（高分子化学与物理专业论文）2取代三氮唑基5芳基134口恶二唑化合物库的固相组合合成.pdf

摘要 组合化学合成技术是八十年代后期九十年代初期迅速发展起 来的先进的 有机合成方法。 它的出 现使有机合成领域产生革命性的 变化 ， 尤其是在药物前体的合成和活性的筛选方面表现出无可比拟 的 突出优势。 因此， 大大推动了制药工业的发展。 组合化学技术的 发展才使得小分子化合物库的合成成为可能。 其中 利用组合化学的 方法建立小分子的杂环化合物库 是当前组合化学研究的重要课题 之 一。 本论文使用聚苯乙 烯亚磺酸钠为载体， 成功地合成了 一个含 有2 8 个带有三氮哩环基团的1 , 3 ,4 一 恶二哇化合物的小分子库. 1 % 二乙 烯基苯交联的聚苯乙 烯树脂 (1 )在路易斯酸催化下 与二氧化硫反应， 经碱洗后得到聚苯乙烯亚磺酸钠树脂 ( 2 ) 。 树 脂2在相转移催化剂存在下与澳代乙 酸乙酷反应得到树脂支载的 酷 ( 3 ) 。 树脂3 与册的 水溶液反应得到酞脐树脂 ( 4 ) ， 经与取 代的苯甲酞氯进一步酞化得到双酞脐树脂 ( 5 ) ， 后者在三氯氧磷 中回流环化得到树脂支载的 1 , 3 ,4 一 恶二哇 ( 6 )。 树脂6 在有机碱 的催化下用取代的苯甲 醛处理得到带取代苯甲 叉基的1 , 3 斗恶二哇 树脂 ( 7 )。树脂7 用叠氮化钠处理得到解脱的产物:2 - ( 5 一 取代 苯基一 1 ,2 ,3 一 三氮哇一 一 基卜 5 一 取代苯基一 1 ,3 声恶二哇。 通过用 4 种 取 代的 苯甲 酞氯和 7种取代的苯甲 醛的组合平行反应值得了含有 2 8个带有三氮哇基的 1 ,3 斗恶二哇化合物库，产率在 1 .4 % - 4 1 % 之间。 关键词:固 相合成组合合成取代的1 , 3 , 4 一 恶二哇 聚苯 乙烯亚磺酸钠杂环化合物库 s o li d - p h as e a n d co m bi na t o ri al s y n t h es i s o f li b r ar y o f s u b s t i t u t e d p h e n y l 厂 1 ， 2 ， 3 ， - t r i z o l e - 4 - y l ) - 5 - s u b s t i t u t e d 1 , 3 , 4 - o y a d i a z o l e s 2 一 ( 5 一 p h e n yl - a b s t r a c t s y n t h e s is t e c h n i q u e o f c o m b i n a to ri a l c h e m i s tr y is a n a d v a n c e d o r g a n ic s y n t h e s is m e t h o d o l o g y t h a t h a s b e e n s p e e d i ly g r o w n u p i n t h e la te o f e i g h ti e s a n d t h e e a r ly n in e ti e s . it h a s m a d e o r g a n i c s y n t h e s i s fi e ld p ro c r e a ti v e r e v o l u ti o n a ry n a t u r e s c h a n g i n g ，e s p e c ia ll y a t t h e s y n t h e s is o f m e d i c a l le a d s a n d s c r e e n o f t h e ir a c ti v iti e s in d i c a t e d i n a p p r o a c h a b le s t r i k i n g ly a d v a n t a g e s . t h e r e f o r e , t h e t e c h n i q u e i s g r e a tl y p r o m o ti n g p h a r m a c y i n d u s tr y in p r o g r e s s . t h e d e v e l o p m e n t o f c o m b i n a t o ri a l c h e m i s t ry m a k e s it p o s s i b l e t o e s t a b l is h t h e l ib r a ri e s o f s m a ll m o le c u l a r c o m p o u n d s . t h e p r o j e c t o f c h e m i c a l b u i ld - u p s m a ll m o le c u la r li b r a r i e s c o n t a i n i n g h e t e r o c y c l ic c o m p o u n d s i s o n e o f im