ANCA相关小血管炎的进展.ppt

ANCA相关小血管炎的进展-2012-08-25,南京,赵明辉北大医院肾脏内科暨北京大学肾脏病研究所卫生部肾脏疾病重点实验室教育部慢性肾脏病防治重点实验室,内容,我国ANCA相关小血管炎（AAV）的特点研究进展,原发性系统性小血管炎,韦格纳肉芽肿病（WG）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）显微镜下型多血管炎（MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎,Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192,最近的变化WG-GPA：GranulomatosiswithpolyangiitisCSS-EGPA:EosinophilicGPAAnti-GBMdisease,2012ChapelHillConsensusConferenceVasculitisNomenclature,LargeVesselVasculitisGiantCellArteritisTakayasuArteritisMediumVesselVasculitisPolyarteritisNodosaKawasakiDiseaseSmallVesselVasculitisANCA-AssociatedVasculitisMicroscopicPolyangiitis-MPAGranulomatosiswithPolyangiitis(Wegeners)-GPAEosinophilicGranulomatosiswithPolyangiitis(Churg-Strauss)-CSSImmuneComplexVasculitisAnti-GBMDiseaseIgAVasculitis(Henoch-Schnlein)CryoglobulinemicVasculitisHypocomplementemicUrticarialVasculitis(Anti-C1qVasculitis)VariableVesselVasculitis(Cogans,Behcets,etc.)SingleOrganVasculitis(cutaneousSVV,primaryCNSvasculitis,etc.)VasculitisAssociatedwithSystemicDiseases(e.g.Rheumatoid,Lupus,Sarcoid,etc.)VasculitisAssociatedwithProbableEtiologies(e.g.HBV,HCV,drug,cancer,etc.),ANCA相关小血管炎,我国发病情况80年代认识不足90年代后期逐年增加本科室近5年诊断1253例,认识水平提高方法学的改进,ANCA相关小血管炎的特点,疾病构成-北大医院MPA:337/426（79.1%）GPA:87/426（20.4%）EGPA:2/426（0.5%）ANCA的靶抗原MPO:PR3=213:32（6.7:1)GPA:89cases（ACRChapelHillconsensus）pANCA/MPO:54/89(60.7%),ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:723-727Chenetal.KidneyInt2005;68:2225-2229ChenM,etal.NDT2007;22(1):139-45,老年人患者的特点,99/234（42.3%）为老年人老年人vs.中青年抗MPO抗体：94.9%MPA：79.8%GPA：18.2%肺受累重：发病和继发感染年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素,ChenM,etal.Medicine2008;87(4):203-209,我国以抗MPO抗体为主老年人多肾受累重强化免疫抑制治疗应谨慎,内容,我国ANCA相关小血管炎的特点研究进展,9,ChenM,etal.NatRevRheumatol2010;6:653-664,ANCA的产生？,ANCA,中性粒细胞,补体活化,ANCA与PMN相互作用ANCA对靶抗原的影响？,补体是否参与？如何参与？,研究进展,ANCA的产生天然自身抗体药物与环境MPO-ANCA的抗原决定簇与病因学补体活化ANCA与靶抗原的相互作用,Naturalautoantibodies(NAA),DefinitionImmunoglobulinsreactingwithselfantigensthatariseintheabsenceofexternalstimulation,11,AffinitychromatographyNormalsera（-）IgGfractions,CuiZ,etal.KidneyInt2006:69:894-9CuiZ,etal.KidneyInt2010;78:590-7,HealthyindividualspossessNAAsagainstMPO,PR3,andGBMNAAstoMPOLowertiter:1:40vs.1:4800,p0.001Loweravidity:2.2107/Mvs.8.7107/M,p=0.014IgGsubclasses:IgG1(100%)andlackofIgG3,12,Cuietal.KidneyInt2010;78:590-597,13,XuPC,etal.Rheumatology2011;50(7):1236-43,TheMPO-NAAinducedrespiratoryburstofneutrophilswassignificantlyweaker(p=0.036)TheinhibitionofthebindingbetweenceruloplasminandMPOwassignificantlylower(p=0.046),MPO-NAAvs.MPO-ANCA,NAA在循环中的抑制物？如何演变成致病性抗体？