制药工程原理与设备.ppt

制药工程原理与设备课程章节内容,第一章绪论,第一章绪论-第一节药物与制药工程,什么是药物？！什么是药剂？！药用物质:反应工程技术、生物技术和分离工程技术等工程技术;药物制剂:传递过程工程技术、材料成型工程技术以及洁净工程技术等制药工程技术。注意：药用物质不全等于药品！什么是制药工程？,DoyouknowwhatPharmaceuticalEngineeringis?,制药工程means,第一章绪论,生产过程装备与设施,生产过程及其工艺与工程技术,工程设计（图纸等）,科学技术研究与实验,学科、专业与知识,第一章绪论,制药工程是研究批量与规模化制造药物以及改变药物的物理、力学和生物性质的工程技术学科。制药工程的分类从工程与工艺技术角度可分为：生产工艺工程：包括生产单元操作、过程工艺以及系统控制工程；制药厂（车间）工艺与工程设计：包括装备及其制造工程与技术的制药厂（车间）建设工程。按药物的转运阶段可将制药工程分为：原料药制造工程；药物剂型加工工程；药品贮运工程。按生产药物的类别又可将之分为：化学制药工程；生物制药工程；中药制药工程。,第一章绪论,对制药工程的研究目的：一、揭示药物制备的热力学、动力学以及细胞生长动力学等规律二、揭示药物分离过程中的扩散动力学等规律，药物加工中的混合、成型等流体动力学和分子扩散动力学规律三、总结相关工程因素对制药的影响。放大的方法有数学模型法和工程试验法。,第一章绪论,已经出现的数学模型可分为两大类机理模型。经验模型。,第一章绪论-第二节制药设备的分类与设计方法,一、制药设备的分类制药设备是指药品生产企业为进行生产所采用的各种机械设备，包括制药专用设备和非制药专用的其他设备。根据设备的用途可将其分为：原料药生产用设备及机械药物制剂机械与设备药用粉碎机械、饮片机械制药用水设备药品包装机械药物检测设备等。,第一章绪论-第二节制药设备的分类与设计方法,二、制药设备的设计制药设备必须符合GMP的规范。（一）制药设备的基本要求：（1）有与生产相适应的设备能力和最经济、合理、安全的生产运行；（2）有满足制药工艺所要求的完善功能及多种适应性；（3）能保证药品加工中品质的一致性；（4）易于操作和维修；（5）易于设备内外的清洗；（6）各种接口符合协调、配套、组合的要求；（7）易安装且易于移动、有利于组合的要求；（8）进行设备验证(包括型式、结构、性能等)。,第一章绪论-第二节制药设备的分类与设计方法,设备设计与选型时还要注意：无菌药物生产设备应具备在线灭菌功能。有药物暴露的室区洁净度达不到要求或有人机污染可能的，在设备上设计应有净化功能。针对一些自动化水平不高、分散操作、靠经验操作的人机参与比例大的设备，尽可能降低传输周转间隔，减少人与药物的接触及缩短药物暴露时间。在设备的设计与选择时，要注意安全保护功能与机、电、仪一体化技术在制药设备上的应用。,第一章绪论-第二节制药设备的分类与设计方法,（二）设备设计原则方法反应器的型式、结构尺寸、操作条件和操作方式等问题。决策的总目标在现行原料和产品价格的条件下使反应器的体积最小、投资最省、操作费用最低和目的产物的收率最高，从而使经济效益最好；化学反应器的设计通常是根据规定的生产能力，原料组成及产品规格进行的。,第一章绪论-第二节制药设备的分类与设计方法,一般说来，反应器的设计可按下列步骤进行：（1）深入了解反应系统的特性（2）选择操作条件（3）选择反应器的型式（4）选择换热方式（5）确定反应器的尺寸（6）研究最优的操作方式,第一章绪论-第二节制药设备的分类与设计方法,关键设备除了要遵循上述原则外，还要研究对产品生物学性质的影响，与GMP规范的符合程度。对设备设计，也必须具有有效的容积或空间，故其设计原则及方法与原料药生产的关键设备反应器等的相同或相似。,第一章绪论-第二节制药设备的分类与设计方法,（三）设备生产能力的设计设备的生产能力在一定程度上取决于设备的大小，要根据给定的生产任务进行设计。在掌握一些必要的工程参数后，结合反应动力学、生长动力学或扩散动力学方程式、物料衡算式和热量衡算式联立求解就可完成设备大小选择的工程计算与设计。但必须知道反应器内物料的流动混合状况。制剂设备的设计同样是要根据给定的生产任务进行设计，使制剂设备的生产能力、类型和操作方法符合GMP规范。生产能力的计算取决于设备模具运动周期以及同台设备上模具装备的数量。,第一章绪论-第二节制药设备的分类与设计方法,（四）制药设备的结构与外观设备的结构具有不变性，如果设备结构(整体或局部)不合理、不适用，一旦投入使用，要改变是很困难的。必须注意的是设备与厂房设施、设备与设备、设备与使用管理之间都存在互相影响与衔接的接口。,第一章绪论-第二节制药设备的分类与设计方法,（五）材质的选择GMP规定应考虑设备与药物等介质接触。,第一章绪论-第三节制药过程设计概论,需要将制药过程分解为一系列的独立转化步骤，每个转化步骤就是一个中间加工过程。一旦确定了各个独立转化步骤，就必须把它们相互连接起来以实现总的转变。制药过程集成包括两大任务：第一：转化步骤；第二：转化步骤相互连接构成一个完整的系统。流程图,制药过程设计,它要求:制药过程生产的药品是安全和有效的，设计并采用的过程技术在药品生产中的废弃物产生量以及能量消耗必须达到既实际又经济的最小值。,主要涉及原料药合成与提取过程、药物成型加工（药物制剂）过程以及制药公用工程的设计。