p o r t a n t p r o b le m s i n v e s ti g a ti n g i n o r g a n ic c h e m i s tr y .t h is t h e s is u s e d p o l y s t y r e n e s o d i u m s u l fi n a t e a s a c a r r ie r , s u c c e s s f u l ly s y n t h e s i z e d o n e s m a l l m o l e c u l a r li b r a ry c o n t a in i n g 2 8 p ie c e s o f 1 , 3 , 4 - o x a d i a z o le s w it h 1 , 2 , 3 - tr i a z o l 训 g r o u p s . 1 % d iv i n y l b e n z e n e c r o s s - l in k i n g p o ly s ty r e n e r e s i n ( 1 ) u s i n g l e w is a c i d a s c a t a l y s t r e a c t e d w it h a n h y d ri d e s u lf u r o x i d e , u n d e r g o i n g a lk a li tr e a t m e n t g e t ti n g p o ly s t y r e n e s o d iu m s u lfi n a t e re s in ( 2 ) . r e s in 2 i n t h e p r e s e n c e o f p h a s e tr a n s f e r c a t a ly s t r e a c t e d w it h e t h y l b ro m o a c e t a t e t o g iv e e s t e r r e s in ( 3 ) . t h e r e a c ti o n o f r e s in 3 a n d a q u e o u s h y d ri z in e s o l u ti o n y ie ld e d h y d ri d e re s in ( 4 ) , t h e n f u r t h e r a c y l a ti n g u s i n g s u b s ti t u t e d b e n z o y l c h lo ri d e g e t ti n g b i s h y d r a z id e r e s i n ( 5 ) . t h e l a tt e r w a s r e fl u x e d a n d c y c l iz e d u n d e r p h o s p h o r u s o x y c h lo ri d e y ie l d in g p o ly m e r - s u p p o rt e d 1 , 3 ,4 - o x a d i a z o le s ( 6 ) . r e s in 6 u n d e r c a t a ly s is o f o r g a n ic b a s e r e a c t e d w it h s u b s ti t u t e d b e n z a ld e h y d e s g i v in g r e s i n ( 7 ) o f 1 , 3 ,4 - o x a d ia z o le s w it h s u b s ti t u t e d p h e n y l m e t h e n y l g r o u p s . r e s i n 7 w e r e tr e a t e d w it h s o d i u m a z id e a n d y ie ld e d t h e c l e a v e d p r o d u c ts : 2 - ( 5 - s u b s t i t u t e d p h e n y l- 1 , 2 , 3 - t r i z o le - 4 - y l) - 5 - s u b s ti t u t e d p h e n y l - 1 ,3 , 4 - o x a d i a z o l e . t h e c o m b i n a t o ri a l s y n t h e s i s u s i n g 4 k in d s o f s u b s ti t u t e d b e n z o y l c h lo ri d e a n d 7 k in d s o f s u b s ti t u te d b e n z a ld e h y d e s p r o d u c e s a l ib r a ry c o n t a in i n g 2 8 p i e c e o f 2 - ( 5 - s u b