（有机化学专业论文）碳碳、碳氮键的构建研究.pdf

黪硇竹女i 博士掌位论文史雷 涂永强教授 史雷 中文摘要 兰州大学 功能有机分子化学国家重点实验室及化学系 2 0 0 5 年5 月 本论文完成了“碳碳、碳一氮键的构建”的研究，其主要包括以下四个部分 内容： 一、微波促进的无金属催化的芳基卤代物快速直接胺化反应被发展。这个反 应对富电子芳基卤代物的胺化反应更为有效。在一些例子中，好的区域选择性被 发现，这有利于从邻、对位取代的芳胺制备间位取代的芳胺。该反应经历一个苯 炔中间体的过程。 二、原位制备的r i e k e n i 促进的羰基化合物的频哪醇偶联反应被报道。同时， n i c l 2 ( c a t ) m g t m s c 催化体系被设计并成功地发展。这个反应是一个单电子反 应机理，并且搋锄啪非对映选择性和添加剂效应被考察。 三、微波促进的c u i 催化的醛、炔和胺三组分偶联合成炔丙胺的反应被发现。 这个方法被证明对于很多底物都有效。而且，用- p r o l i n em e t h y le s t e r 作为手性 源的三组分偶联合成炔丙胺能够获得高的非对跌选择性。 四、r h c i ( p p h 3 ) 3 ( c a t ) b f 3 o e t 2 ( 2 5e q u i v ) b u b r ( o 5e q u i v ) t o l u e n e 体系, 促进 的一级脂肪醇和芳基烯烃s p 3 - s p 3c c 键形成反应被首次报道，它为二级醇的 合成提供了一条新的方法。一个自由基的反应机理被建议。 。m 漤词： 微波- 无金属胺化反应- r i e k en i 单电子转移非对 映选择性三组分偶联活化氧化加成k h a r a s c h 自由基反应 黪硇埘虫掌博士学位论文史番 p t 对y o n g q i a n gt u l e i s h i a b s t r a c t s t a t ek e yl a b o f a p p l o r g c h e m d e p t c h e m l a n z h o uu n i v e r s i t y m a y 2 0 0 5 t h i st h e s i sf i n i s h e ss o m es t u d i e st o w a r d s “t h ee f f i c i e n tc o n s t r u e t i o no fc co r c - x b o n d ”i n c l u d i n gm a i n l yt h ef o l l o w i n gf o u rp a r t s 1 ar a p i da n dd i r e c ta m i n a t i o no fa r y lh a l i d e sh a sb e e nd e v e l o p e di ng o o dt o l l i g hy i e l du n d e rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o nw i t h o u tt r a n s i t i o n - m e t a lc a t a l y s t t h i sm e t h o d i se s p e c i a l l ya p p l i c a b l et oe l e c t r o n - r i c ha r y lh a l i d e sw i t hv a r i o u sa m i n e s i ns o m e c a s e s ，t h e e x c e l l e n t r e g i o s e l e c t i v i t yc o u l db eo b s e r v e d ，w h i c hf a c i l i t a t e dt h e p r e p a r a t i o no f m e t a - s u b s t i t u t e da n i l i n e sf r o mo r t h o - o r p a r a - s u b s t i t u t e dp h e n y l h a l i d e s i na d d i t i o n , am e c h a n i s mv i at h ei n t e r e s t i n gb e n z y n ei n t e r m e d i a t eh a sb e e np r o p o s e d 2 nw a sf i r s t l yf o u n dt h a tt h er i e k en ig e n e r a t e d ns t uw a sa b l et op r o m o t e t h ep i n a c o lc o u p l i n go fv a r i o u sc a r b o n y l se f f i c i e n t l y b a s e do nt h i si n f o r m a t i o n ， a n o