个烯丙胺类药物特比奈芬，以及通过了两 性霉素b 脂质体制剂；1 9 9 7 年通过了依曲康唑口服溶液制剂：2 0 0 1 年上市了第一个 刺白菌素类药物c a s p o f i m g i n 。相对于抗细菌药物的开发，新品抗真菌药物的开发速度 似乎比较缓慢。 在2 0 世纪8 0 年代中叶前的近3 0 年，尽管两性霉素b 的神经毒性比较大 但由于没有更好的治疗药物而一直将其作为控制临床真菌感染的主要药物。直到2 0 世 纪8 0 年代后期和9 0 年代研究开发了眯唑类和三唑类抗真菌药物后，才使得在临床上 能够有效地控制局部和系统性真菌感染疾病。但随着这类药物的使用，不断发现有出 现耐药性真菌的报道。 过去十年抗真菌治疗的巨大进展可概括为：l 三唑类口服药物用于治疗地方性和 机会性真菌病：2 伊曲康唑被发现对曲霉菌病有效；3 氟康唑被证实对全身性念珠菌病 u 东大学硕士研究生学位论文 和隐球菌病有效：4 氟康唑成为球弛子菌笥脑膜炎的治疗药物；5 地方性睦菌病的门诊 治疗成为常规：6 低毒性的两性霉素b 的脂质复合物用于临床；7 酵母菌的体外抗真 菌敏感性试验标准化。 9 0 年代，随着氟康唑和伊曲康唑两价目三唑类抗真菌药物的出现，给机会致病 真菌感染的治疗带来巨大变化。氟康唑己广泛用于念球菌病、隐球菌病的治疗。伊曲 康唑主要用于益霉菌病的治疗。一些新的具有更强的抗真菌活性的氮唑类药物正在前 期临床试验中。 经过多年的研究，两性霉素b 的脂质复合物已经被批准使用。这些药物能降低 两性霉素b 的毒性，但有关各种脂质复合物与传统的两性霉素b 对比的相对效能的研 究尚未见报道。 另外，一些作用机制完全不同的药物已经或即将投入使用。特比奈芬是一种被批 准用于治疗甲癣和皮癣的新药。还有一些其它类型的抗真菌药正在研究之中a 其中包 括n i k k o m y c i nz ，以及e c h i n o c a n d i n 和p r a d i m i c i n 类化合物。 三抗真菌药物的分类 有关抗真菌药尚无统一的分类方法。一般可有多种分类方法，如按作用方式分类、 按化学结构分类或按给药途径分类等。 按抗真菌作用途径分类 破坏真菌细胞膜达到抑菌作用的制剂：这类抗真菌制剂通过干扰细胞膜脂质的合 成、破坏膜脂质结构及其功能以及对真菌胞膜的机械性损伤作用来抑制真菌的生长。 如唑类制剂、丙烯胺类和吗啉类。 10 一 生壅查兰堡主坚塑竺兰堡堡苎 抑制真菌细胞壁中的某些成分以破坏胞壁的制剂：能够作用于真菌细胞壁成分甘 露聚糖和甘露聚糖蛋白质复合体使之结构不稳定以致胞壁破坏，如两性霉素；影响几 丁质合成酶的功能，干扰几丁质合成，导致胞壁缺损的药物，如尼可霉素、多氧霉素： 能抑制葡聚糖合成的药物有睫状真菌素；抑制6 - 磷酸葡萄糖胺合成酶的制剂。 ： 影响真菌核酸的合成及功能的制剂：5 氟胞嘧啶、灰黄霉素等 干扰真菌对大分子物质的摄取及贮存、导致胞膜通透性增加，胞内呼吸抑制，细 胞自溶死亡的制剂：环吡酮胺。 按化学结构和给药途径分类：见表1 1 表1 1 抗真菌制剂的分类表 多稀族类杂类唑类丙酰胺类吗啉类 p o l y e n e s m i s c e l l a n e o u sa z 0 1 e s a l l y l a m i n e sm o r p h o l i n e s 曲性霉素b氟胞嘧啶眯唑类特比奈芬 阿冥罗芬 系a m p h o t e r i c i nb f l u c y t o s i n e i m i d a z o l e st e r b i n a f i n ea m o r o i f i n e 制霉菌素灰黄霉素咪康唑 统n y s t a t i ng r i s e o f u l v i nd i c o n a z o l e 曲古霉素萨拉霉素酮康唑 给 t r i c h o m y c i