s ti t u t e d p h e n y l- 1 , 2 , 3 - tr ia z o le - 4 - y l) - 5 - s u b s ti t u t e d p h e n y l- 1 , 3 ,4 - o x a d i a z o le s w it h t h e y i e l d s b e t w e e n 1 .4 % t o 4 1 %. k e y w o r d s : s o l id p h a s e s y n t h e s i s o x a d i a z o l e c o m b i n a t o ri a l c h e m is trys u b s ti t u t e d 1 ,3 , 今 p o ly s t y r e n e s o d i u m s u lfi n a t e h e t e r o c y c l ic c o m p o u n d li b r a r y 2 一 取 代三 氮哇 基 一 5 一 芳 基 一 1 ,3 声唔二 哇 化合物库的固相组合合成 1 .引言 组合化学是自8 0 年代末以来建立的一种新的化学合成方法。 组合 化学的概念是在1 9 8 8 年由f u r k a 等人提出的【 1 1 。与组合化学相关的最 初的工作可以 追溯到m e r r if i e ld 合成多肤的方法12 1 0 8 0 年代 末以 后， 其 基本方法和思路被用来合成有机小分子。 由于组合化学可以迅速合成 大量 的结构相似 的化合物 。 因而被制药工业所广泛接受用来合成药物 的 前体。 近年来， 大量的研究工作使组合化学的 合成和检测方法 得到 迅速发展 。 1 组合化学简介川 组合化学可以被看作是一种合成技术。 它常常被用 于同时通过相 似的反应条件合成一系列结构相近的化合物。这些化合物被称为 “ 库 ”。 组合化学的合成方法与传统的方法相比有巨大的优越性。 二者的 主要区别在于常规的化学合成的主要任务就是在溶剂中合成一种指 定的特殊产物， 即在一段时间内， 用一个容器进行一组反应， 合成一 个特 定产物 : a + b - - c 而组合化学可以利)1 7 1 相同或相似的反应条件， 用自动或半 自 动的 方法在短时间 内合成大量结构相近 的化合物 。 组合化学 的合成 方法 可 以同时合成大量的产物。从理论 _ 二 讲 ， 合成 的库 中化合物 的数 目由排 列组合 中的乘法规则确定 ， 即产生 的库 中化合物 的数 目等 于每 步参加 反应的单 元结构数的乘积 ，组合化学也因此 得名: d.23 bbb 心.23 aaa +_ +a 1 - n b l - n 。玩 . a。 由于对大量的化合物不是逐一合成而是一次合成 出来 ， 应用组合化学 的方法可以大量节约时间和费用。 另外， 在某些情况下组合化学方法 合成的化合物易于进行分离和检测( 或根本不分离而直接进行药物活 性或生物活性检测)。 组合化学方法最初 主要用来合成多肤 、 寡核昔酸 、 寡糖等化 合物 库。可是，对于制药工业而言仅仅合成这些化 合物 是不够的 。 这些化 合物作为药物有一定的局限性。 例如， 多肚用于口服会被消化系统分 解而失去药效。 在合成新药物的过程中， 大量要被加以研究和利用的 是分子量小于6 0 0 -7 0 0 的有机小分子。 因此， 在药物开发的过程中有 必要建立有机小分子化合物库 并从 中筛选 出具有 药用 价值的化合物 。 所以， 应用组合化学方法合成有机小分子库的研究工作近年来被广泛 开 展 。 2 组 合化学 的合成方法 组合化学合成 化合物库的方法可 以分为固相合成法和 溶液相合 成法 。其 中固相合 成方法应用较 为广泛。 2 . 1 化 合物库 的固相合成 化合物库 的固相合成是指在合成 的过程 中将化合物用 共价键连 接在某种 不可 溶的材料上进行反应的合成方法。迄今 为止， 大 多数化 合物 库是用固相支 载的方法合成 的。 固相 合成 的方法有两个主要优点 。 首先，由于固体支载材料 不可 溶，可以容易地 从固载 的产物表面洗去试剂 ， 因此可 以使用试剂 大大 过量 的方法使反应 趋于完全 。 其次，在化合物 连接在载体上 时可 以用 一些独特 的方法来 处理化合物或对化合物加 以分离或检 测。 1 . 2 . 1 . 1 固相载体 固相载体是固相组合合成方法的基础 。 载 体的结构和性质对 合成 路线 的设计和合成方法的选择有很大影响 。 固相 载体可分为无机载体和有机聚合物载体两 大类 。 无机 载体主要包括各种硅胶的衍生物 ， 氧化铝衍生物和硅铝 混合 物1 4 , 5 1 。无机载体的主要优点是耐高温、耐高压，扩散容易。其缺点 是载体的功能基含 量低。 有机 聚合 物载 体包括天然大分子和合成的聚合物。 天然 大分子主 要是一些多糖类大分子及其衍生物 6 , 7 1 。合成聚合物的范围较广口最 常用的是 聚苯乙 烯、 聚丙烯酸衍生物 ( 包括聚丙烯酞胺类)(8 ,9 ) . .l 们各有 自己的特 点，可根据需要选择 。 