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新型杀虫杀螨剂除尽的合成研究及工艺改进 摘要 除尽是一种新型吡咯类杀螨剂，其化学名称为：4 一溴一2 一( 4 一氯 苯基) 一卜乙氧基甲基一5 一三氟甲基吡咯一3 一腈，其活性高，持效期长， 杀虫谱十分广。本文总结并分析了除尽的1 0 条经典合成路线，确定 了一条以对氯苯甘氨酸、三氟乙酸、2 氯丙烯腈为原料的路线，该路 线经内酯化、吡咯环化、溴代和乙氧甲基化四步反应合成除尽，总收 率大于7 3 4 ，纯度大于9 9 ，较国内现见报道的合成总收率高出4 5 个百分点。该路线采用价格低廉的三氟乙酸和- - 7 , 氧基甲烷代替昂 贵的三氟乙酸酐和二溴甲烷，大大降低了原料成本，避免了强致癌物 的使用。所有原料在国内皆有生产，来源丰富，适宜于王业化生产。 在工艺改进方面，溴代反应中通过使用催化剂使得收率大大提 高，通过各步反应溶剂回收循环利用降低成本，减少污染。 关键词杀螨剂，除尽，对氯苯甘氨酸，三氟乙酸，合成 t h es t u d yo n s y n t h e s i so fc h l o r f e n a p y r a b s t r a c t c h l o r f e n a p y r ，4 - b r o m o - 2 一( 4 - c h o l o r ! c i h e n y l ) - 1 一e t h o x y m e t h y l 一5 - t r i f l u o r o m e t h y l p y r r o l e 一3 - c a r b o n i t r i l e ，i s an o v e l t y p y r r o l ea c a r i c i d ew i t hh j 【班 a c t i v i t y a n dl o n g d u r a b i l i t y i nt h ep a p e r ，an o v e lp r o c e s s f o r t h e s y n t h e s i s o f c h l o r f e n a p y r h a sb e e nd e v e l o p e d i nt h i sp r o c e s s ， c h l o r f e n a p y ri sp r e p a r e df r o mc h l o r o p h e n y l g l y c i n e , t r i f l u o r o a c e t i ca c i d a n d 2 - c h l o r o a c r y l o n i t r i l e v i a l a c t o n i z a t i o n ，p y r r o l ec y c l i z a t i o n ， b r o m i z a t i o na n d e t h o x y m e t h y l i z a f i o n t h e o v e r a l l y i e l d o f c h l o r f e n a p y ri sa b o u t7 3 7 4 a n dt h ep u r i t yi s 9 9 ，w h i c h a r e 4 5 h i g h e rt h a nt h ed o m e s t i ca v e r a g el e v e l t h ee x p e n s i v ea n d c a r c i n o g e n i ct r i f l u o r o a c e t i ca n h y d r i d ea n dd i b r o m o m e t h a n e ，w h i c ha r e u s i n gi nt h ec u r r e n td o m e s t i c p r o c e s s ，w e r er e p l a c e db yt r i f l u o r o a c e t i c a c i da n dm e t h y l e n ed i e t h y le t h e rr e s p e c t i v e l y t h er a wm a t e r i a l sa r e a b u n d a n ti nc h i n a ，a n dt h er e a c t i o nc o n d i t i o n sa r em i l d ，s oi tc a nb e s u i t a b l ef o ri n d u s t r i a lm a n u f a c t u r i n g k e yw o r d s ：a c a r i c i d ，c h l o r f e n a p y r , c h l o r o p h e n y l g l y c i n e ，t r i f l u o r o a c e t i c a c i d ，s y n t h e s i s 浙江工业大学硕士学位论文 第一章前言 1 1 农药的发展和使用 农药是影响、控制和调节有害生物( 包括植物、动物、微生物) 的生长、发 育和繁殖的过程，在保障人类健康和合理的生态平衡前提下，使有益生物得到有 效的保护，有害生物得到较好的控制，以促进农业现代化向更高层次发展的特殊 生物活性物质【n 。 