（有机化学专业论文）亚铜催化的分子内溴代烯烃的ui+imann+cs偶联反应.pdf

摘要 摘要 在很多具有生物活性的物质中都含有环硫醚结构，例如青霉素、头孢菌素、 维生素h 等，很多聚合物中也有类似的环硫醚结构。环硫醚类化合物是一类非常 有潜力的合成中间体。我们通过亚铜催化发生硫醇的分子内烯基化反应，生成 2 一亚甲基环硫醚化合物。 本文以溴代硫醇为底物，利用分子内u l l m a n n c s 偶联反应对2 一亚甲基环硫 醚的合成方法进行了研究。实现了溴代硫醇经分子内u l l m a n n 关环反应生成相 应的硫醚，并对影响反应的各种因素如反应温度、反应时间、催化剂用量、碱、 配体、溶剂等进行了研究，取得了较优的反应条件。 实验表明：3 溴3 一丁烯1 庚烷一1 一硫醇( 0 3m m 0 1 ) ，在氮气保护下，c u l ( 1 0 t 0 0 1 ) 作催化剂，k 3 p 0 4 3 h 2 0 ( 2 e q ) 为碱，三苯基磷( 2 0t 0 0 1 ) 作配体，在 c h 3 c n ( 0 1m ) 回流的条件下，反应1 0h 可以以较好的收率生成相应的环硫醚。 采用优化好的反应条件，我们进一步拓展了这一方法的应用范围，取得了 良好的反应结果。 关键词：u l l m a n nc s 偶联反应，c u i ，硫醚。 a b s t r a c t a b s t r a c t m a n yb i o l o g i c a l l ya c t i v ec o m p o u n d s c o n t a i nc y c l i cs u l f i d e s ，s u c h 嬲p e n i c i l l i n s ， c e p h a l o s p o r i n s ，b i o t i n ，e t c f u r t h e r m o r e ，s o m ep o l y m e r sa l s o h a v et h i ss t r u c t u r e c y c l i cs u l f i d e sa r ep r o m i s i n gs y n t h e t i ci n t e r m e d i a t e s w eh e r e i ni n v e s t i g a t e dt h e c o p p e r c a t a l y e di n t r a m o l e c u l a rs - v i n y l a t i o no fb r o m o t h i o l sl e a d i n gt ot h es y n t h e s i s o f 2 一m e t h y l e n e t h i e t a n e s t h es y n t h e s i so f2 - m e t h y l e n e t h i e t a n e sv i ac o p p e r - c a t a l y z e di n t r a m o l e c u l a r c o u p l i n go ft h i o l sw i t hv i n y lb r o m i d e sw a si n v e s t i g a t e di nt h i sp a p e r m a n yf a c t o r s w h i c ha f f e c tt h er e a c t i o n ，i n c l u d i n gt h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，t h er e a c t i o nt i m e ，t h e a m o u n to f c a t a l y s tu s e d ，b a s e s ，l i g a n d s ，a sw e l la st h es o l v e n t ，w e r es t u d i e d t h eo p t i m a lr e a c t i o nc o n d i t i o n so fr e a t i o nw a st h a t ：u n d e rn i t r o g e na t m o s p h e r e ， w i t h1 0m 0 1 c u ia st h ec a t a l y s t ，2 0m 0 1 t r i p h e n y l p h o s p h i n ea st h el i g a n da n d2 e q u i v a l e n t so fk 3 p 0 4 3 h 2 0a st h eb a s e ，t h er e a c t i o no f2 - b r o m o u n d e c - i - e n e - 4 一t h i o l i nr e f i u x i n gc h 3 c n ( o 1m ) ，l e dt ot h ec o n v e