在 固相组合合成 中，最常用的 两种载体是1 2 %二乙烯苯交联的聚苯乙烯树脂和聚苯乙烯和聚乙 烯乙二醇接枝共聚物 1 0 , 1 1 1 . 2 %二乙烯苯交联的聚苯乙烯树脂在1 9 6 3 年曾被me r r i f i e l d 用来合成多肤。现在它是有机合成中应用最广泛的 固载化载体。它的优点在于价格低廉并具有良好的机械性能。但是， 它 在 某 些 极 性 溶 剂 中 不 能 很 好 的 溶 胀 ， 会 降 低 固 载 效 率 从 而 峰 低 产 率。 1 . 2 . 1 . 2 固相组合合成的实施方法 平行合成法【 2 ， 3 1 平行合成是指在不同 的反应器 内分别合成产物 。 平行进行 的反应 可以利用相似或相同的反应条件， 在每一个反应器内的最终产物都是 单一的化合物。 从概念上讲， 在不同的反应容器内平行合成许多化合 物是建立化合 物库的 最直接的 方法。 由于 最终 产物是互相分离的， 所 以可以用常规的分析方法确定各化合物的性质。 另外， 对库中的化合 物可以直接进行生物活性筛选。 当然， 在对所希望分析的化合物性质 不够清楚时，这些化合物也可以被混合起来加以研究。近来有报道， 研究化合物的混合物的方法在某些情况下特别有用。 在有机化合物 的平行合成方面 己经有若干方法报道 . 最 早的方法 首先 被g e y s e n 14 1用于寻找多 肤的抗原决定簇。以后， 该方法又做过一 些 改进。 这种方法是将9 6 枚聚乙烯针固定在一起， 让这些针正好与一个 微型滴定盘上的9 6 个小洞相对应， 在每支针上涂布一层可用于固相合 成的聚合物材料，例如聚 。另一种方法 是将侮 一个标 记 互相 独立地连接在树脂小球 上，在这种情况下 ， 侮个标 记必须同时代 表结构单元和合成的步骤。 对于确定连接在树脂球上的化合物或己经 解脱到溶液 中的化合物的结构，现在 都可 以用 编码 的方法来解决 。 1 . 4 . 2 . 1 d n a 编码方法: 当l e r n e r 和b r e n n e r 最初提出编码的概念时， 他们采用寡核奋酸作 为编码序列1 4 9 1 。这种编码方法建立在两种强大并巨直接的分子生物 学工具的基础之上。 其一是通过聚合酶链反应可以对寡核符酸进行倍 增，使得只 需要极少量的寡核营酸便可 以用来进 行序列分析 ; 其二是 d n a 序列 分析，亡可 以迅速地 读取 寡核普酸 的序 列。如果 让一个寡 核普酸序 外 与一种 结构单兀相对应 ， 大量的结构单元 也可 以用寡核普 酸进行编 码。 n e e d e l s 小组和j a n d a 小组各 自 独立地将此法用于多肤的合成。在 这两种方法中都需 要进行 正交保护 ， 以避免多肤合成与寡核营 酸合成 相互干扰 。f m o c( 筋 甲执毅基 )用来作 为多肤合成 中氨琴的保 护基 团，d mt 二 _ 甲氧基 泣 苯甲基)用来作为寡核作酸合成中疑基的保 护基 团。 ne e d e l s 在合成 中用2 0 : 1 的 比例在树脂小球 i - 连接 多肤 链和寡 核普酸链，以便在生物活性分析中尽量减少d n a 与受体的作用对检 测结果的干扰。j a n d a 则采用 了新的连接方法 ，使 得当多肤链 从树脂 上解脱 来后仍以1 : 1 的比例与寡核昔酸链相连，以便在溶液中进行 t 6 生 物 活 性 筛 选 s o s i 要将 d n a编码 方法用于有机化 合物库的合 成 ，必 须考虑有机化 合物 库合 成所 需要 的条件对用于编码的寡核昔酸链 的影 响。因此， 可 能限制许 多有机反应 的使用， 也可能影 响某一 类化合物的合成 。 另外， 在库的合成方案中必须考虑使用一些保护基团， 以便使用库的合成 与 寡核营酸的合成步骤相区分，避免互相干扰 。 1 . 4 . 2 .2 多肚编码方法 可以用多肚作为非天然低聚物或有机小分子的一种编码方法。 z u k e r m a n n 小组首先建立这种 方法 。她 们用一个 多肚 链来编码一个基 于多肤的低聚物链。 为了在合成过程中将编码多肤链的反应与要合成 的多肚链的反应区别开来，使用了正交保护。用f m o c 作为欲合成的 多肤链的保护基 团，用mo z ( n- ( 4 一 甲氧基 苯酚 基 )dd z ( n- ( 2 - ( 3 ，5 二甲氧基酚基) 丙氧基) 作为编码链的保护基团。编码链与 要合成的多肤 链相 连， 可 以用强酸从载体上解脱下来在 溶液中进行生 物活性筛选。然后， 用e d m a n 降解对编码链加以分析， 可以得出具有 最大生物 活性 的多肚 的结构 。 在这个方法 中， 有一个潜 在的因素可能 影响实验的结果， 即编码多肤链也可能同受体相作用。 这一点在己报 道的研究中未加观察 5 2 1 n i k o l a i e v 小组报道了一个与此相关的多肤编码方法 5 9 。在他们 的方法中用f m o c 作为要合成的多肤链的保护基团， 用b o c 作为编码链 的保 护基 团。 在合成结束 以后， 合成的多肤链可 以从树脂 上解脱下来 ， 而 编码链仍留在树脂上用于以后的结构分析。 