化学药剂用于防治害虫可以追溯到公元前1 0 0 0 多年，古希腊罗马时代，已 有烟草、硫磺、石灰等天然物质被用于杀虫等方面的记录。 我国是农业大国，农业中的病、虫、草、鼠害多达2 2 8 0 多种，其中病害7 4 0 多种，害虫( 螨) 8 3 0 多种，杂草7 0 0 多种，农田害鼠2 0 多种。据统计，通过 化学防治，每年可挽回粮食5 4 0 0 万吨，加上挽回的其他作物损失，相当于提高 1 2 一1 8 的种植面积，减少直接经济损失约6 0 0 多亿元，效益显著。从品种上看 除草剂一直在全球市场中占有最大的份额，约为5 0 【2 】。目前，我国农药产品结 构很不合理，农药产量中三个7 0 的问题十分突出，即在农药总产量中杀虫剂 占7 0 ；在杀虫剂中，有机磷杀虫剂又占7 0 以上，在这些有机磷杀虫剂中，高 毒的有机磷农药产量占7 0 。一些高毒的老产品如甲胺磷、甲基对硫磷、对硫 磷、久效磷、氧乐果等至今仍缺少好的高效低毒替代产品。 随着人类对环境保护的重视和可持续发展的实施，迫切需要农药创制工作 者开发出更多高效的农用杀虫杀螨剂，并在强调高活性的同时，更应注重安全性， 确保人类环境及非靶标生物的安全。研究结果表明，目前所研制开发的吡唑类、 毗略类杀虫杀螨剂由于具有独特的作用机理，选择性好，对各个生长阶段的螨类 及各种类型的害螨均表现出很高的杀虫杀螨活性，对环戊二烯类、有机磷、有机 氯、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯等有抗性的或敏感的害虫均有效，与传统杀虫剂不 存在交互抗性，并且对哺乳动物及非靶标生物安全，对环境兼容性好。既可用于 茎叶处理和土壤处理，又可用于种子处理，目前已被广泛用于水稻、谷物、蔬菜、 果树和观赏植物中害虫的综合防治。因此，它的开发成功使杀虫杀螨剂进入了一 个崭新的时代。目前己商品化的吡唑类、毗咯类杀虫杀螨剂有：除尽 浙江工业大学硕士学位论文 ( c h l o r f e n a p y r ) 、氟虫腈( f i p r o n i l ) 、乙硫虫腈( e t h i p r o l e ) 、唑螨酯 ( f e n p y r o x i m a t e ) 、唑虫酰胺( t o l f e n p y r a d ) 、吡螨胺( t e b u f e n p y r a d ) 、乙酰 虫腈( a c e t o p r o l e ) 、v a n i l i p r o l e 等【2 】。 除尽是一种与目前常用杀虫剂作用机理不同的新型杀虫剂，在国内实现工业 化，对防治抗性害虫和延缓抗性产生、替代高毒品种具有重要的意义，也将有利 于我国农药产品结构的调整。 1 2 除尽的理化性质和使用【3 】 除尽是苯基吡咯类新型杀虫杀螨剂，为美国氰胺公司开发。其商品名称： p i r a t e ，a l e r t ，其化学名称为：4 一溴一2 一( 4 一氯苯基) 一1 一乙氧基甲基一5 一三氟 甲基吡咯一3 一腈，其英文名称为：4 - b r o m o - 2 一( 4 - c h o l o r p h e n y l ) 一卜e t h o x y m e t h y l 5 一t r i f l u o r o m e t h y l p y r r o l e 一3 一c a r b o n i t r i l e ，其作用点为昆虫细胞内线粒体， 不同于目前常用的杀虫剂。该产品具有杀虫谱广、活性高、持效期长、对有益生 物安全和对环境友好等特点，具有触杀、胃毒作用。 分子式：c 。h 。b r c i f 3 n 。0 ，分子量：4 3 7 2 ，化学结构式如下： c 理化性质：其纯品为白色固体，熔点1 0 0 - 1 0 1 。几乎不溶于水，溶于丙酮、 乙醚、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈和乙醇中。 毒性：大鼠急性经口l d 5 0 ：雄4 4 1 m g k g ，雌1 1 5 2 m g k g ；兔急性经皮l d 5 0 ( 2 4 小时) ： 2 0 0 0 m g k g 。大鼠吸入l c 5 0 ( 4 小时) ：1 9 m g 原药l 。本品对皮肤 无刺激，对兔眼睛有中度刺激。鹌鹑急性经口l d 5 0 ：3 4 m g k g ，野鸭急性经口l d ： l o m g k g ，鹌鹑l c ：1 3 2 p p m ，野鸭l c 5 0 ：9 4 p p m ，鱼l c 5 0 ( 4 8 小时，微克有效成 份升) ：虹鳟7 4 4 ，鲤鱼5 0 0 ，大翻车鱼1 1 6 。蜜峰l d 5 0 ( 9 6 小时) ：6 1 1 微克 有效成份蜜峰。 作用机理与特点：氧化磷酰化反应的解偶联剂。除尽源于天然产物。