n i e n tf o r m a t i o no ft h ec o r r e s p o n d i n g 2 - h e p t y l - 4 一m e t h y l e n e t h i e t a n ei ng o o dy i e l d sv i aa4 - e x or i n gc l o s u r e w i t ht h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n si nh a n d ，w et h e ne x a m i n e dt h es c o p eo ft h i s m e t h o d o l o g ya n de x c e l l e n tr e s u l t sw e r ea c h i e v e d k e yw o r d s ：u l l m a n nc sc o u p l i n gr e a c t i o n ，c u l ，t h i o e t h e r i i 学位论文版权使用授权书 本人完全了解同济大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务：学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名：李文 z d p 莎年) 月2 口日 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 指导教师签名：学位论文作者签名： 年月日年月 日 同济大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名： 力友 z 宫年多月2 o 日 第1 章引言 1 1 l m a n n 反应的概况 第1 章引言 以p d 为代表的过渡金属催化偶联反应是形成c c ，c - x ( x = n ，0 ，se t c ) 键 非常有效的方法之一。在过去十多年的时间旱取得了长足的进展，目前已成为 有机合成和有机化学工业生产中十分重要的手段。根据图1 1 的交叉偶联反应 通式，我们可以直观的把偶联反应看作是一个点对点反应。偶联反应中所用过 渡金属的多样性，亲电体和亲核体的丰富性，为研究偶联反应提供了巨大的空 间。 p 丫x + n u h 弋 m l ( c a t ) b a s e s o l v e n t 图1 1 附 i | ，i + b a s e 。h x 根据金属试剂的不同，金属试剂与卤化物的偶联反应可分为：k u m a d a 反应 2 】、s u z u k i 反应【3 】、s t i l l e 反应【4 i $ 1 1 n e g i s h i 反应1 5j 四类著名的偶联反应。历经半个 多世纪的研究，这些反应已成为有机合成中构筑c c 键非常有用的策略。这些亲 核体都以金属试剂存在，它们制各繁琐、定量困难、对空气和潮湿敏感，所有 这些为更广泛的研究和应用带来了诸多不便。为克服上面的这些缺点，化学家 们重点对卤代物和普通有机亲核体的偶联反应进行了大量研究。但是随着p d 催 化偶联反应的不断报道，化学家们开始意识到：一方面大量膦配体的引入对反 应效率有了很大提高；另一方面配体较难合成，以及配体本身容易被氧化、受 潮、毒性等等一些缺点，又反过来限制了这类反应的应用前景。在这种背景下， 化学家们开始反思：是否可以在不影响偶联效率的前提下，发展出条件温和， 环境友好，实验室操作容易和更为经济性的偶联反应。这样偶联反应就能更好 的应用于大规模反应和工业化生产。 第1 章引言 在过去十多年间，c u 催化的偶联反应得到了广泛而深入的研究，并在有机 合成中展现出了很好的应用前景【6 j 。同p b 催化反应比较，c u 催化的偶联反应还 表现出了有别与其它金属偶联反应的一些特性，特别是在偶联反应的化学选择 性方面1 7 j 。如图l ，2 所示，当芳基卤代物和间氨基苯甲酰胺反应时，在p d 催化反 应条件下，芳基胺氮优先芳基化，与酰胺氮的芳基化比例为2 5 ：1 ；而在c u l 催化 条件下，化学选择性刚好相反：酰胺和芳基胺的氮芳基化比例为： 5 0 ：l 。此外， 在c 0 偶联反应中，氧亲核体与同一个分子中的芳基溴和芳基碘代物进行偶联 时，c u 催化的偶联反应t ：l p d 催化反应有更好的化学选择性。这些反应特性，为 有机合成中专一的芳基化偶联提供了多种途径( 8 o 州b 巾仓t e u 1 1 1u i i m a n n 反应的历史 p d l ( c a t ) 舁h ”协“d 培。 一h 雕心2n。 u l l m a n n 反应是由德国化学家u l l m a n n 于1 9 0 3 年发现的，他首次将不活泼 的芳基卤代物应用于偶联反应，该反应是形成芳基醚、芳基胺、芳基硫醚以及 二芳基化合物的很重要的方法。