这种方法要求溶液中只 含有从某一组特定的树脂小球上解脱下来的化合物， 以便溶液与树脂 -一对应 。只有这 样才能正确解码 。 与d na编码方法 相 同，当多肤 编码方法用于有机 小分子 的合成 时， 也 需要 一个 保护基 团，以便使编 1 7 码链的合成与有机化合物的合成区别开来。 1 . 4 . 2 . 3 卤代芳香化合物标记编码方法: s t i l l 开发了一种应用分子标记的编码方法is a . c由于该标记在大 多数反应的条件下都是稳定的， 因此这种方法对有机合成的限制要少 得多。s t i l l 使用卤代芳香化合物作为分子标记。该化合物可在低于 4 . i p m o l e 的含量被。 l e c t r o n - r e c e p t o r g c 检出。因此，该分子标记可以 以低于 目的化合物 的1 %的量被连 丁 . 下 r e t c c! 于 a c, caor c i c , 图7 接在载体上。 这就大大减少了在化合物连接在载体上时进行生物活性 分析时标记与受体的作用对分析结果的影响 。 所用的标记可 以通 过某 种能在市场上买到的芳香化合物与一个 。 一 澳一 烷基醇进行付氏反应 来 制得， 然后再连 接上一个可 释放的连接基团“ . 。 在这种方法的最 初报道中， 用可光解的间硝基苯乙醇作为可释放的连接基团， 标记分 子通过与带有活性胺的固相载体形成氨化物与固相载体相连。 ( 图 7 ) 在后来的工作中， n e s t l e r 小组采用可以在氧化条件下解脱的连接 基团 ， 该基 团可 在硝酸饰钱氧化下解脱 。 通过铐催化的酞基卡 宾插 入 反应与固相载体直接相连。 在这种方法中，与其它所有的编码方法的 区别在于并不一定需要一个保护基闭来使编码编入的反应 与合成化 合物的反应区别开来。 当然， 卡宾与固相载体和固载的化合物都能进 行反应。 然而，由于卡宾的反应没有选择性， 而 几 固相载体的量 比固 载的化合物的量要大得多，所以占主导地位的是卡宾与载体的反应。 工 s 另外 ，由 少标 记分子只 占化合物1 %的比例 ，因此 发生反应的化合物 是极 少的。 这些标记必须同时表示合成 中所用 的结构单元和合成 的步 骤。这可 以用二进制编码 的方法来解决 。在这个二进制序列 中，某种 标记 是否存在 分别代表二进制的。 和 1 ， 这样就可 以标志 大量的结构单 兀。 这种 编码 方法对于在 固相 载体上或在溶液 中进行 生物活性 分析 都可以适用 。 5 有机 小分子库合成 的实例 5 . 1 多肤和寡核昔酸的组合合成 由 me r r i f i e l d 发明的固相多肤合成法中的固相载体在有机合成中 发生了转变。 某些科研小组已经成功地采用酞胺来合成肤组合库。 例 如o we n s 小组 己成功地合成和筛选 了包含有l 一和d-氨基酸的肤库 。 并 从中 找出了 h i v 抗酶 抑制 剂 29 1 。 同时 h o u g h t e n 应用肤库也找到了一 系列有生物活性的物质， 例如酶抑制剂、 抗基因确定剂等 3 0 . 5 6 . 5 7 1 。他 们也用组合化学合成了环多肤库 。 此库中的环多肤 比同系 的肤链 有较 低 的柔韧性 ， 同时对 高亲和力的亲和势增加， 酶 的稳定性 也有所增加。 5 .2 类肚和其他酞胺库的合成 n i c h o l a s 用组合化学方法合成了一个含3 1 0 0 0 个化合物的库1 5 n 1 此库 的化合物是三酸胺 ， 可用 于鉴别潜在 的内源凝 集素 的拮抗物和 内 源凝集素的抑制剂一f r 1 3 9 , 3 1 9 的衍生物。此库的合成仍旧采用酞 胺键键合法 ，而合成底物则采用取之 不尽 的 u一氨基酸 。 1 9 z u k e r m a n 小组建立了另一种方法【 5 h 。此法保留了固相酞胺键合 化学，同时避免了肤 的许 多不利方 而。此库被称 为 “ 类肚 ”库 。库 中 包含一些n取代的寡聚物，例如聚-n 一取代甘氨酸 。类 肤 与相应 的 天然肤极为类似 ，却是非手性的，并且n上联有支链和酞 胺基团 。经 研究表明，类肤比天然肤对解沉作用的敏感性小 6 h 通过类肤库己 经发表了g 一蛋白质偶合受体的纳摩尔配体 “ ， . 最近类肤 的合成采用 了r a n k 酞 胺树脂 卤代 乙酞化 自动循环法 。 从有光学活性 的氨基碳水化合物，c h 。 合成 出一个 寡聚氨钾 酸酷 库l 4 7 1 。 此库的合成采用了v l i s p 合成方法。 经筛选发现几个对特殊抗 体有 一 活性的化合物 。 1 . 5 . 3 杂环化 合物 由于许多药物含有杂环的成份 ， 组合化学很快 发展 到杂环化合物 的合成。这其 中有代表性 的是b u n i n 和e 1 1 ma n 等对苯 并二氮 杂卓的衍 “ ivlifhnc 一 j nrvocr - -fo oof o( a = 0 1 i o r c o, 1 1 麒 i o co1) phr y ,x=tti- x) 4i x1 dmskx 汽q:nn c h 7 1 q p lp c r id f- d m f_ 曙 赫 一 p- rna,-x 16 n 1, 图8 生物的杂环化合物库的合成 fi l 。