具有如 下特点：( 1 ) 具有广谱的杀虫杀螨活性；( 2 ) 兼有胃毒和触杀作用；( 3 ) 与其它 杀虫剂无交互抗性，对氨基甲酸酯、有机磷、拟除虫菊酯，几丁质抑制剂等产生 2 浙江工业大学硕士学位论文 抗性的害物有特效；( 4 ) 对哺乳动物和鱼类毒性低，对作物安全；( 5 ) 有效施药 量低( 4 0 1 0 0 克有效成分公倾) 。 适宜作物：棉花、蔬菜、甜菜、大豆、柑菊、葡萄、茶、果树等，推荐剂量 下对作物无药害。 防治对象：鳞翅目、双翅目、鞘翅目、半翅目及螨类等，如：蚜虫、棉铃虫、 小菜蛾、甜菜夜蛾、马铃薯甲虫、棉花红蜘蛛等。 使用方法：除尽是新型吡咯类杀螨剂，活性高，持效期长，它的杀虫谱十分 广，据报道它对5 个科1 6 个属的3 5 种昆虫和螨虫有杀灭作用，可有效防治棉花、 番茄、茄子、芹菜和糖用甜菜作物上的豆卫矛蚜、棉铃虫、马铃薯甲、潜蝇属、 甜菜夜蛾、棉红蜘蛛和侧多食趺线螨、夜蛾科和番茄蠹蛾等。在日本主要用于蔬 菜、茶树和果树上的鳞翅目、半翅目及t e t r a n y c h u s 属的螨以及抗性严重的害虫 防治。药效与氯氰菊酯相当，而比灭多威、乙酰甲胺磷等常规药剂高4 1 6 倍， 药用量对番茄蠹蛾、夜蛾科为2 5 9 a i h m 防治，其余均以1 2 5 9 a i h m 防治，具有 良好的持效性，因此，除尽很有开发价值。 1 3 除尽的研究开发意义 1 3 1 国内外市场状况分析 除尽生产技术为氰胺公司开发并在美国建有生产装置，该公司目前在国内推 广的剂型为1 0 悬浮剂。由于该品种有特殊的作用机制，杀虫谱广，尤其对现 有常规农药产生抗性的害虫有良好防治效果。在世界杀虫剂市场中，吡虫啉、锐 劲特和除尽被誉为三大骨干产品，它们共同的特点是杀虫谱广、高效，对人畜及 环境安全，符合可持续发展的发展方向。据有关专家预测，到2 0 0 5 年除尽的世 界市场需求量在5 0 0 吨以上。目前，国内防治蔬菜、果树、茶树害虫的药剂主要 是有机磷、似除虫菊酯类农药。有机磷农药毒性大，用量大，对天敌有较大杀伤 力，常年使用不仅影响环境，而且害虫已产生一定的抗性。氰戊菊酯在茶树上的 使用因欧洲残留标准提高，国内农业部药检所己发文禁用。一些发展中国家也已 陆续限用或停止使用高毒有机磷农药甲胺磷。我国每年都因使用不当而发生中毒 浙江工业大学硕士学位论文 死亡的事件，沿海发达省市如上海、北京、江苏、浙江和广东等地也在逐步或停 止使用。因此，开发生产蔬菜、果树、茶树用杀虫剂刻不容缓。 表1 1 适于使用赊尽的作物的播种及其防治面积 作物名称播种面积( 万亩次) 防治面积( 万亩次) 蔬菜 1 4 2 5 0 9 8 0 0 果树 1 2 1 5 09 0 0 0 茶树1 6 9 5 53 0 0 0 表1 1 是近年来在中国适于使用除尽的作物的播种及其防治面积，从表中 可以看出，目前国内果树和蔬菜方面的虫害防治面积低于发生面积，主要原因是 国内缺乏适用的农药品种。除尽可以在蔬菜、水果、茶树方面具有广阔的应用前 景。 1 3 2 除尽的专利状况 该产品由美国氰胺公司开发、申请欧洲专利，申请号8 8 1 1 1 3 0 1 2 4 ，申请日 期为1 9 8 8 年8 月1 0 日，并申请了中国专利。因在1 9 9 3 年以前授权的中国专利， 其保护期为1 5 年，因此其专利至2 0 0 3 年到期。现在进行开始研究，也正是时候。 1 4 本文研究的目的 在查阅相关文献的基础上，结合实验室现有的条件，设计一条较合适于工业 化的合成除尽的工艺路线，寻求除尽的较佳工艺条件，并利用1 h n m r 、m s 、i r 等手段对所合成的产物及其中间体进行结构表征，为除尽在我国工业化奠定了基 础。 4 塑坚三些查堂曼圭堂堡垒塞一 2 1 除尽的合成 第二章文献综述 除尽的文献报道的合成方法较多，以下总结了较经典的1 0 条合成方法 c t 弋c “哇鲁c t o 挚避c t o 等掣c ； 母c e a 。 6 h i c h 3 。产oc 絮篇 篇。i d c ；d 鞯，c t 三班：豇c r ( i ) c h 2 b r c h 3 c h 2 0 n al 5 j 浙江工业大学硕士学位论文 以上合成除尽的路线中，都需制备中间体( i ) 4 一溴一1 一溴甲基一2 一对氯 苯基一5 一三氟甲基吡咯一3 一腈或者中间体( i i ) 4 一溴一2 一( 4 一氯苯基) - 5 一三氟甲基毗咯一3 一腈。下面介绍中间体( i ) 和( ) 的合成方法。 2 1 1中间体( i ) 4 一溴一1 一溴甲基一2 一对氯苯基一5 一三氟甲基毗咯一3 一 腈的合成。 2 1 1 1 路线a 【4 】： 以对氯苯甲醛、三氟醋酸酐、甲胺、丙烯腈、氰化钠为起始原料 c l o c h 湍c i 饿罴一c ：鲜巳 n c 、n c 、 b r c h 2 = c h c n c i 曲u c 卜_ 一b r 2 c i 碑眠 c h 3 c h 2 b r 第一步：1 5 3 9 ( 1 m 0 1 ) 对氯苯甲醛的四氢呋喃溶液、8 8 9 ( 1 3 m 0 1 ) 甲胺盐 酸盐、5 3 9 ( 1 m o d 氰化钠水溶液混合，室温搅拌1 6 小时，甲苯萃取，有机层用 1 0 c o 吡啶和5 0 c c 醋酸酐处理，室温搅拌半小时，浓缩后，加入1 ：1 的水和浓盐 酸，回流2 小时冷却，用5 0 的氢氧化钠溶液调p h = 2 ，过滤沉淀，烘干得白色 固体1 8 0 9 ，收率为8 9 5 ，m p 2 0 8 - - 2 1 3 。