t h e rc a t a l y t i c a l l ye f f e c t i v e ，ac h e a p e ra n dm o r ec o n v e n i e n tn i c l 2 ( c a t ) m g t m s c i s y s t e m w a s d e s i g n e d a n d d e v e l o p e d f u r t h e r s u c c e s s f u l l y t h ei n t e r e s t i n g s i n g l e e l e c t r o nt r a n s f e r ( s e t ) m e c h a n i s m sf o rt h ec o u p l i n gr e a c t i o n sw e r ep r o p o s e d a d d i t i o n a l l y ，t h ed l m e s od i a s t e r e o s e l e e t i v i t ya n ds o m ea d d i t i v ee f f e c t sw e r ea l s o e x p l a i n e di nt e r m so f t h ep r o p o s e dm e c h a n i s m s 3a ne f f i c i e n tt h r e e c o m p o n e n t c o u p l i n go fa l d e h y d e ，a l k y n e ，a n da m i n et o g e n e r a t ep r o p a r g y l a m i n e sh a sb e e ne f f e c t e du n d e rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o ni nw a t e r u s i n go n l yc u ic a t a l y s tw i t h o u tt h en o b l e m e t a lc o c a t a l y s t t h i sm e t h o dh a sp r o v e dt o b ea p p l i c a b l et oaw i d er a n g eo fs u b s t r a t e s i na d d i t i o n ，t h ep r e l i m i n a r ye x p e r i m e n t u s i n g ( 一p r o l i n em e t h y le s t e ra s ac h i r a l s o u r c ed e m o n s t r a t e dt h a ti tc o u l db e d e v e l o p e dt ob ead i r e c ta n dh i g h l yd i a s t e r e o s e l e c t i v em e t h o df o rc o n s t r u c t i o no f c h i r a lp r o p a r g y l a m i n e s 4an e wm e t h o df o ri n t e r m o l e c u l a rs p 3 一s p 3c cb o n df o r m a t i o nb e t w e e np r i m a r y 蠢i 萄一未亨博士掌位论文 史雷 a l i p h a t i ca l c o h o la n da r o m a t i co l e f i nu n d e rp r o m o t i o n o fr h c i ( p p h 3 ) 3 ( c a t ) b f 3 o e t 2 ( 25e q u i v ) b u b r ( 05e q u i v ) t o l u e n es y s t e mw a sf i r s td i s c l o s e d ，w h i c hp o s s e s s e d q u i t ei m p o a a n tu t i l i t i e sf o ro r g a n i cs y n t h e s i s , e s p e c i a l l yt h es e c o n d a r y a l c o h o l sa p o s s i b l er a d i c a lr e a c t i o nm e c h a n i s mw a s a l s op r o p o s e d ， k c y w o r d s ： m i c r o w a v e m e t a l f l e e a m i n a t i o n r i e k en i s i n g l ee l e c t r o n t r a i l s f e r d i a s t e r e o s e l e c t i v e t h r e ec o m p o n e n tc o u p l i n g - a c t i v a t i o n o x i d a t i o n a d d i t i o n k h a r a s c hr a d i c a lr e a c t i o n i l l 原创性声明 本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立进行研究所 取得的成果。