ns a r a m y c e t i n k e t o c o n a z o l e 纳他霉素碘化钾三唑类 药 n a t a m y c i n p o t a s s i u mi o d i d et r i a z o l e s 匹马霉素睫状真菌素伊曲康唑 途p i m a r i c i n c o l i f u n g i n i t r a c o n a z 0 1 e 汉霉素h a m y c i n氟康唑 i 经f l u c o n a z o l e 两性霉素b环吡酮胺眯唑类綦替芬阿莫罗芬 a m p h o t e r i c i nbe i c l o p i r o xo l a m i n e i m i d a z o l e sn a f t i f i n ea m o r o l f i n e 制霉菌素碘氯苯炔醚联苯苄唑特比奈芬 局 n y s t a t i nh a l o p r o g i n b i f o n a z o l et e r b i n a f i n e 纳他霉素发癣退布托康唑 n a t a m y c i nt o l n a f t a t eb u t o c o n a z 0 1 e 曲古霉素碘氯羟喹啉克霉唑 部 t r i c h o m y c i ni o d o c h l o r h y d r o x y q u i n c 1 0 t r i m a z o l e 克念菌素聚维酮碘溶液益康唑 c a n n i t r a c i np o v i d o n ei o d i n ee c o n a z o l e 金褐霉素s o l u t i o nf e n t i c o n a z o l e 给 a u r e o f u s c i n魏氏膏酮康唑 w h i t f i e l d so i n t m e n tk e t o c o n a z 0 1 e 卡氏涂剂眯康唑 c a s t e i l a n i sp a i n tm i c o n a z o l e 龙胆紫奥昔康唑 山东大学硕士研究生学位论文 g e n t i a nv i o l e to x i c o n a z 0 1 e 药 十一烯酸硫康唑 u n d e c y l e n i ca c i ds u l c o n a z o l e 十一烯酸锌噻康唑 z i n cu n d e c y l e n a t et i o c o n a z o i e 途 高锰酸钾三唑类 p o t a s s i u mt r i a z o l e p e r m a n g a n a t e特康唑 硫代亚硫酸钠t e r c o n a z o l e 经 s o d i u mt h i o s u l f a t e 硫化硒 s e l e n i u ms u l f i d e 砒硫锌 z i n cp y r i t h i o n e 丙二醇 p r o p y l e n eg l y c o l 土槿酸 太蒜新素 四阿莫罗芬的作用与开发 甲真菌病是最常见的皮肤科传染病之一。最近我国皮肤科学会对1 2 个省市大型医 院皮肤科就诊患者足部真菌感染做了一项流行病学调查，统计i 0 0 天就诊人数总计 4 1 3 2 9 例。结果发现4 5 9 的患者患有足部真菌感染。其中甲真菌病就占了1 5 6 。 目前治疗甲真菌病的常用药物有伊曲康唑、特比奈芬等。但口服药物用药时间长 治疗费用高，且易发生对肝脏等的副作用。现有的外用药物由于对甲附着力差，疗效 不尽理想。 法国高德美制药有限公司( l a b o r a t o i r e sg a l d e r m as a ) 推出一种治疗甲真菌的 新型外用药物5 阿莫罗芬( a m o r o l f i n e ) 搽剂( 罗每乐，l o c e r y l ) 。