但早期的u l j m a n n 反应存在很大局限性如反应 需要在高温、强碱、强极性溶剂、需要当量甚至过量的铜或铜盐条件下进行， 以及需要相当长的反应时间，而且反应的后续处理困难，反应产物复杂，反应 的收率也不高，剧烈的反应条件也使该反应的基团兼容性有很大的局限性，这 些在很大程度上都限制了该反应的应用尤其是大量制备方面的应用。尽管如此， 由于在早期人们没有其它的办法来实现亲电性s 矿碳与亲核试剂之间的直接偶 2 第1 章引言 联，u 1 l m a n n 反应仍然被合成工作者大量使用。 在u 1 l m a n n 反应一百多年的发展过程中，化学家们发展了很多方法来克服 以上缺点，其中有很多比较有效的方法如：应用超声波一j 、在芳基卤代物的芳环 上引入活化基团如硝基【旧1 、三氮烯或其它拉电子基团以增加其亲电性等。根 据这些研究结果人们发现偶联反应可以在较温和的条件下进行。但这些方法本 身也存在很多缺点，不适合大规模应用，并且芳环上的活性基团还需要额外的 步骤脱除。 在钯和镍作为催化剂被应用以后，人们发现钯和镍应用于交叉偶联反应与 传统的u l l m a r m 反应相比具有反应条件温和、反应简单以及后处理简单等优点， 因此逐渐放弃了对u l l m a n n 反应的研究。但在对钯和镍催化剂多年的研究过程 中，化学家们发现钯和镍催化剂也存在很多缺点，钯催化剂价格昂贵，要用不 稳定并且剧毒的有机磷做配体，镍催化剂的毒性本身就很大。为了克服以上缺 点，寻找廉价并且低毒的有效催化剂，化学家们对铜催化的u l l m a n n 反应又产 生了浓厚的兴趣。 b u c h w a l d 小组、h a r t w i g 小组和马大为小组在传统u l l m a n n 反应的复兴中做 出了开创性工作，他们使用合适的配体、碱和溶剂，使反应在温和的条件下就 可以进行，后处理简单，方便。并且他们还充分地扩展了应用范围，如富电子 和空间阻碍较大的底物，例如卤化物，以及不能用剧烈条件制备的带敏感的官 能团的底物，拓展了形成碳一碳和碳一杂键底物的适用范围以及官能团兼容性， 并从芳基化合物拓展到烯基化合物的交叉偶联。他们的这些工作极大的推动了 u l l m a n n 类型反应的发展，并引起了其他研究小组对配体促进的铜催化交叉偶联 反应的研究兴趣，随着这方面反应的报道如雨后春笋般的涌现，在2 0 0 3 2 0 0 7 年前后出现了与之相关的评论和综述。这一切都表明这一领域已经成为最近几 年的研究热点之一，有人评论u l t m a n n 反应进入了后u l l m a n n 化学时代【6 j 。 1 1 2u ii m a n n 反应三要素对反应的影响 碱、配体和铜源构成u l l m a n n 反应的三个要素，对它们进行适当选择和有效 组合是偶联反应成功的关键。我们主要就这三方面进行一下介绍，特别是配体 研究的突破来展示u l l m a n n 反应的特点以及该领域在过去十多年中所取得的长 第1 章引言 足进展。 ( 1 ) 碱的影响 从目前文献所取得的研究结果来看，无机碱c s 2 c 0 3 、k 2 c 0 3 和k 3 p 0 4 的应用 一最多，反应效果最好。无机弱碱的使用对提高u l l m a r m 反应的官能团兼容性大有 裨益。至于如何选择合适的碱以及碱和亲核体之问有何种对应关系，目前还很 难从理论上给予解释和指导，多半是实验的经验性规律。尽管无机碱的应用在 该类反应中占据了绝大多数，但有机碱的应用也有所报道。 ( 2 ) 铜源的影响 在u l l m a n n 反应的三个主要影响因素中，铜源的影响相对来说比较小，单质 c u ，一价c ui 和二价c ui i 铜盐都有所应用和报道。但在所报道的众多文献中， 以c u i 为代表的一价铜盐应用最为广泛，效果最好。在普通铜盐为催化前体的研 究基础上，结构已知且物理性质稳定的铜盐络合物作为催化剂也取得了较好的 研究结果。这对简化反应中自j 体、认识反应历程和探讨反应机理很有帮助i l 。 同时，高分子负载的铜盐催化剂研究对催化剂的回收和重复利用，以及对 u l l m a n n 反应的规模化有着重要意义。目前，文献报道了将简单的铜盐和其它分 子相络合制各高催化活性的铜催化剂。这类高反应活性的催化剂可以用于较惰 性的芳基氯代物甚至芳基氟代物的偶联反应研究i l 。这种高催化活性铜络合物 的制备无疑代表了u l l m a n n 反应的一个研究方向。 ( 3 ) 配体的影响 配体的引入是现代u l l m a n n 反应区别于传统u l l m a n n 反应的显著标志。正是 配体的引入使反应速度和效率有了大幅提高，反应条件更趋温和，这些都大大 促进了该偶联反应在有机合成中的应用。在过去的几年，化学家们围绕配体做 了很多工作，力图在不影响反应效率的前提下，使反应条件更加温和。并着力 加强芳基氯代和烯基氯代物作为偶联前体的研究，提高反应的经济性。尽管这 类研究很多，新配体层出不穷，但从配体的普适性，催化效率以及配体获得的 简易性来看，目前取得最大成功的要属b u c h w a l d j x 组的二胺类配体，马大为小 第1 章引言 组的氨基酸配体和y a i l l e f e r b 组的席夫碱配体。