合成方法见图8 。 这个方法 已经中请 美国专利 。 d e wi t t 小组进一步发展了苯并二氮杂卓 的合成 。 他们 采用商 品化 的a -氨基酸和w a n g 树脂， 通过对预合成的氨基二苯酮亚胺的氨基转 移作用而达到合成的目的e . p a r k e 等用该方法合成了4 0 个不连续的 苯并二氮杂卓 。同一小组采用类似 的方法 合成 了三取 代海 因。从4 c 个海因中分离鉴定出3 9 个化合物 8 h _ r , - 0z u, . . . z ac c ho 一一月 n a b h ( o a c ) 3 c h, c i 2 、，r , 0 . 5 m l ,苯 甲醛0 . 6 m 1 ,回流反应5 小时 ，反应结束后 ，滤出树脂，依 次用一 甲从 甲酞胺，乙醇 ，丙酮 ， 一 氯 甲炕 ，乙醚洗涤 。5 0 0c 卜 真空 k 其他苯 甲醛衍生物川类似方法 与树脂5 反应 ，苯 甲酵衍生物 的用 量为6 mm o l e o 2 . 2 . 9 固相载体的脱除和2 一 取代三氮吐基- 5 - 芳基- 1 , 3 , 4 - 恶 . iv ( 8 ) 的 合成 在5 0 m l反应瓶中 加入 树脂6 a 2 .0 g , 叠氮化钠0 .2 6 g ，一 二 甲 基亚 飒 1 5 ml 。油浴加热 ，在 1 2 0 下反应 5 小时 。抽滤 ，再用丙酮洗涤滤 出的 树脂2 次，洗出的丙酮与滤液合并。蒸出丙酮，再减压蒸馏，除去大 部分 的二 甲基 亚飒 .川硅胶柱层析分离产物 。用石油醚、乙酸乙m e f 混 合溶剂作为洗脱液。 ( 1 : 1 . 5 , 1 : 1 , 1 : 2 ，根据薄层色谱展开的情况而 定)。用薄层板跟踪检测产物。 2 .3分析和测试: 红外分析 :采用b i o - r a d f t s 1 3 5 傅立叶红外光谱仪 ，澳化钾压 片。 紫 外分 析: 采 用u v - a a o l p g嘴 朴 -i t 落 州 t ， 元素 分析 :采用f os s h e r a e u s 元素分 析仪。 荧光分析:采用s p e x f l 2 1 2 荧光仪。 核磁共振谱:采用v a r i a n u n i t y p l u s - 4 0 0 核磁共振仪测定。 3结果与讨论 3 . 1 固相载 体的选择 用于 固相 组合合成 的聚 合物载体 主要有聚 苯乙烯和聚丙烯 酸胺 两类 。其中应用最为广泛的是 1 %二乙烯 苯交联的聚苯乙烯树脂 。它 具有较为稳定的化学性质和良好的机械性能， 通过对其进行化学修饰 制得 的各种功能基化树脂在固相有机合成 中占有 重要地位 。 到目前为 止， 绝大多数功能基化的聚苯 乙烯树脂主要通过两种途 径来 制备。 其中一条途径是将苯环用有机理化合物处理 制得钾化的苯 环， 然后可以进行一系列的亲核取代反应; 另一种途径是制得氯甲基 化的聚苯乙烯， 再通过活泼的苹氯进行一系列亲电取代反应制备所需 的功能基。 这两条途径都是首先在聚苯乙烯的苯环 上 引入一种高反应 活性的基团，然后再通过适当的反应制得所需的功能基化聚合物。 本 文中化合物 库的合成采用固相合成方法 ， 将 反应物连接 到固相 载体上是 固相 合成的基础 。 由于化合物最 终要从 固相 载体上解脱 下 来， 因此连接基团应易于在特定条件下解脱。 而在化合物合成的过程 中，该基团应保持稳定。 基团越稳定，对合成条件的限制就越少，可 应用 于合成过程中的反应就越多 。 飒基的化学性质稳较定 ， 对反应的 限制较少 。 而且枫基连接的化合物可 以较容易地用一定的方法从树脂 上解脱。因此飒基可 以作为一种较好 的连接基 团。 我们选择 了另一类活性 中间体“ 聚苯 乙烯 亚磺 酸钠树脂 。这种树 脂具有离子交换性能和一定的亲核性， 可以通过亲核反应制得一系列 带枫基侧链基 团的聚合物 。 交联聚苯乙烯亚磺酸树脂首先是由a o s h i m a 等制备的。他们用交 1 o 联的聚苯乙烯在人人过t= ,.f k. 的三氛化铝催化 下与氯化 a 在氯仿中饱和 后 ，再和二氧化硫气体反应2 小时 。制得 的聚苯 乙烯 亚磺酸树脂 的功 能基含 量为。 . 8 m mo l / ml . f r e c h e t 等采用二氧化硫气 体 与锻化 的聚苯乙 烯树脂反应来 制备聚苯乙烯亚碰酸钾.制得的树 脂，从汉和硫 含吊分 析结果证实，由澳化聚合物转化为聚苯乙烯亚磺酸钾的转化率在7 0 % 8 0 %之 间。 通过这种 方法 制得的树脂具有功能基容量 高的特点 。 但合成步骤 太 多，反应条件 苛刻。 任启生等改进 了a o s h i m a 等 的方法，采用步法合成 了聚苯乙烯 亚确酸钠树 脂。即，反应在_ _ 二 硫化碳中进行 。通过这种方法进行聚苯 乙烯亚磺酸钠树脂的制备综合了前述两种方法的优点，反应步骤少， 功能基容量高 。 3 . 2合成 路线 3 . 2 . 1固相载体与试剂的连接 将反应物 连接 到固相载体是固相合成 的基 础。 