阿莫罗芬属于 吗啉类衍生物，具有抑菌和杀菌作用，其体外抗真菌谱包括皮肤癣菌、双相菌、某些 暗色丝孢霉、丝状真菌、酵母菌、壳蠕孢菌和糠秕马拉色菌属。其抑菌和杀菌作用主 要针对真菌细胞膜，干扰麦角甾酵的生物合成，使固醇堆积，从而抑制真菌的生长。 1 1 同时它还通过干扰固醇的正常代谢，使真菌细胞膜破裂，起到杀菌作用渤。其特点是 抗菌谱广，对可能引起甲真菌病的皮肤癣菌、酵母菌及霉菌都有效；渗透能力强，使 12 山东大学硕士研究生学位论文 用后药物能在甲板形成一层防水膜，在局部长时间保持有效抑菌浓度；使用方便，疗 效较好，每周局部用药一次，使用6 个月其真菌学治愈率可达7 0 ，显著优于环毗酮 搽剂的2 0 5 0 。罗每乐适用于治疗无甲根受累的轻、中度甲真菌病。也可与斯皮 仁诺、特比奈芬等联合用于重度甲真菌病患者。其主要副作用是局部刺激，5 的患者 用药部位有轻微不适，包括灼烧感，搔痒，发红，局部疼痛，但可以忍受。【4 1 盐酸阿莫罗芬( a m o r o l f i n eh y d r o c h l o r i d e ) 的药效与阿莫罗芬相同，而且具有 更好的水溶性，更好的穿透力，其分子结构为 其合成路线共有四条： 1 以。一甲基肉桂醛( b m e t h y l c i r m a m a l d e h y d e ) 为初始原料【5 ： 口c r + c h ，o h 5 、。 l 2 以叔戊基苯( t e n 嘲y l b e l l z e n e ) 为初始原料吲 h c l 熊 g r r ( y & 山东大学硕士研究生学位论文 h o o c 曼! 坚1 2 型! 兰! 呈1 2 望 。d m c v _ 1 8 0 h 黻 ( i i ) c o o c 2 h s c o o c 2 h 5 3 以对叔戊基苯甲醛为原料： 7 4 以叔戊基苯为原料的另一条路线： 8 0 丛1 -t m c 2 h s o h on一 ， h 山东大学硕士研究生学位论文 t i c i ，b f ，蕊一1 0 c o 衍匹叫x 卜m 我们选择的是第二条路线。 第一条路线看起来较短，中间体较少，但是有两个比较困难解决的步骤：1 、用钯 鼢一口斗到口丫一一的 空间位阻的影响取代基主要是接在对位上，但是这是一个付氏反应，用路易斯酸催化， 会有多种重排反应，副产物多，降低收率，同时也造成分离的困难。第三条路线和第 四条路线用到了比较难得到的药品，比如对叔戊基苯甲醛、a 甲基亚丙烯二乙酸酯等 使得该路线的成本较高，而第二条路线虽然看起来路线较长，经深入分析后认为许多 步骤有不经分离即可直接进行下一步反应的可能性，从而可进一步简化操作，提高收 率，而且其中许多反应是经典的有机反应，故我们采用第二条合成路线制各阿莫罗芬。 平早苹0 山东大学硕士研究生学位论文 一、 药品原料 乙醚 乙醇 甲苯 冰醋酸 硫酸 盐酸 第二章实验部分 分析纯天津市河东区红岩试剂厂 分析纯山东莱阳经济开发区精细化工 分析纯山东莱阳经济开发区精细化工 分析纯天津市河东区红岩试剂厂 分析纯山东莱阳经济开发区精细化工厂 分析纯莱阳市康德化工有限公司 丙二酸二乙酯工业品山东新华东风化工有限公司 叔戊基苯分析纯东京化工工业株式会社 顺2 ，6 二甲吗啉分析纯南京泽众医化信息研究中心 甲基丙二酸二乙酯分析纯南京泽众医化信息研究中心 钠 无水硫酸钠 溴化钠 多聚甲醛 四氢铝锂 分析纯天津市秘欧化学试剂开发中心 分析纯天津市河东区红岩试剂厂 分析纯山东莱阳经济开发区精细化工厂 分析纯天津市光复精细化工研究院 分析纯天津市北星新技术开发公司 硫酸二甲酯化学纯北京市石鹰化工厂 二、实验仪器 p e r k i n e l m e rp e 2 4 0 0 元素分析仪 p e r k i n e