下面分别对这三个小组的工作做 一简单介绍。 i b u c h w a l d 小组的1 , 2 一二胺类及相关配体 m i t 的b u c h w a l d 小组对以c u 催化的偶联反应做了许多开创性并卓有成效 的工作，为其他小组更为广泛的开展工作奠定了峰实的理论和实验基础。 b u c h w a l d d x 组在1 9 9 7 年首先报道了应用乙酸乙酯作为配体，在c u i 催化条件下 合成了二芳基醚i l ”。遗憾的是，当时他们并没有对乙酸乙酯的配体作用进行明 确的表述。在他们小组工作的基础上以及其他小组在这方面的研究进展， b u e h w a l d d 、组在2 0 0 1 年报道了他们发展的l ，2 一二胺类配体1 1 6 1 ，并在2 0 0 2 年对 他们的配体进行了详细的研究i l ”。在他们所筛选的大量1 ，2 一二胺类配体中，以 以n 7 一二甲基乙二胺和彤一二甲基一1 ，2 环己二胺为最优配体，特别是在c - n 键的偶联反应中表现出了相比于其它配体更为优秀的催化活性，而且对各类氮 源都有很好的兼容性。作为目l i i f u l l m a n n 催化体系研究最为细致和成熟的一个反 应体系，在复杂天然产物的全合成中得到许多有机合成化学家的青睐。p a n e k d , 组在r e b l a s t a t i n 的合成中就应用b u c h w a l d 小组的催化体系成功实现了关键的酰 胺和芳基溴的十九元环关环反应i j ”。同样，e v a n o d 、组在环肽p a l i u r i n ef 的合成 中用b u c h w a l d 催化体系实现了复杂化合物的分子阳j c o 偶联，又首次实现了酰胺 氮烯基化的十三元环环合反应，整条路线看起来简洁且高效【1 9 j 。在二胺配体发 展的同时，他们另外两类重要的配体就是1 ，1 0 一邻菲咯啉类配体【2 0 】和l ，2 一乙二醇 类配体1 2 l 】。最近，他们又应用1 ，3 - 二酮类配体【2 2 】，实现了烷基胺和芳基碘代物 在室温下的偶联反应。在发展配体研究工作的基础上，他们将偶联反应和其它 反应相串联发展出了很多串联反应的成功例子。偶联- c l a i s e n 重排反应【2 j ，偶 联一扩环反应1 2 引，偶联一环加成反应 2 4 】就是其中一些成功的范例。在大量偶联 工作的基础上，他们对偶联反应中配体的作用从动力学角度进行了探讨【2 5 】。 第1 章引言 c u l ca l c - o c d u p l i 。 - c a t c nc o u p l i n g h n 髟o 1 1 图13b u c h w a l d 催化体系在天然产物合成中的应用 i l 马夫为t l 、纽的氯基酸类匿体 1 9 9 8 年，中科院上海有机所的马大为小组在p d c u 共催化芳基卤代物和a 一 氨基酸的偶联反应时惊奇的发现该反应在只有c u i 作为催化剂时，也能很好的 进行l z “。在他们，j 、纽钓后续研究中发现，口一氨基酸和b 一氨基酸的结构对其自 身的c u l 催化的c n 偶联反应具有一定的诱导加速作用，使反应可以在相对比较 温和的条件下进行【2 7 】。受这样的启发，他们意识到氨基酸能独立的作为配体来 加速芳基卤代物和其它亲核体的偶联反应。研究表明，氨基酸类配体如越舻二 甲基甘氮酸的盐酸盐、l 一脯氨酸类配体的确能有效促进各类偶联反应的进行。 难能可贵的是，在有些同类偶联反应中，以氨基酸为配体的偶联反应给出了比 二胺类配体更为温和的反应条件和更好的催化偶联效率。以氨基酸为配体晟大 的好处在于它们都是价廉易得的商品，可以免去繁琐的配体制备；而且氦基酸 本身分子量较小，这使得反应更具经济性。然而不利的一方面就是氨基酸本身 在小极性溶剂中溶解性较差，所以偶联反应在大极性的d m $ o 或d m f 溶剂中反 应效果较好。大极性衩高沸点溶剡的使用为后处理带来了不便。而这也是传统 u l l m a r m 反应的一个不足之处。 在进行氨基酸促进的u l l m a r m 分子间偶联反应研究的同时，他们成功的将该 催化体系应用于天然产物全合成给该反应在合成中的应用增添了许多生动的 第l 章引言 例子【2 s 2 9 1 。值得一提的是，他们对邻位促进效应【3 0 l 在u l l m a r m 反应中的应用取得 了很好的研究结果。2 0 0 6 年，他们小组通过研究表明，氮上三氟乙酰基活化的 邻卤苯胺具有比其它活化基团更高的反应活性。这种经活化的芳基卤代物就可 以实现在室温下和苯酚类底物反应制各二芳基醚。该催化体系在环肽k 一1 3 的合 成中也取得了较好的反应结果 3 0 a l 。此外，他们应用同类活化了的芳基卤代物和 b 一酮酯进行c - c 偶联反应，首次实现了c u 催化条件下的季碳构筑1 3 ”】。更为可喜 的是，他们通过反式一4 一羟基一l 一脯氨酸配体的手性诱导第一次报道了u l l m a n n 反 应条件下不对称的偶联反应。