c 。 第二步：2 7 9 ( o 1 3 5 m 0 1 ) 2 一对氯苯基肌氨酸溶于干燥的甲苯中，加入2 0 c c 的三氟醋酸酐搅拌1 小时，浓缩得固体，再用甲苯蒸馏数次得目标化合物为红色 固体3 8 7 9 ，收率为9 7 ，m p 1 1 7 1 1 8 。c 。 第三步：7 4 9 ( 0 0 2 m 0 1 ) 2 一对氯苯基一n 一三氟甲基肌氨酸溶于乙腈溶液 中，加入5 1 9 ( o 0 5 t 0 0 1 ) 醋酸酐、1 6 9 ( 0 0 3 m 0 1 ) 和1 0 滴- - 7 _ , 胺，加热回流 5 5 小时，冷却浓缩得红色油装物，过柱( 正己烷：乙酸乙酯= 9 ：1 ) ，浓缩得红 6 浙江工业大学硕士学位论文 色固体6 1 9 ，收率为8 5 ，二氯甲烷重结晶得淡黄色针状物，m p 1 5 8 1 6 0 。c 第四步：2 8 5 9 ( o 0 1 m 0 1 ) 2 一对氯苯基一卜一甲基一5 一三氟甲基一2 一吡咯 啉一3 一腈溶于邻二氯苯，加入1 7 3 8 9 ( o 0 1 1 m 0 1 ) 溴素，室温搅拌1 小时，2 小时内缓慢升温至9 0 。c ，追加1 7 3 8 9 ( 0 0 1 1 t 0 0 1 ) 溴素，1 1 0 。c 加热2 4 小时， 冷却至室温，加入少许过氧化苯甲酰，1 1 0 。c 加热4 小时直到反应结束，亚硫 酸钠洗涤，浓缩得固体，正已烷重结晶得白色固体，m p 1 0 7 1 0 8 。c 。 2 1 1 2 路线b 【5 】： c 1 c f 3 c b r 2 c h 3 。 r c f 3 c h 2 b r 第一步：1 8 o g ( 0 1 m 0 1 ) 对氯苯基乙腈基酮、1 0 1 3 9 ( 0 1 5 m 0 1 ) 甲胺盐酸 盐、1 2 3 9 ( 0 1 5 m 0 1 ) 醋酸钠于甲苯中回流5 6 小时，冷却至室温，加入水和乙 酸乙酯，分离有机相，浓缩，甲苯正己烷重结晶得目标产物，1 7 1 9 淡黄色固体， 收率为8 9 ，m p 1 1 1 1 1 3 。c 。 第二步：1 0 9 ( 0 0 5 2 m 0 1 ) 3 一溴一1 ，1 ，1 - - 2 - - 丙酮的乙酸溶液于室温下滴 入1 0 0 9 ( 0 0 5 2 m 0 1 ) 对氯- 1 3 - 甲氨基肉桂腈的甲苯溶液中，加热回流1 小时，冷 却至室温，乙酸乙酯萃取，有机相依次水洗，5 m o l l 的氢氧化钠水溶液洗涤， 硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状物，硅胶柱层析( 正己烷：乙酸乙酯= 4 ：1 ) ，得 目标产物为6 7 9 淡黄色固体，收率为4 8 ，m p 1 2 9 5 1 3 0 5 。c 。 第三步：5 7 0 9 ( 0 0 2 m 0 1 ) 2 一对氯苯基一1 一甲基一5 一三氟甲基吡咯- - 3 - - 腈的氯苯溶液加入3 5 2 9 ( o 0 2 2 m 0 1 ) 溴素，8 0 。c 反应2 0 小时，冷却到室温， 再添加3 5 2 9 ( 0 0 2 2 m 0 1 ) 溴素，1 0 0 0 c 反应，h p l c 跟踪，冷却至室温，加入水、 乙酸乙酯，亚硫酸钠溶液洗涤有机相，硫酸镁干燥，浓缩得固体，乙酸乙酯j e 7 浙江工业大学硕士学位论文 己烷重结晶得目标产物，6 5 0 9 白色固体，收率为8 9 4 ，m p 1 2 6 1 2 9 。c 。 2 1 1 3 路线c 【6 l ： c 刮b 专警c b r e , 4 ，o ( i ) c h 2 b r f 3 i c h 3 c f 3 第一步反应： 方法一：1 4 7 7 9 ( 0 5 0 m 0 1 ) 2 一对氯苯基一n 一三氟乙酰肌氨酸的乙腈溶液， 5 4 7 9 ( o 6 2 m 0 1 ) q 一氯丙稀腈、1 5 3 9 ( 1 5 m 0 1 ) 乙酸酐，搅拌，1 2 5 小时内， 5 6 6 0 。c 滴加5 8 1 9 ( 0 5 7 m 0 1 ) 2 7 胺，6 0 。c 反应1 6 小时，倒入水中，乙酸乙 酯萃取，浓缩有机相，得琥珀色固体，硅胶柱层析( 乙酸乙酯正己烷) ，乙醇重 结晶得淡黄色固体，1 3 3 p 1 2 9 5 1 3 0 5 0 c 。 方法二：在氮气保护下将1 0 5 9 ( o 0 4 t 0 0 1 ) n 一( 对氯一c 【一氰基苄基) 一2 , 2 ，2 一 三氟乙酰胺和甲苯的混合物冷却到5 1 0 。c ，在2 0 分钟内用1 2 o g ( 0 0 8 m 0 1 ) 三氟甲磺酸处理，温热到室温，在2 5 。c 下保持3 小时，中间体5 一氨基嗯唑盐 的形成用1 9 f n m r ( d m s o e 1 6 ) 监测。当中间体盐形成完全后，混合物被冷却到2 0 。