,研究进展,ANCA的产生天然自身抗体药物与环境抗MPO抗体抗原决定簇与病因学补体活化,15,药物和环境因素诱发的AAV,药物Propylthiouracil(PTU)hydralazineMinocyclinHgCl2环境因素Silicon相关：矿工、地震、牙科医生,PTU-诱发的ANCA阳性血管炎,PTU可诱发ANCA发生率达到22.6%27.3%出现血管炎PTU诱发的ANCA多克隆B细胞活化高滴度,鉴别原发和药物性,GaoY,etal.EndocrRes2004;30(2):205-213GaoY,etal.IntImmunopharmacol2007;7(1):55-60,YeH,etal.ClinExpImmunol2005;142:116-119GaoY,etal.IntImmunopharmacol2007;7(1):55-60.Yuetal.ClinExpImmunol2005;139(3):569-574,ANCA阳性患者发生小血管炎的危险因素？,AECA的出现与临床血管炎的发生密切相关缓解后1m：3/10,临床应用,临床-5年的随访研究血管炎：治疗不同于原发性小血管炎首选停药不需要维持缓解甲亢MMI、放射性碘、手术ANCA以及血管炎的发生机制ANCA的免疫学特性与血管炎病情相关AECA在血管炎发病中具有重要意义,GaoY,etal.Rheumatology2008;47(10):1515-20GaoY,ZhaoMH.Nephrology2009;14(1):33-41.,ChenM,etal.NatRevNephrol.2012;8:476-83.,研究进展,ANCA的产生天然自身抗体药物与环境MPO-ANCA抗原决定簇与病因补体活化ANCA与靶抗原的相互作用,HLA-DRB1与AAV易感性和预后,HLA-DRB1*1454、1501与AAV易感性相关与抗GBM抗体的关系？HLA-DRB1*0405与治疗反应差、肾功能进展相关HLA-DRB1*0402与患者全因死亡率相关T细胞识别的线样抗原决定簇？,LuoH,etal.HumImmunol.2011;72(5):422-5ChangDY,etal.ClinJAmSocNephrol2012Aug;7(8):1293-9,研究进展,ANCA的产生补体活化ANCA与靶抗原的相互作用,ANCA相关小血管炎与补体,肾活检免疫病理Pauci-immune补体C3：-临床与实验室检查无低补体血症,补体系统活化没有参与血管炎的发病机制？,动物实验发现补体活化参与了ANCA相关血管炎发病机制？,24,ComplementdepletionbyCVF(cobravenomfactor)completelyblockedthedevelopmentofANCA-associatedGN.C4-deficientmicedevelopedvasculitiscomparabletowildtypemice,MicedeficientforC5orfactorBwerecompletelyprotectedfromdiseaseinduction.,alternativecomplementpathway,XiaoH,etal.AmJPathol2007,170:52-64,HowaboutinhumanAAV?,肾活检病理学：补体C3沉积,C3c沉积:37/112(33.0%)蛋白尿多肾损害重发病时肾功能差新月体多小管间质病变重,ChenMetal.NephrolDialTransplant2009;48(4):355-8.,AAV患者肾脏补体活化的证据,经典的MPA：无C3c免疫沉积C3d和MAC共沉积（7/7）FB和MAC共沉积（7/7）C4d无沉积（7/7）,C3d,MAC,merge,FB,MAC,merge,C4d,MAC,merge,XingGQetal.JClinImmunol2009;29:282291,补体旁路途径参与ANCA相关小血管炎的组织损伤,26,AAV是全身系统性的疾病循环中补体活化参与全身系统性疾病的发生？特殊的补体成分能否成为反映疾病活动的biomarker?,27,ProfileofplasmacomplementcomponentsofpatientswithAAVatthedayofrenalbiopsy,GouSJ,YuanJ,etal.KidneyIntAccepted,28,BblevelscorrelatedwithplasmaC5a,C3aandSc5b-9BblevelscorrelatedwithBVAS,ESR,the%ofcrescents,补体旁路途径活化参与了小血管炎发病机制血浆Bb有可能用于监测血管炎病情活动,GouSJ,YuanJ,etal.KidneyIntAccepted,29,YuanJetal.ArthritisResearch14(3):R140.,30,阻断p38MAPK、ERK、PI3K后可以减弱中性粒细胞的呼吸爆发和脱颗粒上述效应是通过抑制C5a对中性粒细胞的priming实现的,C5a介导的ANCA刺激中性粒细胞活化是通过上述信号通路实现的,HaoJ,etal.PLoSOne2012;7(5):e38317.,补体旁路途径活化参与了小血管炎发病机制C5a可能成为潜在治疗靶点,研究进展,ANCA的产生补体活化ANCA与靶抗原的相互作用,32,MPO和铜蓝蛋白,MPO分子量140kD，主要存在于中性粒细胞，催化过氧化氢歧化反应，产物具有氧化作用铜蓝蛋白（ceruloplasmin）是MPO的生理抑制剂MPO、Ceruloplasmin49(11):2068-75,XuPC，etal.HumImmunol.2012Apr;73(4):364-9.,氧化反应显著增加MPO抗原性氧化反应显著增加MPO酶活性MPO-ANCA导致PMN脱颗粒？,MPO-ANCA和抗GBM抗体可变区糖基化导致不同的抗原结合力抗体可变区糖基化影响MPO-ANCA诱发的PMN呼吸爆发,XuPC,etal.BMCImmunol.2012Mar9;13(1):10.,IgG3-MPO-ANCA导致PMN呼吸爆发能力更强IgG3-MPO-ANCA更能逆转CP对MPO的抑制,XuPC,etal.Autoimmunity.2012May;45(3):218-25.,CRP可以呈时间和剂量依赖性priming中性粒细胞与C5a是否具有协同效应？CRP可以造成PMN分泌IL-8,XuPC,etal.MolImmunol2012Oct;52(3-4):148-54.,小结,我国AAV主要为MPA，靶抗原以MPO为主正常