学位论文中凡引用他人已经发表或未发表的成果、数据、观点等， 均己明确注明出处。除文中已经注明引用的内容外，不包含任何其他个人或集体 己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究成果做出重要贡献的个人和集体， 均己在文中以明确方式标明。 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：进雷日期： 型皇! 墨! i 关于学位论文使用授权的声明 本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属兰州大 学。本人完全了解兰州大学有关保存、使用学位论文的规定，同意学校保存或向 国家有关部门或机构送交论文的纸质版和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人 授权兰州大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可 以采用任何复制手段保存和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或 与该论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为兰州大学。 保密论文在解密后应遵守此规定。 论文作者签名：塞重 导师签名：圈日期：业j 誉硇竹虫掌博士学位论文 史雷 第一章碳一碳、碳一氮键的构建及其在有机合成中的应用 对于化学键的合成，一般分为共价键的合成和非共价键的合成，其中共价键 的合成主要是研究原予和原子的成键和断裂，非共价键的合成主要是研究分子与 分子的有序堆积和破坏。二十世纪化学基础理论研究主要集中在“盆王曲控造： 基盆金盛皇遮让”上，而对于有机化学家而言，共价键的合成一直是有机合成研 究的重点之一，早期的合成如：g r i g n a r d 反应”1 、d i e l s - a l d e r 反应 2 1 、w i t t i g 反 应【3 】等。随着现代有机合成于五、六十年代在设计思路和合成理念上 ( t a r g e t o r i e n t e do r g a n i cs y n t h e s i s ) 达到几近完美，为了更加快速、有效、绿色地 合成一系列生物活性分子，尤其是定向多样性有机合成( d i v e r s i t y - o r i e n t e d o r g a n i cs y n 血e s i s ) 【4 】概念引入以来，大量新的非常有用的成键反应，如h e c k 反应 s l 、s t i l l 反应嘲、s u z u k i 反应川被发现并广泛应用f s c h e m e1 - 1 ) 。 形成c _ c 键的反应主要有四类：1 ) 两个要连接的碳原子开始就带有官能团： 2 ) 一个碳原子原来就带有一个官能团，而另一个碳原予与官能团直接相邻( 一 豁搠竹虫掌博士掌位论文 史雷 般c c 单键的形成意味着两个碳自由基相互作用，或一个亲核的碳物种 ( c a r b o n s p e c i e s ) 与一个亲电的碳物种的反应) ；3 ) 环加成反应( 如：d i e l s a l d e r 反 应) ；4 ) 重排反应。 类似地，形成c x 键的主要反应一般分五类：1 ) 亲电碳和亲核x ；2 ) 亲电x 和亲核碳；3 ) 自由基反应；4 ) 环加成反应( 如：h e t r o d i e l s - a l d e r 反应) ；5 ) 重 排反应。 一般来说，共价键的合成主要可以分为分子间共价键的形成反应和分彳! 内共 价键的形成反应。本综述将就本论文中涉及到的碳一碳、碳一氮键构建的偶联反应 中的有代表性的研究工作作简要介绍。 ! 壁望照翌曼缝：旦曼熊纽= 丛毽显盛匡廑 在天然产物、药物、化工产品以及特殊的电子和机械性能材料中芳香胺结构 普遍存在。尽管现有的芳香胺的合成方法很多【羽。但目前常用的方法都各有其局 限性：1 ) 芳香环的硝化还原法需要强酸和氧化反应体系，并和其它官能团的相 容性差，而且选择性也不好；2 ) u l l m a r m ( 或g o l d b e r g ) t g l 合成法经常需要较高豹 温度，而且副反应多，通用性差；3 ) s n a r 反应【l o l 则只适用于缺电子芳环：4 ) 苯 环直接胺基化的反应条件较苛刻。因此，发展新的形成c a r - - n 键的方法是很有 意义的。 通过过渡金属催化的偶联反应来形成c n r _ c 键在近来已发展成为一种重要 的合法方法，例如s t i l l 反应【6 1 、s u z u k i 反应川等。