这些令人鼓舞的实验结果，为在更广领域应用和 开展u l l m a n n 偶联反应研究提供了很好的借鉴和可能。 。护 h c ic u l - e a t s b 一2 1 4 8 5 7 图1 4 氨基酸催化体系在天然产物合成中的应用 i i i t a i l l e f e r 小组的席夫碱配体 席夫碱是一类很容易制备的配体，而且在同类偶联反应中。它也表现出了 很好的底物兼容性，在c - n 、c o 、cc 等偶联反应中都取得了成功【3 “，而且催 化活性也毫不逊色。和前面两类配体相比，在应用上相对较少。而且不利的一 面在于，代表性席夫碱c h x n p y a i 的分子量比二胺类和氨基酸类配体要大的多， 不利于在大规模反应中应用。最近，t a 川r e r 小组用三价膦的树枝状化合物作配 体可以大幅提高铜催化剂反应活性，使反应在温和的条件甚至室温下进行【3 2 。 与此同时，他们还将更经济的铁赫和铜盐一起作为双金属催化剂实现了吡唑、 酰胺和吲哚类化合物氮的芳基化偶联反应p ”。尽管反应中金属试剂用量较大 ( 0 1 当量c u o 和0 3 当量f e ( a c a c ) 3 ) ，但免去了配体的使用，加之不错的反应效 率和温和的反应条件，仍不失为一种好的催化体系。特别是将双金属催化剂引 入u l l m a n n 反应这种研究思路如图1 5 ，将会逐渐得到重视和更深层次的应用。 第l 章引言 岔x + h n 叵型型：堕 、n c s 2 c 0 3 ，9 0 1 2 0 0 c 幽1 5 p w 9 1 2u ii m a n nc - s 偶联反应( 硫醇的芳基化和烯基化) 利用u i i m a n n 偶联反应构建c s 键的研究较c o c n 键的u i i m a n n 偶联反应要 少很多。一般来讲，硫醇的亲核性是强于醇和胺的，但是硫醇较为敏感，易被 氧化并且还易生成二硫化物，这些都给早期的u l l m a n n c s 偶联反应的研究带来 了困难【3 4 1 。但是随着u l i m a 肌反应的发展以及众多科研小组深入、系统的研究， 亚铜催化的u l l m a n n c s 偶联反应有了很大的发展。 1 2 1 硫醇的芳基化反应 s n i e c k u s d 、组曾经报道过两个利用亚铜催化来合成二芳基硫醚的例子，他们 使用c u p f 6 ( m e c n ) 一作为催化剂，c s 2 c 0 3 为碱，甲苯或二甲苯为溶剂。但这也仅 仅限于带有活化基团的芳基卤代物同芳基硫醇的反应口5 1 ，如图1 6 所示。 领x 趔2 一r 瓯尉2 o mg _ 2 c o _ h e t c o n e t 2 s 0 2 n h e t ，s 0 2 n e l 2 h a 仁lb r c i 图1 6 第一个系统考察芳基化反应的是p a i o m o 小组，他们使用p 2 e t 作碱，如图1 7 所示，催化量c u b r 为催化剂，能够以良好的收率得到二芳基硫醚【3 6 】。该小组拓 第1 章引言 展了底物的范围，在他们的反应条件下，中性、缺电子、富电子的芳基碘代物 同各类芳基硫醇都能发生偶联反应。他们发现d u b 为碱也可以得到类似的结果， 但是e t 3 n 、c s 2 c 0 3 、d m a p 、二异丙基乙胺等则不行。他们也尝试了芳基溴代物 的反应，但只有当芳环上连有吸电子基团时反应爿。能发生。而芳基氯代物则不 反应。 r 9 。+ 洲谚r 誉 r e t l u x b a s e ：m e 2 n e 2 n p n m e 2 ( p 2 e t ) n m e 2n m e 2 图1 7 随后，v e n k a t a r a m a n d 、组和b u c h w a l d 小组又进一步发展了芳基化反应【3 7 j 。 如表1 1 所示，他们以c u i 为催化剂，使用了更为便宜的碱( & b u o n a 和k 2 c 0 3 ) 和配体a 和b ( 图1 8 ) ，极大的提高了亚铜催化的c s 偶联反应的经济应用潜 力。同时他们还将亲核试剂从芳基硫醇拓展到了烷基硫醇。在他们发展的反应 条件下，底物的范围进一步扩大，官能团的兼容性也大大提高，反应条件更加 温和。在此之后，又有人报道了用微波来促进亚铜催化的c s 偶联反应【3 8 】。 表1 1 ar - - i + r ，s 、h ! ! ! 生a r 一一s 、h 里! ! 型垦旦! 竺篁! p 2 1 11 1 1 望!垡g ! ! ! 垦! 竺! ! ! ! ! ! ! 尘生! ! ! ! 盟! ! ! ! 型! ! ! 坚! ! ：里! 竺型!竺! ! 塑：! 1 9 1垒坐：! 塑! 塑! ! ! ! ! ：里! ! 兰! ! ! ! 兰! 兰 2 a r y l ，a l k y lk 2 c 0 3c u l ( 00 5e q )b ( 2 e q )i - p r o h ，8 0 。