c 以下，用二甲基甲酰胺和5 2 5 9 ( o 0 6 t 0 0 1 ) 2 一氯丙烯腈处理，在2 5 。c 下保持 1 6 1 8 小时，用乙酸乙酯和水处理，分离各相，有机相用水洗涤，真空浓缩得 固体残留物。使残留物经硅胶柱的快速柱层析，分别用1 5 和2 0 在庚烷中的 乙酸乙酯装柱和洗脱，得到淡黄色晶体的标题化合物6 1 4 9 ，收率为5 7 ， m p 2 3 7 2 4 0 。c 。 第二步同路线b 浙江工业大学硕士学位论文 2 1 - 1 , 4 路线d 【7 】： c 一贰兰：- c ，召戈c 吼n c h 3 r c f 3 c h a b r 5 5 6 0 。c 下，将3 3 魄( o 2 1 t o o l ，1 0 9 m 1 ) 溴素的四氯化碳溶液加入3 8 5 3 9 ( o 2 m 0 1 ) 对氯一b 一甲胺肉桂腈的四氯化碳溶液中，3 0 m i n 后，冷却至室温， 浓缩得固体，四氯化碳溶解，回流冷却，过滤得目标产物，得黄色固体4 3 6 9 ， m p 1 7 8 1 7 8 5 。c 。 5 4 3 9 ( o 0 2 t 0 0 1 ) a 溴一对氯一b 一甲胺肉桂腈、3 3 6 9 ( 2 7 m l ，0 0 3 m 0 1 ) 三氟甲基甲基酮于乙酸中8 0 。c 回流1 2 小时，1 0 0 0 c 回流过夜，水洗，乙酸乙 酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析( 乙酸乙酯：正己烷= 3 ： 1 7 ) ，得黄色固体1 7 9 ，r f l p 1 2 9 1 3 1 。c o 2 1 2 中间体( ) 4 一溴- - 2 - - ( 4 一氯苯基) 一5 一三氟甲基吡咯- 3 - - 腈的 合成： 2 1 2 1 路线e 【8 】： c c 飞n h 2 = 一 - n c - 一n 气f 。 堕曼旦里! 。c h c n + + n ( c 2 h s ) 3 斗c c l h c f 3 1 0 o g ( o 0 3 9 m 0 1 ) 2 ，2 ，2 一三氟- - n - - 对氯苯基亚氨代乙酰氯、4 1 9 ( 0 0 4 7 m 0 1 ) 9 浙江工业大学硕士学位论文 2 一氯丙稀腈的5 0 m l d m f 溶液，5 。c 下，滴入8 7 8 9 ( o 0 8 6 m 0 1 ) 三乙胺，加至 半，升温至室温，继续滴加，4 5 。c 搅拌3 小时，水稀释，过滤水相，得目标 产物，为棕色固体8 1 9 。该路线最后一步收率仅有3 8 9 。 2 1 2 2 路线科9 】： n h c o c h ， c i 万协。 = = n 式 c f 3 l h 室温下用2 4 9 ( 0 0 2 5 m 0 1 ) 甲磺酸处理1 3 1 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) n 一 ( 对氯苯基) 氰基甲基1 2 ，2 ，2 一三氟乙酰胺在甲苯中的淤浆，反应混合物用4 3 2 9 ( 0 0 5 5 m 0 1 ) 乙酰氯处理。8 0 。c 下加热2 小时，冷却并过滤，将滤饼溶于乙酸乙酯，用水洗 涤，真空浓缩得到白色固体的目标产物1 3 踺，收率为9 0 ，m p 2 0 7 5 2 0 8 5 0 c 。 用3 1 5 9 ( o 0 3 6 m 0 1 ) 2 一氯丙烯腈处理9 2 9 ( 0 0 3 m 0 1 ) n 一4 一对氯苯基一2 一三 氟甲基一5 一嗯唑基乙酰胺在乙腈中的淤浆状物，反应混合物用7 3 9 ( o 0 7 2 m 0 1 ) 三乙胺滴加处理，在7 0 7 2 。c 下加热2 小时，冷却至室温，用水稀释，稀释的 反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用水洗涤，真空浓缩得到半固体残留 物。快速层析残留物( 硅胶，1 5 乙酸乙酯的庚烷溶液为洗脱剂) ，得到淡黄色 固体的标题产物3 7 9 ，收率为4 6 ，m p 2 3 8 2 4 1 0 c 。 2 1 2 3 路线g 【1 o 】1 1 2 】： 室温氮气保护下，2 0 1 9 ( 0 0 8 m 0 1 ) n 一( 对氯- - ( i - - 腈基苄基) 一2 ，2 ，2 一 三氟乙酰胺的乙醚溶液用2 4 o g ( o 1 6 t 0 0 1 ) 三氟甲基磺酸进行处理，经1 8 小时 缓慢蒸发去乙醚，得糊状固体残渣，将滤饼干燥，得为2 6 7 9 黄色固体，收率为 8 1 ，将小量该固体从乙酸乙酯中重结晶，得目的产物，m p 1 4 7 1 5 0 。c ( 分解) 。 1 0 ；一一一 渐江工业大学硕士学位论文 c o 嚣f 。 c n c 、 一c t 坶瞩 h 1 0 。c 氮气保护下将1 6 5 9 ( o 0 4 m 0 1 ) 5 一氨基- - 4 - - 对氯苯基一2 一三氟甲基 嗯唑三氟甲基磺酸盐的d m f 溶液用5 2 5 9 ( o 0 6 m 0 1 ) 2 一氯丙烯腈处理，室温搅 拌4 小时，加入乙酸乙酯和水，有机相水洗，浓缩得固体，再用1 5 的乙酸乙 酯庚烷液快速柱层析，以2 0 乙酸乙酯庚烷液洗脱，重结晶，得目标产物为7 1 9 淡黄色固体，收率为6 5 ，m p 2 3 8 2 4 1 0 c 。 