l m e rl a m b d a9 0 0 紫外一可见一近红外分光光度计； n i c o l e t m a g n a 7 5 0f t i r 山东大学硕士研究生学位论文 v a r i a n i 阁v a 一3 0 0 核磁莛振波谱仪 f i r m i g a nl c q 质潜仪： p h i l l p s p w l 7 0 0 粉末x 射线衍射仪 n e t z s c h g e r a t e h a ug m b ht h e r m a la n a l y s i s 天津分析仪器厂r y 一1 熔点仪( 未经校准) 上海仪器厂w z s i 折光仪 三、合成方法 、闩 1 中间体( i ) ，对叔戊基苄溴 l 的制各： 、遗飞矿“ 兮。一r 警诊“ 叔戊基苯1 0 0 m l ( o 6 4 m 0 1 ) ，与多聚甲醛2 2 克，溴化钠8 0 克，以及3 0 m l 乙酸 混合搅拌，水浴加热升温至7 0 c 。滴加浓硫酸与乙酸的混酸( 体积比，浓硫酸：乙 酸= 2 5 ：1 11 0 0 m l ，8 - 1 0 小时滴加完毕。继续反应1 2 小时。 反应结束后冷却至室温，将体系倒入4 0 0 m l 冰水中稀释。用乙醚萃取3 - 4 次 合菸醚层，题冰水，饱和碳酸钠溶液洗涤。于燥后回收乙醚。对剩余物减压蒸馏 收集l k p a 压力下，1 3 5 1 4 0 x 2 的馏分。得到( i ) 1 1 0 8 克，折光率，n d l 5 = 1 5 7 1 5 ， 收率8 0 3 。 2 中间体( ) ，a 甲基a 一对叔戊基苄基丙二酸二乙酶 山东大学硕士研究生学位论文 反应方程式 一，j l 一l l 。n a c z a s o h 补、，一j c o o 7 、l 少1c 。o q h i 在1 0 0 0 m l 四口瓶中加入4 0 0 m l 无水乙醇，投入1 5 ( 0 6 5 m o i ) 克金属钠，搅拌 溶解。待溶解完全，常温下向体系滴加甲基丙二酸二乙酯6 6 m l ( 0 6 5 m 0 1 ) ，一小时滴 完，而后逐渐向体系中滴加上面制得的对叔戊基苄溴( i ) 1 1 0 克( o 5 1 m 0 1 ) 与3 0 m l 乙醇配成的溶液，大约2 小时滴完，继续反应4 小时。反应结束蒸干乙醇，用低温 稀碱液洗涤剩余物可得到黄色油状中间体( i i ) 的租品，约1 6 3 克，收率大约9 6 。 = = 一 、卜、?c , t 3 0 h 、； 、 f 3 中间体( 1 1 1 ) ，口甲基一a 一对叔戊基苄基丙二酸 。 f 、一的 制备： 反应方程式 、j h 、? ，1 、 ( i i ) c o o c 2 h 5 n a o i - i h 2 0 c 0 0 c 扎回流 、 ( 1 t ) 向1 6 3 克( i i ) 中加入5 0 0 m l2 0 的氢氧化钠水溶液加热搅拌回流5 小时。冷 却至室温，用浓盐酸，调节p h 值到2 ，析出白色固体，过滤、水洗。用1 0 的氢氧 化钠水溶液溶解固体，以浓盐酸调回强酸性的办法提纯，得到片状白色固体，熔点 1 6 0 1 6 1 。再用甲苯重结晶，得到白色粉末状固体( i i i ) 1 2 5 2 克，收率9 2 4 ，熔 点1 3 9 一1 4 0 c 。 j j 4 。中间体( ) ，2 一甲基3 对叔戊基苯基。丙酸辛、：三广一 “的制 各： 山东大学硕士研究生学位论文 户w ? 一咖h ( m )( ) 将1 2 5 克( o 4 5 m 0 1 ) ( ) 放入2 5 0 r a l 四口瓶中，用油浴加热到1 8 0 熔融， 搅拌2 5 小时，得到白色蜡状固体( i v ) 1 0 2 1 克，熔点3 9 4 0 。c ，收率9 7 。 5 中间体( v ) ，2 甲基- 3 对叔戊基苯基丙酰氯v 卜。 