相对而言，通过过渡金属催化 形成c n r - 杂原子键的发展远不如形成c a r _ c 键成熟，但最近几年对c a r - n 键形 成的研究发展很快，有逐渐成为构建c a ，_ n 键的常用合法方法之热。h a r t w i 8 和 b u e h w a l d 分别以自己的工作为背景做过很好的综述【1 1 1 。 1 1 钯催化的胺和卤代芳烃的偶联反应的发现 1 9 8 3 年k o s u g i 等发现三丁基胺基锡在二价钯络合物催化下可以和溴代芳烃 反应生成相应的芳香胺( s c h e m e1 - 2 ) t t z a 。该反应只适用于电中性邻位无位阻的 溴代芳烃和脂肪仲胺的锡化物的反应，氯代苯和碘代苯在相同条件下无反应，研 究的配体中p ( o - t o l y l ) 3 是最好的选择。 1 霉砷研虫掌博士学位论文史雷 1 9 8 4 年b o g e r 报道了第一个计量的p d 促进的分子间的c - n 偶联反应，在 该反应中溶剂的选择很关键，如果选择t h f 作反应溶剂，那么需要封管实验 ( s c h e m e1 - 2 ) 1 2 b 】。 + b u 3 s n n r l r 2 i 丽l 2 p 丽d c l 2 瓦 p d ( p p h 3 ) 4 岔州r z 1 9 9 4 年美国的两个研究小组h a r t w i g 和b u c h w a l d 几乎同时报道了这一反应 的进一步研究进展1 3 】。他们实现了含有烷氧基、胺基、烷氧羰基取代的溴代芳 烃和仲胺的偶联( s c h e m e1 - 3 ) 。这些反应的缺点是显而易见的，胺基锡化物的毒 性大而且不稳定，底物的适用面也窄。 b u 3 s n n e l 2 坐坐lb u 3 s n n r i r 2 s c h e m e1 3 a 旧r a t n r l r 2 过渡金属催化的胺和卤代芳烃的偶联反应真正引起人们的注意是在锡试剂 被成功替代之后。1 9 9 5 年h a r t w i g 及b u c h w a l d 研究小组同时发现将胺和卤代芳 烃在碱的存在下直接进行钯催化偶联能得到更好的结果。伯胺与缺电子和，或邻 位有取代的溴代芳烃的偶联也能实现【1 4 1 。这一反应还可以成功地推广到卤代芳 烃和胺，以至酰胺的分子内偶联。 1 2 配体的发展 碱的存在是胺和卤代芳烃的催化偶联反应的基本要求，但在p ( o t o l y l ) 3 络合 的钯做催化剂的体系仍具有明显的局限性。这主要表现在许多伯胺、链状仲胺、 谨 越一生孽博士掌位论文 史雷 卤代杂环以及芳基磺酸酯参加的反应。因此配体的发展的研究主要集中于考虑不 同配体对络合物催化作用的影响。 1 2 i 最初应用的螯合型配体 1 9 9 6 年h a t t w i g 和b u c h w a l d 又同时分别报道了两种不同的螯合型配体 b n a p 和d p p f 。它们和p d 的络合物催化的反应大大地扩展了胺和卤代芳烃偶 联的适用范围。 p p h 2 p p h 2 孑k p p h f e 宣厂9 9 “2 d p p f 1 2 1 1b i n a p 配体 b i n a p 耳前己成为这一反应中应用得最广泛的配体，b u c h w a l d 最近对它的 适用范围做了详细的探讨 1 6 a 】。强碱n a o t - b u 存在下，b i n a p 是许多伯胺和溴代 芳烃钯催化偶联的配体。富电子芳环邻位有取代时也适用。某些伸胺的偶联也可 以用p d 2 ( d b a ) 3 b i n a p ( d b a ：p h c h = c h c ( o ) c h = c h p h ) 催化。将强碱以c s 2 c 0 3 代 替，许多含有不能与强碱共存的基团，如可烯醇化羰基、硝基、酯等取代的芳烃 都是良好的底物，大大地扩展了官能团的适用范围( s c h e m e1 - 4 ) 。在某些u i l m a n 偶联反应中，1 8 一c r o w n - 6 被用作一种相转移催化剂，这一点启发了b u c h w a l d 1 6 h i ， 他成功的将1 8 c 1 o w r l 6 用在碘代苯与胺的偶联反应中，以7 0 9 0 的收率成 功的在苯环上引入取代胺基。 + - c 6 h 1 3 n h 2 p d 2 ( d b a ) 3 b i n a p n a o t - b u 9 6 p d 2 ( d b a ) 3 b i n a p n a o 县u 9 4 嘲 双欢q 双 爹柏竹土孽博士掌位论文 史雷 p d 2 ( d b a ) 3 m e o o c e r + m e n h p h 芝去 9 4 s c h e m e1 - 4 悯。c 州r n 目前这一反应已经在活性化合物的合成中得到了应用。t h o u r ) r 等就运用这 一反应开发了抗真菌药伊曲康唑类似物的合成路线1 7 】。它是迄今为止成功的偶 联底物中结构最复杂、官能团最丰富的例子( s c h e m e1 - 5 ) 。 d 酝o o 。 