相对于其他路线，该路线的收率较低，第一步收率8 1 ，第二步为6 5 。 b rn c c l 贰；n 箜避c i 汪c f 。 3 3 6 9 ( 2 7 m l ，0 0 3 m 0 1 ) 三氟甲基丙酮溶于乙酸中，1 0 0 。c 滴加入5 1 5 9 ( 0 0 2 m 0 1 ) b 一氨基一a 一溴对氯肉桂腈的乙酸溶液中，约4 5 小时，1 0 0 。c 反应 过夜，水洗乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩硅胶柱层析( 乙 酸乙酯：正己烷= 3 ：1 7 ) ，得目标产品，1 8 9 黄色固体，n 1 p 1 2 9 1 3 1 。c 。 2 1 2 5 路线i 1 4 】【1 7 】： 顺序地用p c i 3 ( 2 1 3 9 ，o 1 5 5 m 0 1 ) 并l z 氟代乙酰氯( 3 4 8 9 ，o 2 6 m 0 1 ) 处理对 氯苯基甘氨酸( 4 6 9 9 ，0 2 5 m 0 1 ) 在乙腈、二甲苯和二甲基甲酰胺的混合物( 依 次地为7 4 8 g g ，2 4 9 g g ，0 3 g g ) 中的溶液，在4 0 。c 下保持o 5 h ，在 6 0 6 5 c 下加热8 h ，冷至室温。得到的经h p l c 分析为定量得率的目标产物。 用三氟乙酸( 4 2 7 9 ，o 3 7 5 m 0 1 ) 处理对氯苯基甘氨酸( 4 9 9 9 ，o 2 5 m 0 1 ) 在乙腈 浙江工业大学硕士学位论文 中的混合物。该反应混合物依次用- - - 7 , 胺( 2 5 3 9 ，0 2 5 m 0 1 ) 滴加处理0 2 5 小时， 并用p c i 3 ( 3 7 3 9 ，0 2 7 5 m 0 1 ) 滴加处理o 2 5 小时，在6 5 。c 下加热4 小时，冷至 室温。得到产物，纯度为9 7 4 ( h p l c ) 。 o c l h 去c c f 3 c o o h ，c n 弋 c i + c n ( c 2 h s h i h o f 3 f 3 将三乙胺( 4 5 9 ，o 0 4 4 m 0 1 ) 逐滴加入至4 ( 对氯苯基) 2 ( - - 氟甲基) 5 ( 2 h ) - 嗯唑酮( 1 1 5 9 ，0 0 4 3 m 0 1 ) ，2 - 氯丙烯腈( 3 5 1 9 ，0 4 3 m 0 1 ) 和乙腈( 5 0 m 1 ) 的混合物中，使反应混合物的温度升至6 5 ，在滴加过程中有二氧化碳逸出。 滴加完成后，将反应混合物在回流温度下加热o 5 h ，冷却至室温并倾倒入水 ( 1 5 0 m 1 ) 中，过滤收集固体，风干并在真空和6 0 下干燥，给出呈白色固体的 标题化合物( 1 1 3 9 ，9 6 ) 。通过n m r 光谱分析进行鉴定。 2 1 2 6 路线, l t l 2 】： c n = = ( c i 卜c c i 斟 一 g i - 3 c f 3 h 加热n 一( 2 ，2 ，2 一三氟甲基) 一4 一氯苯甲酰胺( 6 5 0 9 ，o 2 7 4 m 0 1 ) 和五 氯化磷( 5 7 0 9 ，0 2 7 4 m 0 1 ) 的混合物至1 0 0 。c 并保持2 小时，在较低真空下除 浙江工业大学硕士学位论文 去五氯化磷后，真空蒸馏标题产物，收集到无色液体6 8 o g ，收率为9 6 9 ，b p 9 1 9 2 。c 。 在氮气保护下用2 一氯丙烯腈3 0 9 ( o 0 3 4 5 m 0 1 ) 处理n 一( 2 ，2 ，2 一三氟 乙基) 亚氨基代对氯苯甲酰氯化物( 8 7 2 9 ，o 0 3 m 0 1 ) 在n ，n 一二甲基甲酰 胺中的溶液，在5 0 0 c 耗用3 小时缓慢加入三乙胺9 5 6 9 ( o 0 9 4 5 m 0 1 ) ，并在5 0 。c 搅拌该反应混合物1 7 小时，然后用水淬灭反应混合物，并用二氯甲烷萃取，用 水洗涤有机层，真空浓缩，获得棕色固体，使用硅胶和1 5 乙酸乙酯在庚烷中 的溶液，棕色固体经快速柱色谱分离后获得淡黄色固体状目标化合物7 4 9 ，收率 为3 9 4 。 该路线操作过程中用到高真空，对设备要求较高，最后一步收率仅有3 9 。 2 1 3 除尽的合成 2 1 3 1 方法一【1 8 1 c ( c h 3 c h 2 0 ) 2 c h 2 - c f 3 白c h 2 0 0 h 2 c h 3 在氮气中将搅拌下的1 7 4 9 ( 0 0 5 m o i ) 4 一溴- - 2 - - 对氯苯基一5 一三氟甲基 吡咯- - 3 - - 腈、1 0 4 9 ( 0 1 0 m 0 1 ) 二乙氧基甲烷和4 6 9 ( o 0 6 2 5 m 0 1 ) d m f 在甲苯 中的混合物分批用9 6 9 ( o 0 6 2 5 m 0 1 ) 磷酰氯于3 5 4 5 。c 下处理1 0 分钟，4 5 5 3 。