的制各： 反应方程式： 、；、趴。hj；?、：；h、衍。cl ( )( v ) 1 0 2 克中间体( 1 v ) 与3 0 0 m l 二氯亚砜加热回流3 5 小时，然后减压回收未反 应的s o c l 2 至干，得到黄色粘稠2 甲基3 对叔戊基苯基丙酰氯( v ) 粗产品，约 1 1 0 克。粗产品不必纯化，可直接用于下步反应。 6 中间体( v i ) ，顺4 1 3 一( 对。叔戊基苯基) - 2 一甲基丙酰基 - 2 ，6 - - - 甲基 吗q ： 反应方程式 c o c l 妥 ( v )( ) 山东大学硕士研究生学位论文 将1 1 0 克( v ) 溶解于2 0 0 m l 二氯甲烷中，常温滴加顺2 ，6 - 二甲吗啉的5 0 二氯甲烷溶液，2 小时滴完，继续反应4 小时。 反应结束，回收二氯甲烷，得到黄绿色油状物。加水稀释，并用乙醚萃取，醚 层用无水n a s o 。干燥后蒸馏回收乙醚可得黄绿色油状物( v i ) 。以硅胶柱色谱分离 石油醚一乙酸乙酯( 3 ：1 ) 洗脱，得无色油状物1 3 0 5 克，收率9 0 5 。 7 阿莫罗芬的制备： 反应方程式： 哙p 斗 ( ) 生! 型些 z 醚 哙p 丫 ( ) 在1 0 0 0 m l 的四口瓶中加入3 5 0 m l 无水乙醚( 事先用金属钠处理过) ，称取四 氢铝锂7 0 0 克搅拌成浊液，逐渐向体系中滴加1 3 0 克( ) 的乙醚溶液( 体积比1 1 ) ，保持体系微沸，约1 2 小时滴完。滴完后水浴加热回流，搅拌过夜。 在冰浴冷却下，十分小心的向体系中缓慢滴加硫酸钠饱和水溶液1 5 0 m l ，分解 未反应的四氢铝锂。当四氢铝锂分解完全，体系中固体变为白色。滤出固体物质， 并用乙醚洗涤。蒸馏回收乙醚，得到微黄绿色油状阿莫罗芬的粗产品。以硅胶柱色 谱分离石油醚一乙酸乙酯( 1 0 ：i ) 洗脱，得无色油状物1 1 8 克，收率9 5 3 。 8 盐酸阿莫罗芬的制各： 将阿莫罗芬溶入2 0 m l 乙醇中，冷却下滴入过量的乙醇和浓盐酸体积比1 ：1 的 溶液，冰箱中放置析晶。过滤可得阿莫罗芬的盐酸盐。得到的固体用乙醇重结晶 得到纯度为9 9 8 的产品，1 2 1 6 克。 山东大学硕士研究生学位论文 9 经简化的操作步骤： 取1 0 0 克( o 3 6 m 0 1 ) 中间体( i l i ) 放入5 0 0 m l 四口瓶中，油浴加热到1 8 0 。c ， 熔融状态下搅拌2 5 小时，冷却得到白色蜡状固体。向四口瓶中加入3 0 0 m l 二氯亚砜， 水浴加热回流4 小时，而后减压蒸馏回收二氯亚砜得到微黄色油状物。用2 0 0 m l 二氯 甲烷溶解油状物，常温下滴加顺一2 ，6 一二甲吗啉( 4 2 克) 的二氯甲烷溶液1 0 0 m l ，2 小 时滴完，水浴加热回流1 0 小时。反应结束回收二氯甲烷，得到黄色油状物。加1 5 0 m l 水稀释油状物，然后用乙醚萃取3 次，每次4 0 m l ，合并有机层后，无水硫酸钠干燥。 5 3 0 克四氢铝锂与3 5 0 m l 无水乙醚在1 0 0 0 m l 的四口瓶中搅成悬浊液，冰水浴 冷却下慢慢滴加上面干燥过的乙醚溶液，1 5 小时滴完，水浴加热回流1 2 小时。反应 结束后，冰浴冷却下，十分小心的向体系中滴加饱和的硫酸钠水溶液1 2 0 m l ，分解未 反应完的四氨铝锂。当体系的灰色褪为白色，过滤除去固体物质。减压蒸干乙醚，得 到微黄的油状物。 将油状物溶于5 0 m l 乙醇，冷却下滴加乙醇和浓盐酸( 体积比1 ：1 ) 的混合液 至p h = 3 2 ，冰箱中放置结晶，得到白色的晶体。以乙醇重结晶即可得到盐酸阿莫罗 芬产品1 0 3 2 克，收率8 1 0 ，熔点2 1 5 2 1 7 。 