s c h e m e1 - 5 g r u b b s 小组利用b u c h w a l d - h a r t w i gc _ _ n 键形成方法( u n p u b l i s h e dr e s u l t s ) 合 成了一系列的交叉复分解反应的配体( s c h e m e1 - 6 ) 。 s c h e m e1 - 6 b i n a p 较p ( o - t o l y l ) 3 另一个优越性还在于它和钯的络合物对分子间的催化偶 联反应的立体化学有良好的预见性。m a r i n e t t i 应用这一特点合成a z e w t i d i n e 盼衍 生物，没有消旋产物生成( s c h e m e1 - 7 ) 1 射。 8 q 1b r + 州拿篙罟r q 9 v m ：h 训兮 拶篱 孙0 主|哆厂至l 黪搠竹虫尊博士掌位论文 史雷 1 2 1 2d p p f 配体 d p p f 也有广泛的适用性，它和钯的络合物可以催化苯胺和卤代芳烃的偶联 ”1 ，亦可催化脂肪伯胺及卤代苯胺和缺电子芳烃的偶联( s c h e m e1 - 8 ) 。 r n 弋e r 卜e r + h ，n r n ! ! n 生a 生o ! 也t - b up n o n h n龟 + m e n h p h n 竖a o t - b u 沧州卧龟 s c h e m e1 - 8 1 2 2 发展的其他新型配体 1 2 2 1 三芳基膦系列 b u c h w a l d 在1 9 9 8 年发展了对苯胺和卤代芳烃偶联效率更高但却相对便宜的 螯合配体d p e p h o s 2 0 。它适用于苯胺和卤代芳烃的钯催化偶联，对底物的立体 位阻有很好的适用性( s c h e m e1 - 9 ) 。 i - p ：u 奶等9 0 x p 奄吨咖s ：艿。谔2 岔州 詈岔目书吨咖s = 向。论 r r vv b u c h w a l d 2 1 1 进一步利用x a n t p h o s 的络合物实现了伯胺的分步芳基化，同时 发现它对腙和卤代芳烃的钯催化偶联比b i n a p 更有效( s c h e m e1 - 1 0 ) 。 p d f o a c ) 2 闩 b i n a p闩 ；l ；卜8 + e t n h 2 i ；i i i i 一i ；卜“5 1 飘卧+ 由昙 桌审g 盼c o o 。e 。t ，僦眵x ，旷，e ：。b 扩娜 吨 警 太丫 霉硇竹土j r 博士掌位论文 史雷 最近，g o t h e l fz 、组口刁利用x a n t p h o s 的络合物在实现溴化物和酰胺的偶联时 发现无水条件并不是必要的，同时水的存在有时能够加快反应的进行( s c h e m e 1 - 1 l 、a 参刚儿0 肌 p d 2 ( d b a h x a n 如h o s c s z c 0 3 1 0 0o c 1 6h o 儿，。 r 1 2 2 2 二烷基膦类 氯代芳烃经济易得，其偶联反应对实际生产具有重要意义。目前发现的配体 中对这类底物最成功的就是二烷基膦类。h a r t w i g 发现化合物i ，2 和钯的络合物 都是氯代芳烃和胺偶联的催化剂【2 3 】，苯胺、脂肪胺、仲胺都是很好的底物，这 是脂肪伯胺和非活化氯代芳烃偶联的首例报道，溴代和碘代芳烃的偶联条件很温 和，以此为催化剂首次实现了芳基苯磺酸酯的偶联( s c h e m e1 - 1 2 ) 。 譬p ( t - b u ) 2 垒r 9 ( 8 “) 2 旬毛仙 p d ( o a c ) 2 ，2 m e ；：二 _ 一。r s + h ：n 。- c e h ，茹 n a o t - b u p d ( o a c ) 2 2 n a o t - b u 8 3 p ( t - b u ) 2 尸 u 令矽k p p h 2 卜e 2 m e 帅u m e 帅， 1 2 2 3 三烷基膦类 n i s h i y a m a 最早将p ( 卜b u ) 3 应用于单取代芳基哌嗪的制备f 2 4 1 ，三苯胺的制备 一零一5一-so 罄蓐竹击孽博士掌位论文支雷 1 2 5 1 以及咪唑的氨基化2 6 1 。h a r t w i g 发现它和钯的络合物能够催化溴代芳烃在室温 下的c n 偶联2 m 。而氯代芳烃偶联的温度要比相应的溴化物高( s c h e m e1 - 1 3 ) 。 p d 2 ( d b a ) 3 m e _ 泸h n p h 2 素裟卜m e 忡k处沪d + 1 若蒜 一址沪忡舶z 9 7 b r 最 p ( t - b u ) 3 和钯的络合物催化唑类和卤代芳烃的偶联比用d p p f 和钯的络合物 条件温和得多。h a r t w i g 发现p ( t - b u ) 3 和钯的络合物催化小分子的苯胺和溴代芳 烃的偶联聚合反应产率高，而且几乎不存在碳碳偶联、芳基迁移和还原去卤成芳 烃的产物( s c h e m e1 - 1 3 ) 【2 删。 1 2 2 4 预成型配体 上面叙述的配体中有一些就是预成型配体( 原位制备) 。预成型配体一般对 空气稳定，经常应用于小量或初步筛选反应。文献中常见的其它预成型配体见 s c h e m e1 1 4 。 