c 加热约0 5 小时，冷却至3 5 0 c ，于3 5 4 5 0 c 历时2 小时用7 2 5 9 ( 0 0 7 1 5 m 0 1 ) - - - z , 胺滴加处理。用水处理反应混合物，共沸蒸馏除去甲苯，留下的残渣用水处 理，过滤，滤饼在6 0 。c 真空干燥，得目标产物2 0 8 9 ，收率9 4 6 ，纯度9 2 7 。 2 1 3 2 方法二【1 9 】： 氮气保护下，6 0 。c ，2 6 5 9 ( 1 1 0 5 m 0 1 ) 氢化钠溶于四氢呋喃中，搅拌状态 - f ；0 a 1 0 0 9 ( o 2 7 3 m 0 1 ) 4 一溴一2 一对氯苯基一5 一三氟甲基吡咯一3 一腈，加 毕，于6 3 6 5 。c 加入9 3 0 9 ( 0 7 1 8 m 0 1 ) 溴氯甲烷，5 5 小时内滴加3 9 ：5 9 ( 0 8 5 9 m 0 1 ) 浙江工业大学硕士学位论文 乙醇，继续搅拌3 小时，浓缩水洗二氯甲烷萃取，有机相浓缩，加入正己烷，冷 却至5 1 0 。c ，过滤得1 1 1 6 9 白色固体，收率为9 1 2 。 c i 斟f 。器c l 谷唪巳 2 1 3 3 方法三【6 】： c f 3 c h 3 c h 2 0 n a c 2 9 9 ( o 0 0 7 4 m 0 1 ) 4 一溴一1 一溴甲基一2 一对氯苯基一5 一三氟甲基吡咯一3 一腈溶于四氢呋喃，2 1 的乙醇钠溶液于3 6 m l ( 0 0 0 9 6 m 0 1 ) 乙醇中，回流1 小 时，冷却倒入水中，过滤沉淀，干燥，异丙醇重结晶，得目标产物为1 6 9 白色 固体，收率为6 0 ，m p 1 0 4 0 1 0 4 5 。c 。 2 , 1 3 4 方法四【1 8 】： c h c i c h 2 0 c h 2 c h 3 f 再；7 c c f 3 c h 2 0 c h 2 c h 3 将4 一溴- - 2 - - ( 4 - - 氯苯基) 一5 一三氟甲基吡咯- - 3 - - 腈溶于溶剂中，加于 定量的催化剂进行搅拌，反应放热通过水浴进行冷却，控制反应温度，在搅拌下 将定量的氯甲基乙醚分两次加入，反应过程通过薄层色谱跟踪，反应4 小时后， 反应混合物用乙醚稀释，洗涤，分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得 产品，收率为8 0 ，用异丙醇重结晶，熔点9 1 9 2 。c 。 2 2 合成路线的评价与选择 1 4 浙江工业大学硕士学位论文 路线a 以对氯苯甲醛、三氟醋酸酐、甲胺、丙烯腈、氰化钠为起始原料， 经5 步反应得产物，各步收率分别为8 9 5 ，9 7 ，8 5 ，溴化步收率未报道， 最后一步收率为6 0 。路线b 对氯苯基乙腈基酮为起始原料，经4 步反应得产 物，各步收率分别为8 9 ，4 8 ，8 9 4 ，6 0 ，总收率为2 2 9 。路线c 以2 一对氯苯基一n 一三氟乙酰肌氨酸为起始原料，经3 步反应得产物，各步收率分 别为5 7 ，8 9 4 ，6 0 ，总收率为3 0 6 。路线d 以对氯一8 一甲胺肉桂腈为 起始原料，经4 步反应得产物，溴化和成环反应收率均未报道，后两步收率分别 为8 9 4 ，6 0 。路线e 以2 ，2 ，2 一三氟一n 一对氯苯基亚氨代乙酰氯为起始原料， 经5 步反应得产物，前两步收率均未报道，后三步收率分别为3 8 9 ，8 9 4 ， 9 4 6 ，且该路线操作过程中需要高真空，对设备要求较高。路线f 以n f ( 对 氯苯基) 氰基甲基1 _ 一2 ，2 ，2 一三氟乙酰胺为起始原料，经4 步反应得产物，前 两步收率分别为9 0 ，4 6 ，溴代收率未报道，最后一步收率为9 4 6 。路线g 以n 一( 对氯一a 一腈基苄基) 一2 ，2 ，2 一三氟乙酰胺为起始原料，经4 步反应 得产物，前两步步收率分别为8 1 ，6 5 ，溴代收率未报道，最后一步收率为 9 4 6 。路线h 以b 一氨基一a 一溴对氯肉桂腈为起始原料，经3 步反应得产物， 前两步步收率未见报道，最后一步收率为9 4 6 。路线i 以对氯苯基甘氨酸为 起始原料，经4 步反应得产物，最后一步收率为9 4 6 ，其他步骤收率未报道。 路线j 以n 一( 2 ，2 ，2 一三氟甲基) 一4 一氯苯甲酰胺为起始原料，经4 步反应 得产物，各步收率分别为9 6 9 ，3 9 4 ，9 4 6 。 综上所述，我们选择的合成路线为： c l h 去c 且c h o f ，+ c 。( c 2 h 5 0 ) 2 c h 2 f 3 h c h 2 0 c h 2 c h 3 该路线优点在于各步收率都很高，对工艺要求不高，避免了使用强致癌 c f 3 浙江工业大学硕士学位论文 物氯甲基乙基醚及对工艺要求较高、价格较贵的强碱性物质氢化钠、叔丁醇 钾，适宜于工业化生产。 浙江工业大学硕士学位论文 第三章实验部分 3 1 试验仪器和试剂 3 1 1 试验仪器 、 v a r i a ni n v o a 4 0 0 核磁共振仪( 以t m s 为内标) ；h p l1 0 0 l c q a d v a n t a g e r 液质联用仪；岛津l c 。