c ，2 2 h 7 l _ 9 5 9 第1 章引言 h o m h ，j 儿h an e o c u p r o i n ebe t h y l e n eg l y c o lc ：n n d i m e t h y l g l y c i n e91 ，1 1 _ 世( ! i p h e n y l p 。 h o s p h a n v l ) e 价a n e p h , p h “ 0 3 e f ：l - p r o l i n e g ：【c u ( p h e 九) ( p p h 3 ) d n 0 3 图1 8 配体 近年来，在我国也有不少科研小组在研究亚铜催化的硫醇芳基化反应。例 如中国科学技术大学的郭庆祥小组，他们使用氨基酸类化合物作为配体，在 0 2 e qc u i o 2 e qn , n - d i m e t h y l g l y c i n e 2 e qk 3 p 0 4 d m f 1 2 0 0 c 4 8h 的条件下实 现了芳基溴代物同芳基硫醇和烷基硫醇的偶联反应p 。台湾的的陈耀钟小组使 用了一种三齿配体d ( 图1 8 ) ，以0 1 e qc u i 为催化剂，2 e qc s 2 c 0 3 为碱，混合溶 剂( d m f d i o x a n e = 1 ：9 ) 1 1 0 0 c 下反应2 4h 以大于9 0 的收率得到了芳基碘代物 同芳基硫醇、烷基硫醇的偶联产物 4 0 j 。大连物化所的万伯顺小组合成了配体e ( 图 1 8 ) ，使用该配体，在0 1 e qc u l 2 e qc s 2 c 0 3 d m f 9 0 。c 2 4h 这样较温和的条 件下得到芳基碘代物同芳基硫醇、烷基硫醇的偶联产物。上海有机所的马大 为小组使用0 2 e ql 脯氨酸( 图1 8 ：f ) 为配体，0 1e qc u i 2 e qk 2 c 0 3 d m e 9 0 o c 2 4h 实现芳基碘代物同芳基硫醇的偶联，但当亲核试剂为烷基硫醇时，产率 大大下降【蝴。 我们看到，在科学工作者们的不懈努力下，硫醇的芳基化反应研究取得了 很大的进展：人们发展出了各种类型的配体同亚铜络合，大大提高了反应的效 率，同时拓展了底物的范围和宫能团兼容性，反应温度也有所降低，避免了使 用强碱而采用k 2 c 0 3 、k 3 p 0 4 、c s 2 c 0 3 等这样较弱的碱。 1 0 o 洲 k 洲 0 h 第1 章引言 1 2 2 硫醇的烯基化反应 与硫醇的芳基化反应比较，烯基化反应的研究要少很多。较早使用u l l m a n n 策略来进行硫醇的烯基化反应的是v e n k a t a r a m a n 小组1 4 ”。他们使用0 5 e q 化合 物g ( 图1 8 ) 为催化剂，g 是一种事先制备好的铜盐与配体的络合物，1 5 e q k ，p o 。为碱，在甲苯中回流4 1 2h ，能够以良好的产率得到烯基碘代物同芳基 硫醇、烷基硫醇、杂环硫醇的偶联产物：如图( 图1 9 ) 。同p d 催化的硫醇负离 子与烯基卤代物偶联反应比较l ，该反应在官能团兼容性和底物适用范围上都 有了显著的提高。 佾 弋八s ，弋c 6 h ，3 9 3 0 2 “价 於s ，一太c 6 9 3 佾 、s v 火 9 9 厂w s 入s a , j c 6 1 1 1 3 f x 、从s v c 6 h 1 3 9 9 q 。舶q 。姒。， 9 4 9 7 9 8 q 。 。卅凡一。飞 杈，。协， q 。一q 。飞吼g s 爿； 8 8 9 9 9 7 9 9 图1 9 v e n k a t a r a m a n d 、组的u i i m a n n 硫醇烯基化反应产物 我国浙江大学的包伟良小组使用离子液体为溶剂对硫醇的烯基化u l l m a n n 偶联反应进行了考察【4 ”。他们发现同d m f 、c h 3 c n 、d m s o 等溶剂相比，使用 【b m i m b f 4 ( 图1 1 0 ：h ) 离子液可以大大提高反应效率。他们以0 1 e q c u b r 为催 化剂，2 e qk 2 c 0 3 为碱，0 2 e ql 脯氨酸为配体，1 1 0 0 c 下反应6 1 0h ，7 5 - 9 6 的收率得到烯基溴代物同芳基硫醇、烷基硫醇的偶联产物【4 。之后，他们又考 察了另一种氨基酸咪唑盐的离子液体( 图1 1 0 ：i ) ，使用该离子液可以在0 1 e q 呲蝴 第l 章引言 c u i 9 0 。c 1 6 2 4h 的条件下得到烯基溴代物同芳基硫醇、烷基硫醇的偶 联产物4 5 b 1 。他们提到该离子液既可以促进亚铜的配位作用，又充当了碱的角色 中和反应中生成的h b r 。 ，牛、n i c o o 。n n b un b u hi 图1 1 0 离子液体 1 3 本论文工作的目的 在很多具有生物活性的物质中都含有环硫醚结构，例如青霉素、头孢菌素、 维生素h 等【4 6 】，很多聚合物中也有类似的环硫醚结构【4 ”，除此之外环硫醚化合物 还可以进一步转化为环状硫磺类化合物，这在天然产物的全合成中已经有过应 用【嘞】。 在环硫醚类化合物的合成方法中，最常见的是在酸性h 剐或者碱性删条件下 硫醇发生亲核取代反应而关环，这种方法要求底物有着适当的离去基团。