t o l o l ，忍 卣赴 p r 3 = h p n o r 2 ，h p ( t - b u ) 2 h r 3 y 2 r l i ( d u p o n t ) ：? 。jb e d f o r d i j 叫 嚣黜 = 罐 慧硇竹土i 博士掌位论文 史雷 1 2 2 5 其他配体 w i i l l n e r 等在含水体系中以化合物3 为配体的钯催化体系实现活化卤代芳烃 和苯胺的偶联p 5 1 。b u c h w a l d 以树脂4 成功地实现了各种卤代芳烃和各种胺的偶 联口6 1 ，而且收率高、产物分离异常简单，催化剂可以再循环多次并保持相似的 收率( s c h e m e1 - 1 5 ) 。h a r t w i g 等发现用- 杂环卡宾配体5 和p d ( o a c ) 2 配合可以 催化氯代芳烃和仲胺的室温偶联f 3 7 l ，它是首次实现氯代毗啶和胺室温偶联的配 体，也是目前非活化氯代芳烃钯催化偶联的催化体系中效率最高的。 p ( c e h s s 0 3 n a ) 2 p ( c s h s s 0 3 n a ) 2 i - p r n 逾- p rq 以；逾 p c y 2 ”。 3 4 一e u ；! ：e r + h n ( m e ) p h ! ：l ；：；： c y d e 5 y i e i d 19 3 帆口州妒n ；蒌| | 对于芳基氯代物则需要一些稳定的配体，一般都使用的是富电子的烷基取代 的三级磷配体口刖。l i 则用烷基取代的二级磷氧配体来实现芳基氯代物的偶联反 应【3 9 1 。2 0 0 5 年a c k c r m a n n l 4 0 首次利用磷氯配体实现了金属钯或镍促进的芳基氯 代物的一系列的偶联反应( s c h e m ei - 】6 ) 。 【p d ( d b a ) 2 ，a r b ( o h ) 2 ，k o t - b u p d ( d b a ) 2 ，p h c o c h 2 r n a o t - n i ( a c a c ) ：2 a r m g c i s c h e m e1 1 6 鬻。搠研虫掌博士掌位论文 史雷 由于这类偶联反应独特的适用范围，寻找经济有效的催化剂越来越成为关注 的焦点，最近几年有很多有意义的尝试。很多小组也研发了各式各样的配体，其 中一些常见的配体见s c h e m e1 - 1 7 。 t a pi i g a n d s v e r k a d e i 4 喁 b r 2c y t - b u r = n - b u ，( c h 2 ) 3 n m e 2 b e l l e r f 1 9 “7 = 颐：r ， r ；c y ，t - b u r = - p r t - b u s i n g e r “； s c h e m e1 1 7 g u r a m ! ；。j 1 2 3 常见的配体的总结 我们对文献中c a r _ n 键偶联中所用的常见配体，如：螯合的双芳基膦配体 ( c h e l a t i n gb i a r y l p h o s p h i n e s ) 、二茂铁类膦配体( f e r r o c e n e - b a s e dp h o s p h i n e s ) , 卡 宾咪唑类配体( c a r b e n e s i m i d a z o l i u ms a l t s ) 、简单的b u c h w a l d 膦配体 ( b i p h e n y l b a s e dp h o s p h i n e s b u c h w a l d sl i g a n d s ) 进行总结，+ 号表示通过文献比 较的相对性质，其中绝大部分配体要在手套箱中操作。 c h e l a t i n gb i a r y l p h o s p h i n e s 嚣：鼬2 毋。6 嚣震 b 州 p a i r s t a b i l i t y h a n d l i n g c o m m e r c i a ia v a j i a b i l i t y + e a s eo t p r e p e r a t i o n c o s t+ + + t e r m p e r = u r er a n g e 8 0 - 1 1 0o c8 0 - 1 1 0o c v e r $ a t i u “ + 柏1 1 04 c1 1 0 “ce 0 1 1 0o c 。坞 馆，够 。，z 弋 i 誊硇研虫掌博士掌位论文 史雷 、m ， f e 。 岔即h 2 d p r f w r s t n b i l i t y h a n d l i g c o m m e r a a v a h a b i l i t y + + + 1 0 目i l l , o o f p r e p a m l o n k ：o s t 4 - + t e a l l p e r a l u mr a n g e8 0 o 。