1 0 盐酸阿莫罗芬的谱图及结构确定： 1 0 1 紫外吸收光谱( u v ) 仪器：p e r k i n e l m e rl a m b d a9 0 0 紫外一可见一近红外分光光度计 试剂：水、甲醇、0 1 m o l lh c l 、0 1 m o l l n a o h 。 1 0 1 1 紫外吸收光谱图 盐酸阿莫罗芬样品在甲醇中的紫外吸收光谱图分别见附图一1 。 1 0 1 。2 测定数据 盐酸阿莫罗芬样品的紫外吸收光谱测定数据见表2 1 。 表2 1 盐酸阿莫罗芬样品的u v 谱测定数据 2l 山东大学硕士研究生学位论文 溶剂 。n m。l m o l c m 一1 峰归属 水 0 1m o l lh c l 2 1 8 46 2 1 0 苯环结构e z 谱带 0 1m o l ln a 0 h2 2 7 15 8 x 1 0 3 苯环结构e 。谱带 甲酵2 1 8 26 6 10 3苯环结构e z 谱带 1 0 1 3 解析 ( 1 ) 在水溶液中，盐酸阿莫罗芬样品微溶，观察不到样品吸收峰。 ( 2 ) 在0 1 m o l lh c l 溶液中，盐酸阿莫罗芬样品微溶， 。= 2 1 8 4 n m 为该样品 中苯环结构e ：谱带的吸收峰。 ( 3 ) 在0 1m o l ln a o h 溶液中，九。= 2 2 7 1 n m 为该样品中喹啉一4 一酮与甲酸共轭 形成大n 键的吸收峰。 ( 4 ) 在甲醇溶液中，盐酸阿莫罗芬样品微溶，九。= 2 1 8 2 n m 为该样品中苯环结构 e ：谱带的吸收峰。 ( 5 ) 以上的紫外吸收光谱表明本品中可能含有苯环结构。 1 0 2 红外吸收光谱 仪器：n i c o l e tm a g n a7 5 0 阿一i r 校正和检定：按中国药典2 0 0 0 年版二部对仪器进行校正，符合规定。 制样方法：k b r 压片。 1 0 2 1 红外光谱图 盐酸阿莫罗芬样品的i r 谱图见图，附图一2 。 l o 2 2 各吸收峰归属 盐酸阿莫罗芬样品的i r 谱各吸收峰归属见表2 2 。 山东大学硕士研究生学位论文 表2 2盐酸阿莫罗芬样品的i r 谱各吸收峰归属 吸收峰c a 。振动类型基团 3 0 6 0 v c h 苯环c h ， 2 9 6 7 、2 9 4 0 、2 8 7 5 v c hc h ，c h 2 ，c h 。 2 5 6 4 、2 4 8 3v h叔胺盐 1 6 2 0 、1 5 1 l v c = c苯环c = c 1 4 5 9 、1 3 8 2 、1 3 3 2 6ch c h o ，c 出 1 4 4 0 v c hc - n 1 1 3 5 、1 0 9 3 、1 0 3 9 、1 0 0 4v 0环c 一0 c 8 5 0 、8 3 8 、8 0 0 、5 8 4 6c h 苯环c - h 1 0 2 3 红外光谱图解析 ( 1 ) 2 5 6 4 c m 、2 4 8 3 c m 为胺盐的n h 伸缩振动吸收，说明结构中含有叔胺盐。 ( 2 ) 1 1 3 5 c m - 1 、1 0 9 3 c m - 。、1 0 3 9 c m - 1 、1 0 0 4 c f f 。为环醚的c - o c 伸缩振动吸收，说明 结构中含有环醚。 ( 3 ) 3 0 6 0c m - 1 为苯环c h 的伸缩振动吸收，1 6 2 0 c a - 2 、1 5 1 1 c m 。1 分别为苯环的c = c 双键吸收，8 5 0 5 8 4 c f f l 几个吸收为对位取代苯环的c h 变形振动吸收，说明结构中含 有对位取代苯环。 ( 4 ) 2 9 6 7 c m 、，2 9 4 0 c m 、2 8 7 5 c m 。1 为c - h 的伸缩振动吸收，1 4 5 9c m 1 、1 3 8 2 c m 一、 1 3 3 2 c 时1 为次甲基、甲基c h 的变形振动吸收，说明结构中含有次甲基、甲基。 ( 5 ) 该样品的红外光谱图特征与目标化合物的化学结构相