还有 一类有效的方法是通过不饱和硫醇发生亲电加成反应而关环1 4 9 】。 我们课题小组的方烨文博士在研究c u l 催化的烷基醇分子内烯基化反应时 以良好产率和专一性合成了众多环醚类化合物，他的工作启发了我们，我们设 想通过u l l m a n n 反应来合成环硫醚类化合物，即通过亚铜催化发生硫醇的分子内 烯基化反应，生成2 一亚甲基环硫醚化合物。其中，我们特别感兴趣的是张力较 大的小环硫醚的合成。 目前，己报道的关于2 一亚甲基环丁硫醚的合成方法并不多，主要有以下三 种：( 1 ) 由联烯同硫代羰基类化合物发生2 + 2 坏化反应【5 0 l ：( 2 ) 镍催化的不 饱和硫代乙酸盐和硫代磺酸盐发生电解还原反应口”，生成四元、五元环硫醚化 合物；( 3 ) 如图1 1 1 所示，化合物j 在氟负离子的作用下脱去三甲基硅生成烯基 负离子中间体，由负离子进攻羰基从而生成含有一个醇羟基的2 一亚甲基环丁硫 第1 章引言 醚【5 2 】。这三种合成2 一亚甲基环丁硫醚的方法都存在着适用范围窄、选择性差， 产率不够良好的缺点，而我们使用u l l m a n n 策略希望能克服以上的缺点，寻找出 一种高效率、高选择性和专一性的合成2 一亚甲基环丁硫醚的方法，同时我们希 望该方法也适用于环戊硫醚和环己硫醚的合成。 日￥s j m 。上日 、s i m e 2 p h m e o h 图1 1 1 鉴于已有的u l l m a r m c s 偶联文献和上述出发点，我们展开了亚铜催化的分 子内溴代烯烃的u l l m a n nc s 偶联反应的研究。 第2 章亚铜催化的分子内溴代烯烃的u 1 l m a n n c s 偶联反麻的反应条件优化和筛选 第2 章亚铜催化的分子内溴代烯烃的u li m a n n c s 偶联反 应的反应条件优化和筛选 2 1 反应条件的优化和筛选研究 首先我们要合成反应所需要的底物。我们应用文献已知的方法：金属锡和 2 ，3 - 二溴丙烯现实产生的金属锡试剂和正辛醛反应得到溴代高烯丙醇【5 3 】，然后 ：通过m i t s u n o b u 反应【5 4 】生成相应的硫酯，再用四氢铝锂还原1 5 5 】得到我们的底物4 ， 如图2 1 所示。 。，訾凡e ，嚣嚣 5 1 1 e t 2 0 h 2 0 ，r t 。 6 3 堕垒旦n 町s a 。型l p h 3 , a c s h 弋八八八8 8 3 3 、 啦h 八八 2 虬 3 4 图2 1 在合成了底物之后，我们首先尝试了本小组方烨文博士在研究2 一亚甲基环 几醚的合成中所筛选出的最优条件：1 0m 0 1 c u l 作催化剂，2 0m 0 1 l ，1 0 - 邻 菲咯啉作配体，2 当量c s 2 c 0 3 作碱，在乙睛中回反应4 个小时，如图2 2 。通 过1 h n m r 我们发现了7 3 的环和产物以及l o 左右的原料。这就证实了我 们采用u l l m a r m 反应策略来实现分子内c s 偶联是可行的。接下来就是要优化 反应条件，将产率提高，所以我们决定从如下几个主要因素来仔细筛选反应条 件：反应时间、c u i 与配体的比例、反应温度、溶剂、碱、配体、溶剂浓度等。 1 4 第2 章亚铜催化的分子内溴代烯烃的u l l m a n n c s 偶联反应的反应条件优化和筛选 心羔鼍若 图2 2 2 1 1g u i 与配体的比例 湖 4 、 4 a 尝试了不同的催化量c u i 对于反应的作用，结果发现c u i ( 1 0 m 0 1 ) 和配体 l 1 ( 2 0m 0 1 ) 可以在较短时阳j 内得到较高的产率7 3 ，进一步降低或提高c u i 和配体的量，产率都有所下降，如表2 1 。因此我们选用c u i ( 1 0m 0 1 ) 和配体 l l ( 2 0m 0 1 ) 的催化量比例来作为优化的条件。( l i ：1 ，1 0 一邻菲咯啉，以下均 同) 。 表2 1 2 1 2 反应温度以及溶剂的选择 从文献中我们可以看到极性溶剂的效果一般要好于非极性溶剂，如d m f 、 c h 3 c n 、d m s o 等，而反应温度一般在8 0 0 c 一1 0 0 。c 之间时效果较好。如表2 2 所示，当我们使用t h f 为溶剂并在其回流温度下反应4 小时后，没有发现产物 的生成。而采用c h 3 c n 为溶剂，回流4 小时，能达到7 0 的收率。考虑到如果 进一步升高温度的话，很可能会破坏环合产物，所以我们决定以c h 3 c n 为优化 的溶剂，其回流温度为优化温度。 第2 章亚铜催化的分子内溴代烯烃的u 1 l m a n n c s 偶联反应的反应条件优化和筛选 2 1 3 反应时间的选择 由表2 3 可以看出，在c h 3 c n 中回流4 d 时，有7 0 的产率和8 的原料保留， 增长n 6 d , 时变化不大，再延长至l j l 0 , j , 时，发现有8 3 的产率，原料基本反应完 全。考虑到底物的活性以及产物稳定性的因素不易反应时间过长，因此选用l o 小时为优化时间。 