c 忡n 6 ” + + + c a r b e n e s i m i d a z o l i u ms a l t s a i r s t a b i l i t y l h a n d l i n g + ” c o m m e r c i a la v a i l a b i l i t y+ e a s eo fp m p a m 6 0 n l c o s t+ + t e r m p e r a t u mr a n g e2 5 一1 0 。c v e r s a t t l i t , + + b f 4 8 0 1 1 0 0 c8 0 1 1 0o c8 0 一t 1 0o c t - s u ) 3 p ( t - b u ) s h b f 4p i o - t 0 1 ) s 2 5 1 1 0o c b i p h e n y l - b a s e dp h o s p h i n e s ( b u c h w a l d sl i g a n d s ) 2 5 1 1 0o c8 0 1 1 0o c 矿p c y 鲰2 争：昏拿爷 d l v e - p h o o 棚r s t a b j h t y h a n d l m g + c o m n l m c 埘a v a j i a t 埘y + t d p m 坤n d i o n c o s t + + + + t e r m ? m a t u r e m n o e 2 5 1 1 0 0 c7 0 1 1 0 0 c v e n m y + + + + + 7 0 1 1 0o c 一些双膦配体有利于c - p 键断裂。而d p p p ，d p p b z 和d p p e n 却能形成较 稳定的氨基配合物因而不能用来合成芳香胺。 p h 吖3 p h 哪n a t 2 一( ：一 p h 吖3 p 帆m n ( t o 。l y 一蓉 8 54 c 9 3 h n a r 2 + p d ( 0 ) p h n ( t o l y l ) 2 + d p p f ) 2 p d + ( p p h 3 ) 4 p d 9 0 器 卧旷 嚣 事一 善 箩 冬 譬佥 c m 二嚣 ? 。妒 西 帅h p n 寸阿，吣 p p p 罄蔺_ 虫掌博士掌位论文 史雷 1 3 碱的种类 文献中c a r n 键偶联中所用的常用的碱有t - b u o n a ，t - b u o k ，l h m d s ， c s 2 c 0 3 ，k 2 c 0 3 ，k 3 p 0 4 ，n a o m e ，n a o h ，k o h 和扣a m 0 n a 。 f - b u o n aa m o n an a o h k 2 c 0 3 i 暑u o k n a o m el h m d s k o hk 3 p 0 4c s 2 c 0 3 1 4 钯催化的卤代芳烃和胺偶联的反应机理 由于有钯催化的形成c a r c 键的理论基础，h a r t w i g 对卤代芳烃和胺偶联的 机理作了详细的研究“q ，这里我们对双齿配体络合物催化的偶联反应机理做简 要总结。 1 4 1 双齿配体络合物催化的偶联反应机理 h a r t w i g 最近报道了对于双齿配体钯络合物的催化机理的研究结果a 它和单 齿配体的络合物催化机理有很多方面是明显不同的，详细的速率方程支持这样的 过程 4 5 1 。对p d ( b i n a p h 催化的伯胺的偶联见s c h e m e1 - 1 8 。 a r n h r 厂， ；7 移 p 1t u r n o v e r - | i m i t 旧 j s t e p 薯蔺竹虫掌博士掌位论文 史雷 对于p d ( b i n a p ) 2 催化的仲胺的偶联。中间体的稳定性不如相应的伯胺。主要 的副反应来自于芳基迁移，所以p d ( b i n a p ) 2 催化仲胺的偶联总的说来比伯胺的偶 联产率低而且催化剂载量大。 对于p d ( d p p f ) 2 催化的苯胺的偶联见s c h e m e1 - 1 9 ，决定催化效率的步骤是氧 化加成一步。对于p d ( d p p f ) 2 催化的苯胺的偶联中间体虽然存在芳基迁移，但更 明显的是氨基交换。这也解释了二芳基化副反应的原因。 s c h e m e1 1 9 t u m o v e r q i m i t i n g s t e p c a t a l y s t d e c o m p o s i t i o n p r o d u c t s 1 4 2 副反应反及其影响因素 卤代芳烃和胺偶联的主要副反应是卤代芳烃的还原脱卤形成芳烃。通常认为 是通过中间体的萨摄氢然后还原消除形成的。但对于双齿配体，标记实验表明， 其芳烃的来源不只是卢摄氢一种。对单齿配位体立体位阻越大还原消除产物比例 越大。h a r t w i g 系统地阐述了双齿配体的立体因素、电子因素和夹角对络合物催 化性能的影响。中等位阻和小夹角的配体具有较高的偶联产物比例。对于底物而 言，胺的立体位阻会增加芳烃副产物的比例，卤代芳烃的位阻则相反 4 “。 1 5 其他过渡金属催化剂 b u c h w a l d 4 7 1 首先报道了n i 催化的氯代芳烃与胺的偶联。