连接试剂 应易于 与 固相载体的功能基反应， 反应后 生成 的基 团应 易于解 脱并在合成过程 中保持稳定。连接试剂还应有另一个功能纂以进行以后的反应。 亚磺酸阴离 子 亲核性较弱， 因此， 通常不是通过亚磺酸盐与卤代 烃的反应来制备矾，而是先制成硫醚，然后再氧化成枫。f r e c h e t 等 通过相转 移催化使 一些 活泼的 卤代烃 与亚磺酸 盐反应制各矾 可以获 得较 高的产率 。 任启生和b r a n d s t e t t e r d e n g 都报道聚苯乙烯亚磺酸钠树脂在札 ! 转 移催化剂作用下可 以与滨 乙酸 乙酷直接 反应 形成枫 。 并利用这种 固载 化试剂成功地合成了取代的丙烯酸h h 类化合物和1 , 2 , 3 一 三畔类化合 物。 这种连接方式操作简单， 形成的飒基易于解脱， 适合于我们合成 2 - 取代三氮吐基- 5 - 芳丛- 1 , 3 , 4 - 恶二噢化合物库的需要 因此我们选择 澳乙酸乙a作为试剂， 与聚苯乙烯亚磺酸钠树脂反应。 生成的固载化 试剂 通过 酷1 lr .- r-.a l i 进行后续的反应 ， 3 一 2 2双酞脐树脂的合成 树脂3 与麟反应制备单酞脱树脂。然后由单酞麟树脂进一步与取 代 的苯甲酞氯 反应 制得双酞脱树脂 。 3 - 2 . 3 1 . 3 . 4 - 恶二哇 的合成 双酞册脱水合环/ 1 :. 成恶 烷基化进行，否则合环困难 。 吐。以往的 一1作 已经证明，合环应先 7 我们选择三氯氧磷作为关环剂 。 3 . 2 . 4树脂6 的烷基化 由于枫基a 一 位碳上的氢原子呈酸性，在碱的催化 卜 可用取代的笨 甲醛进行经醛缩合反应发生烷基化 。 3 . 2 . 5 固相载体的脱除 叠氮化钠可与烯键反应生成1 , 2 , 3 - - : 氮吐，利用这反应从树脂 上将产物解脱 卜 来 。 3 . 2 . 6 库的建立方式: 由于检 测条件的限制 ，无法采用 “ 混合一 分开 ”的方法建立化合 物库。因此，采用平行合成法建库。如下式所示: 0 一( - s o z n a 一 s 0 2 c h 2 0 0 0 e t l / - s 0 2 c h 2 c o n h n h 2 0一 s 0 2 c h 2 c o n h n h c o p h - r , 5 a : r , = h , b : r , = c i, c : r , = c h 3 0 , d : r , = n o 2 n一 n 一叠- s 0 2 c h z - (, 少p h -r , o 6 a : r , = h , b : r , = c i, c : r , = c h 3 0 , d : r , = n 0 2 n- n 一一 一 - - - 一 书卜 一-一一 -. -加卜 (d - s 0 2 9 共 井p h -r ii0 r 2 - p h - c n一 n n 丫一o - p h-r , n n 才p h - r 2 h r2 h n ( c h 3 ) 2 3 - oh, 4 - och3 n ( c 2 hs ) 2 p - n 0 2 o - n02 m- n 02 h n( c h ; ) 2 3 - oh, 4 一 oc h3 n( c 2 hs ) 2 p - n0 2 o - n 02 m- n02 rhhh 7 - 1 7 - 2 7 - 3 7- 1 5 7- 1 6 7- 1 7 r, och, och3 och, 7 - 4 7 - 5 7 - 6 7 - 7 7 - 8 7 一 9 7 - 1 0 7 - 1 8 7 - 1 9 7 - 2 0 7 - 2 1 7 - 2 2 7 - 2 3 7 - 2 4 och, oc h3 oc h3 oc h3 n02 n02 n02 7 - 11 7 - 1 2 7 - 1 3 7 - 14 7- 2 5 7- 26 7- 27 7 - 28 n02 n02 n02 n02 r2 h n ( c h a ) 2 3 - oh, 4 - och, n ( c 2 h s ) 2 p - n o 2 o - n02 m- n 02 h n( c h s ) 2 3 - oh, 4 - och, n ( c 2 h 5 ) 2 p - n 0 2 o - n 02 m- no, 8 - 1 8 - 2 8 - 3 r2 h n ( c h , ) 2 4 - oh, 3 一 oc h, n( c 2 h5 ) 2 p - n 0 2 o - n02 m- n02 h n ( c h , ) 2 4 - oh, 3 - och3 n ( c 2 h s ) 2 p - no 2 o - n02 m- n o2 8 - 1 5 8 - 1 6 8 - 1 7 r, oc h3 och3 och, 8- 1 8 8- 19 8- 20 8 - 2 1 8 - 22 8 - 23 8 - 24 och, och3 och3 och3 n02 n02 n02 hhhhcicicicicicici凡hhhhhhhcicici n盯 41岛6789，. 