l o a t 高效液相色谱仪；w r s 1 a 数字 熔点仪( 温度未校正) ；g c 1 4 c 气相色谱仪( s e 一3 0 毛细管柱) ；c a l o e r b a e a l l l 0 元素分析仪；v o y a g e rg c m s ( h p 一5 毛细管柱) 。试剂为a r 或c p 级，经常规处理。 3 1 2 试验试剂 对氯苯甘氨酸( a r ，张家港市新宇化工厂) ；2 - 氯丙烯腈( a r ，张家港市新宇 化工厂) ：三氟乙酸( a r ，上海元越化工有限公司) ；乙腈( a r ，北京吴科尔化 工有限公司) ；三乙胺( a r ，北京吴科尔化工有限公司) ；三氯化磷( a r ，杭州 常青化工有限公司) ；甲苯( a r ，杭州常青化工有限公司) ；碳酸钠( a r ，杭州 龙山化工有限公司) ；溴( a r ，杭州常青化工有限公司) ；d m f 三氟乙酸( a r ， 上海元越化工有限公司) ：氯仿( a r ，上海元越化工有限公司) ；二乙氧基甲烷 ( a r t ，杭州浙大泛科化工有限公司) ；三氯氧磷( a r ，上海新高化学试剂有限 公司) 浙江工业大学硕士学位论文 3 2 工艺路线 c t f k 洲 2 _ n h 2 c t 砖眠辞! ， 包括内酯化、吡咯环化、溴代和乙氧甲基化四步反应，以及最后的重结晶。 f 3 h 2 c h 3 3 3 内酯化反应 中间体a ， 化学名称：4 - ( p 一氯苯基) - 2 - 三氟甲基- 3 一嗯唑啉5 - 酮，英文名称： 4 一( p - e h l o r o p l a e n n y l ) - 2 一t r i f l u o r o m e t h y l 一3 一o x a z o l i n e - 5 - o n e ，纯品为无色低熔点晶体， m p 4 0 2 4 0 7 c 。粗品为浅黄色油状液体，不需分离提纯可直接用于下一步反应。 其结构式如下： 3 3 1 反应机理 c 。戈孓眠一姆c 巳一c i 礁巳 篓 呼 浙江工业大学硕士学位论文 3 3 2 反应概述 + c f 3 c o o h i i 1 n e t 3 2 p c i 3c i 砹孓吒 原料i 和i i 在乙腈中的混合物，先后用n e t 3 和p c i 3 处理，并长时间反应， 投料比如下表( 表3 1 ) ： 表3 - 1 内酯化反应投料量 原料i3 0 6 9 及乙腈3 0 0 m l 置于5 0 0 m l 三口瓶中，机械搅拌，搅成白色乳状 液。三口瓶上装好温度计、恒压滴液漏斗、冷凝管，冷凝管上接无水氯化钙干燥 管。搅拌下直接加入原料2 6 o g ，略有放热。剧烈搅拌下滴入n e t 3 1 7 0 9 ，明显 放热( 温度可能升至4 0 ) ，1 5 m i n 滴完。体系白色乳状，变得很粘稠。待体系 温度降至3 0 c 左右，剧烈搅拌下缓慢滴入p c i 32 5 0 9 ，明显放热，控制内温不高 于4 5 c ，约2 0 m i n 滴完。随着p c i 3 的滴入，体系变浅黄色乳状液，并逐渐变稀。 加热升温，内温4 0 。c 左右保持1 h 。再升温至内温6 0 ，保持4 h ，直到体系接近 澄清( 如搅拌剧烈，体系澄清，而有白色固体粘附于瓶壁；如搅拌不够剧烈，则 体系中一直留有颗粒状白色固体，为三乙胺盐，但并不影响产率) 。把装置改成 1 9 浙江工业大学硕士学位论文 减压蒸馏装置，外浴温度6 0 7 0 ，内温约4 5 5 0 ，开始o 5 h 内须保证表头 压力约o 0 7 o 0 8 m p a ，尽可能地蒸去溶剂乙腈及酸。当溶剂蒸出大部分( 约需 2 h 时) ，将外浴温度调低至5 5 6 0 c ，真空度调至最高，以防内温过高。整个减 压蒸馏过程约需3 h ，蒸完后残余浅黄绿色固体和极粘稠的胶状物。趁热加入苯 1 3 0 m l ，冷却至室温。加入饱和n a h c 0 3 水溶液1 0 0 m l 及水1 0 0 m l ，搅拌1 h ，使 固体和胶状物完全溶解，两相基本澄清。静置，分去水层i ；再用1 0 0 m l 水洗一 次，分去水层i i ，得到苯层i 。取另一分液漏斗，加入7 0 m l 苯，用水层i 、水 层i i 、水层先后各洗一次，分尽水层，得到苯层i i 。合并苯层，用铺有少量无 水硫酸钠的砂芯漏斗过滤，滤除少量黄色浑浊，转移到5 0 0 m l 三口瓶( 下一步反 应容器) 。有机相减压蒸馏，蒸除全部溶剂( 控制内温不超过5 0 c ) ，约9 0 分钟 蒸完，得到浅黄色粘稠液体，即为中间体a 的粗品，可直接用于下一步反应。 该反应的条件选择试验如下： 3 3 3 反应温度的选择 用3 3 2 中所述反应条件和后处理方法，在不同反应温度下进行试验。相应 的第二步反应全部采用3 3 2 中所述反应条件和处理方法。改变温度对内酯化反 应的收率及纯度的影响，实验结果见表3 2 。 表3 2 温度对收率及纯度的影响 ( 注：以上的纯度指第二步反应产物的纯度( h p l c 定量) ，产率指第一、二步反应的总收率) 浙江工业大学硕士学位论文 由表3 - - 2 可以看出，反应温度以6 5 7 0 左右为宜。温度太低时反应很慢 温度过高使产物部分分解，