表2 3 2 1 4 配体的选择 我们筛选了亚铜催化的u l l m a n n 反应常用的一些配体，如图2 1 所示发现三 苯基磷、甘胺酸盐酸盐、l 一脯胺酸以及三苯基磷和1 ，1 0 邻菲咯啉的混合配体都 能促进反应的进行，而m 二甲基乙二胺、l ，1 0 邻菲咯啉、带有四个甲基的菲 咯啉配体的效果都比较差。虽然使用混合配体时原料转化率最好，但是考虑到 ：体系较单一配体要复杂，所以最后选择三苯基磷为优化配体。 表2 4 6 第2 章亚铜催化的分子内溴代烯烃的u 1l m a n n c s 偶联反应的反廊条件优化和筛选 l 1 l 2 l 3 哇肚h “一 ； l 4l 5 图2 1 2 1 5 碱的选择 先后尝试了c s 2 c 0 3 、k 2 c 0 3 、k 3 p 0 4 - 3 h 2 0 和d a b c o 碱，结果发现在这个 反应体系里k 3 p 0 4 3 h 2 0 和d a b c o 优于c s 2 c 0 3 ，而k 2 c 0 3 效果最差。如表2 5 所示，使用k 3 p 0 4 3 h 2 0 和d a b c o 时原料转化较使用c s 2 c 0 3 时完全，但是考 虑到d a b c o 这种有机碱其价格远高于k 3 p 0 4 3 h 2 0 ，这就降低了它的经济使用 潜力，因此最终我们采用k 3 p 0 4 3 h 2 0 为优化的碱。 表2 5 第2 章证铜催化的分子内溴代烯烃的u 1l m a n n c s 偶联反应的反应条件优化和筛选 2 1 6 溶剂浓度的选择 分子内反应通常比分子间反应容易进行，而且反应所需浓度不需要太高。 o 1m 对于分子内u l l m a r m 关环反应其实是一个比较大的浓度，但是我们在实 验中发现加大溶剂量较多后，反应浓度降低，反应速率减慢，时间延长，产率 也有所下降，并不能很好地发挥亚铜的催化效果，所以最后还是采用这个反应 浓度。这点也借鉴同课题组方烨汶博士的工作。 2 2 小结 在v e n k a t a r a m a n 、b u c h w a l d 以及同课题组方烨汶博士工作的基础上，以化合 物4 为底物，在碘化亚铜催化下经分子内u l l m a n n 关环反应生成2 一亚甲基环丁硫 醚4 a 。通过实验筛选出最优反应条件：c u i ( 1 0m 0 1 ) ，三苯基磷( 2 0t 0 0 1 ) ， k 3 p 0 4 3 h 2 0 ( 2 e q ) ，0 1 m 的c h 3 c n 回流1 0 d , 时。以3 一溴3 丁烯一1 庚烷1 硫醇为 底物，在该反应条件下能够以9 7 的核磁产率以及8 8 的分离产率得到偶联产物 4 a ，如图2 2 所示。该反应条件温和，产物的结构单一，是一种由溴代烯烃通过 分子内u l l m a n n c s 偶联来合成2 一亚甲基环状硫醚的新方法。 乓幺 4 01 e qc u l 0 2e l lt ro h e n y ip h o s p h in e 2e q k 3 p 0 4 3 h 2 0 c h 3 0 n 1 0 h r e f iu x 幽2 2 4 a 第3 章亚铜催化的分子内溴代烯烃的u i i m a n n c s 偶联反应的底物拓展 第3 章亚铜催化的分子内溴代烯烃的u i i m a n n c s 偶联反 应的底物拓展 3 1 反应底物的拓展研究 3 1 1 四元环底物的合成 在条件优化之前我们已经合成了硫醇0 【位是长链烷烃的底物，于是我们又从 苯甲醛出发设计了硫醇a 位是苯基的底物合成路线( 参考本组方烨汶博士论文工 作) ，如图3 1 所示，苯甲醛和2 ，3 一二溴丙烯在锡促进下进行b a r b i e r 反应生成醇5 ， 产率8 0 。化合物5 通过m i t s u n o b u 反应制得化合物6 ，该反应生成的产物较多， 目标化合物用茴香醛显色。6 用硅胶柱分离一般要分离两次才能分得纯的化合 物，分离产率为3 0 。化合物6 用铝锂氢还原得到硫醇7 ，产率为6 0 。 g 洲。+ 咒e ，嚣 s a ca rs hb r 吉黹 图3 1 将合成的底物7 ，用前面优化好的反应条件尝试反应，如图3 2 所示，结果 我们以9 6 的核磁收率以及9 0 的分离收率得到目标产物7 a 。 9 第3 章亚铜催化的分子内溴代烯烃的u l l m a n n c s 偶联反应的底物拓展 7 01e ac u l 0 2e qtr ip h e n y ip h o s p h ir e - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一 2e q k 3 p 0 4 3 h z 0 c h 3 c n 1 0 h r e f iu x 图3 2 7 a 我们又设计了路线如图3 3 ( 参考本组方烨汶博士论文工作) ：从苯丙醇 出发通过p c c 氧化得到苯丙醛8 ，产率为6 5 。苯丙醛和2 ，3 一二溴丙烯在锡促进 下进行b a r b i e r 反应生成醇9 ，产率8 1 。化合物9 通过m i t