11.1111 000088888 乃678 22，创2 -1 88八己8 cccc 8- 11 8- 1 2 8 - 1 3 8 - 1 4 n02 n02 n02 n02 rz h n( c h 3 ) 2 4 - oh , 3 - och3 n ( c 2 h s ) 2 p - n 02 o - n02 m- n o2 h n ( c h 3 ) 2 3 - oh, 4 - och3 n ( c 2 h 5 ) 2 p - n o 2 o - n02 m- n02 3 .3实验的结果与讨论 3 . 3 . 1 聚 苯乙烯 亚碰酸钠树脂 的农征: 利用前述方法合成的聚苯乙烯亚磺酸钠树脂的红外谱图如下 ( 见 图) 。 其中1 0 2 3 . 4 和9 4 9 . 6 c m - ， 的吸收峰是亚磺酸钠树脂的特征吸收。 由于测试条件的限制，树脂的硫含量无法测定 。 只有在合成聚苯 乙烯 磺酞基乙酞a # 后测定氮含 量，来间接测定树脂 的功 能从 容k g . . 3 . 3 . 2 聚苯乙烯磺酞基乙酸乙酷的合成: 芳基亚磺酸钠的烷撰化方法在8 0 多年以前就己有报道【 。但是， 直到1 9 7 5 年由v e n n s t r a ( 改进后才具有实用价值o v e n n s t r a 的改进主要 是制备 了芳基 亚磺 酸的季钱v t h i使反应速率和产率都大大提高 。 聚苯乙烯亚磺酸钠的成a化反应， 以二 甲 基 甲酞胺为溶剂在室温 下 搅拌1 2 小时， 树脂在9 6 3 .7 1 c m 处的 吸收峰 ( s o , 的 仲展吸收)完 全消失，说 明反应 己经 完成 。而使用 四氢吹喃为溶剂时 ，需要较长的 反应时间 ( 室温4 8 小时 )或较 高的反应温度 ( 回流 1 0 小时)。生成的 聚苯乙烯磺酞基乙 酸乙 酷的 红外谱图 见图哼) 在1 1 3 7 .7 e m ( v 。 一 。 ) 、 1 2 6 5 .9 c m ( v = o )、 1 0 2 4 c m1 ( v c_o -c ) 有强的 吸收， 证实了 酷基的 存在其中1 3 2 8 .4 c m - ( v _ 2 )、1 1 4 5 c m - 1 ( v k. 2 ) 为矾墓的特征吸收 谱 带 。 3 . 3 . 3 聚苯 乙烯磺酞基 乙酸乙酷 的脱化 聚苯乙烯磺酞基乙酸乙酷首先与水合脱反应生成聚苯乙烯磺酞 基单酞脱。反应后生成的树脂的1 r 图谱 ( 见图 r .r ) 中1 1 3 7 . 7 c m i ( v , 1 2 6 5 .9 c m - ( v 。 一 。 ) 等潜 4 1f 消失， 1司 时产 二 生了3 4 2 8 c m - 1 , 3 3 5 7 . 8 c m - i 1 5 9 7 . 9 c m - 等乙酞册的特征吸收谱带。这说明反应进行得相当完个 经测定， 树脂的 含氮r 为3 .3 0 %，由 此推断肪基含景约1 . 1 8 m m o l/ g 用各种酞 氯与聚苯 乙烯磺酞基 单酸胁树脂 反应来 制备聚苯 乙烯 磺酞基双酸麟 。从双酞麟树脂的i r 谱图 ( 见图库)中可以肴到有 1 7 1 8 .2 c m - f 、1 6 9 3 .4 c m 、1 6 5 7 .4 c m， 、1 6 3 6 . 1 c m i 等谱带出现，而 3 4 2 8 c m - ， 处的吸收消失。 这说明单 酞麟充分反应， 转化为 双酸册。 测 定 双酞阱树脂的 含氮量为 s x ， 功能基含量为 0 l o m m o l/ g ， 推断反 应的 产率为才 斗 %。 3 . 3 . 4 2 , 5 一 二取代一 1 , 3 , 4 - 恶二畔的生成: 双酞肘树脂用.燕氯氧磷脱水关环后得到2 , 5 - 取代一 1 , 3 , 4 - 恶点哇 树脂。从该树脂的i r r in c 见图/ b )中可以看出，由于 双酞 o 树脂中 的c = 0 键转化为c = n 键，两者同在1 7 0 0 c m 至1 5 0 0 c m 1 间，而c = 0 键 的 吸收比 c = n 键强，所以峰强度降低。 谱图 在1 1 1 4 . 5 c m， 处的 峰说明 了 一 c - 0 - c - 键的生成。 . 由于1 , 3 , 4 恶二哇环在3 5 0 n m 处有紫外吸收，用3 5 0 n m 的紫外光照 射树脂小球，发现有蓝色荧光，说明有恶二哇环形成。 反 应后的 树脂测定 含氮量为 il l， 功能基固 载量为 “ s m m o l/ g ， 反 应的产率为训%。 一!萝/ 八尸 hh 户 ! 1:(i 飞八 入 八/ 、 岁 、/ ! 1v 心 八从， 日日， ! 蕊z._, 一 一卜 - - 一一+一 勺2.巴，口 5 口0二，弓n 图1 5树脂支载的醋i 1 .乙酸乙酷树脂; 酞麟 、双酞脱的红外光 谱图 。 2 . 单酞脐树脂; 3 双酞册树脂。 山口c口尸份价口oc门留三价u门j工 山uu招二一任的佰卜 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 m 1 5 0