f o r t 4 8 1 用n i ( b p y ) 2 催化实现了氯代芳烃和脂肪仲胺的偶联。多氯代芳烃可以完全胺基化【4 9 1 ，哌嗪 罄硇埘矢掌博士掌位论文史雷 可以不经保护而实现选择性单芳基化或双芳基化【5 。最近l i p s c h u t z t s q 发现的催 化剂n i c 也可以在d p p f 的配合下催化氯代芳烃的c n 偶联( s c h e m e1 - 2 0 ) 。 ( 5 - 一。一面n i ( o a c ) 2 b p y 岔o h 8 6 n i ，c 卜b u 0 l j 9 3 s c h e m e1 2 0 弋忡n g u j a d h u r 发现c u ( p p h 3 ) 3 b r 能催化碘代芳烃和苯胺的偶联【”】。马大为则研究了 p d ( p p h 3 ) d c u i 对溴代芳烃和氨基酸的偶联，以易得试剂实现了较好的收率p ”。在 马大为工作的基础上，b u c h w a l d 使用c u i 作为催化剂，r 四甲基乙二胺作为 辅助配体，高产率地合成了一系列的芳香胺、脂肪胺、酰胺以及吲哚等芳基化产 物。作为一个成功的例子，他们实现了分子内的胺芳基化口4 1 ，同时他们发现可 以高效地将芳烃或者烯烃的溴化物转化为碘化物( s c h e m e1 - 2 1 ) 】。 h q ”o f 5 m 0 1 c u i h 1 0 t 0 0 1 t m e d a x = b rr t 1 0 0 x = c 1 1 0 0 0 c8 8 ，户。 s c h e m e1 2 1 5 t 0 0 1 c u i 1 0m 0 1 1 m e d a 汉j 旦型生一 ， b rn - b u o h 1 2 0 。c 1 d 2p i n a c o l 反应 频哪醇是有机合成中重要的中间体( s c h e m e1 - 2 2 ) ，广泛用于农药、医药等 精细化工品的合成；特别是具有手性的频哪醇，它是合成手性天然产物和药物的 重要原料。p r a d i m i c i n o n e 、f l - 阻断剂( 研- p r o p r a n o l o l 、白三烯拮抗剂s k f l 0 4 3 5 3 、 p a c l i t a x e l 、c 2 对称性i - i i v 生物酶抑制剂、t a x o l 和( 一) g r a y a n o t o x i ni i i 等 5 6 1 都是 成功地运用了频哪醇反应而合成的药物。具有手性的频哪醇以及由它生成的手性 二胺、手性冠醚、手性双膦配体等p 7 1 还可以作为不对称合成的手性助剂。作为 篓舶村土l 博士学位论文史雷 能够构建碳碳键的一个重要反应，羰基化合物还原偶联为频哪醇的反应一直是有 机合成领域中的一个重要研究课题。 oo h 号嘴孓 o 。p 、啦璺岁嗲、一j _ | | ：、j 、一 肿掣多_ 从首次合成频哪醇【5 8 】到现在已有1 5 0 年的历史，在2 0 世纪7 0 年代之前， 合成频哪醇的方法主要是电化学方法和n a 、m g 等活泼金属在非质子介质中使 醛、酮进行还原偶联反应的方法；8 0 年代特别是在近十余年来，随着新技术的 应用以及新试剂、新体系的不断引入，以钛为主的过渡金属及其化合物作为合成 频哪醇的催化体系有了很大的发展，不仅使脂肪族的醛、酮的还原偶联作用效果 有了很大的改善，产率有明显提高，而且大大地提高了立体控制效果。 2 1 金属作为还原剂的p i n a c o l 偶联 2 1 1 金属s m 参与的羰基化合物的偶联 s m 元素位于周期表中第六周期第ib 族，价电子型为4 f 6 5 d 0 6 s 2 ，其还原电势 高( s m 3 + s m = - 2 4 1v ) ，接近于m g ( m 9 2 + m g = 一2 3 7v ) ，对空气不敏感，价廉 易得，是一种良好的还原剂。 y a l l a d a 【5 9 】报道了醛酮分别在s m 1 2 m e o h 丰1 1 s m 1 2 t i ( i o p r ) i 僵4 e o h 两种体系 中芳香醛酮还原偶联为频哪醇的反应。t i ( i o p r ) 4 的引入增加了反应的立体选择 性，m e s o d l 异构体之比介于0 3 1 1 5 ；而前一体系的m e s o d l 异构体之比介于1 0 1 5 。张永敏教授【6 0 】报道了s n l 厂r m s c 胛h f h 2 0 中芳香醛酮还原偶联为频哪醇的 反应，产率为7 1 8 3 。t a l u k d a r 等【6 1 l 研究了金属s m 在水介质中对羰基化合 ? 辫蔺埘虫孽博士掌位论文 史雷 物的偶联。1 7 种不同的芳香醛酮还原偶联的产率介于4 6 9 4 ，大部分高于 7 5 。 s m l 2 是一种优良的单电子转移还原剂，1 9 7 7 年，k a g a n 等改进了其制备方法， 利用钐粉及l ，2 一二碘乙烷在四氢呋喃中室温下得到了s m l 2 ，使得s m l 2 得以普遍 的使用。 2 0 0 3 年m a t s u k a w a 6 2 】贝u 报道了 s m c l 3 和s m 在水相形成的s m ( i i ) 促进的芳香