,作为工艺设计，其基本程序是根据（生产）设计任务选择并设计技术方案，然后进行物料能量恒算，再进行设备选型或条件设计，最后绘制工艺流程图和厂区及车间设备布置图，并编制设计说明书。,在设计过程应及时将安全和产品质量第一的思想以及健康和环境等问题纳入每一个设计层次中，具体要做到以下几点：避免使用或使用较少的有毒物质，或在较低的温度和压力下使用，或用惰性物质稀释后再使用。安全系统因一个内在安全的原料药生产过程而变得简化。设计实现废物最小化的过程，使得特别复杂的废物处理系统就不再是必需的。对于无菌原料药生产过程的设计，有必要把原料药生产过程中最后产品的精制过程与原料药的无菌化过程结合在一起进行考虑，即设计成在要求净化级别环境下的一步单元操作过程。根据加工物料的物理的、化学的和生物的性质，设计选择设备的材质和结构以及空气净化级别和配套的设施。,在药物加工过程的设计中，集成正确的流程结构并进行参数优化常常是过程设计非常重要的任务。通常，在设计过程中面临许多选择。可采用Simth等人提出的洋葱模型。,制药工程原理与设备课程内容与学习期望,制药工程原理与设备涉及“三药”制药过程工程原理及设备、制剂工程原理与设备、制药公用工程与设备等方面的知识，设备设计与放大原理、工艺工程设计方法以及制药过程废弃物处理技术与环境保护。掌握必要的工程基础知识以及设备和工程设计方法；获得制药过程的定量运算、设计以及工程放大基本能力和分析解决工程技术实际问题的能力。,已学过的课程知识告诉我们药物的（合成、成型加工）生产和贮运中的为什么。本门课程将要告诉我们在药物的（合成、成型加工）生产和贮运中要怎么做，为什么要这样做。,第二章制药工程与工艺设计,第一节制药工程总体设计策略一、设计目标二、总体设计的任务与程序第二节药物生产工艺设计一、概述二、工艺设计第三节工艺配管与设备安装设计一、管道仪表流程图的设计及制图要求二、管道仪表流程图的设计内容三、设备的安装设计第四节药厂厂区布置一、药厂厂区布置的方法和原则二、厂区布置设计的依据思考题,空气净化系统的流程图1、新回风混合段；2、初效过滤段；3、一次表冷段；4、二次表冷段；5、风机段；6、加热段；7、加湿段；8、消音段；9、中间消毒段；10、中效过滤段；11、送风段；12、高效过滤段,Chapter2DesignofPharmaceuticalEngineering.为剪切速率，s-1；M为摩擦力矩；h为外试筒高度，m；N为转速，r/min；r1，r2分别为内外试筒半径，m。,（2-23.1）,（2-23.2）,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合,制药工业常用的反应器主要有：釜式、管式和塔式反应器以及流化床和固定床反应器等。反应器内流体的流动模型：平推流（柱塞流、理想置换）型，理想混合流型和中间流型。,制药工业的反应器及提取分离设备均是一个复杂的系统，在其中进行反应的同时有传热、传质、扩散和摩擦（碰撞）等物理过程存在，要求安全和可控的。在大的容器中，反应物的混合、流动分布、停留时间分布以及提高多孔催化剂表面的有效利用有同样重要。任一过程可以受这些因素中的某一或多种因素的作用。,1.3.1反应器内流体的流动,柱塞流,理想混合流,中间流,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.1反应器内流体的流动,PFR中的流体理想置换型，物料沿着流动方向逐段向前移动，没有轴向混合，象活塞一样向前移动。特点：流体微元通过反应器的停留时间相同，没有返混现象；反应器中流体的组成和温度沿着管程或轴向而递变，即在管子的轴向存在浓度梯度、温度梯度等；但管程中每一个点上，流体的组成和温度在时间的进程中是不变的，即在管子的径向上是充分混合的，无梯度。CSTR中的流体流动为理想混合型，特点：物料在反应器内完成混合，反应器各点的物料组成和温度都相同，且等于出口流的组成和温度；物料微元在反应器内的停留时间不同。大多数真实反应器中的流体流动为中间流型，它存在着部分返混现象。,反应器的近似处理根据计算，由于搅拌而达到混合所需要的时间较之物料通过容器的平均停留时间要短得多，故常把带搅拌的釜式反应器认为是理想混合反应器管式、固定床催化反应器的轴向扩散作用不大，形成的返混程度很小，通常可把它近似地考虑为平推流反应器。,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.2反应器内流体的混合,(1)反应器内流体的混合状态从混合的尺度来看，可分为微观混和宏观混合两种。当流体的混合尺度不显示这两种极端的行为时则称之为部分分隔流体。微观流体不显示分隔，微观流体相当于单个分子，它在流体内可以自由移动，并与流体中的其它分子相互接触和混合。微观流体的反应是分子间的碰撞，因此，邻近分子的情况会影响转化程度而宏观流体则显示完全分隔，但是真实流体则显示出部分分隔，其分隔程度的大小取决于流体的性质和产生混合情况。注意流体的混合尺度与设备的尺度相关。,a.当流入反应器内的物料在较平均停留时间短得多的时间内，达到分子级的分散，任一特定分子的周围没有与其同时进入的分子，这种混合称之为微观混合，这种流体称之微观流体。,b.当进入反应器的流体以微元的尺度均一地分布，且这些微元中同时进入的各分子永远保持在一起，也就是微元之间相互没有影响和作用，这种混合称之为宏观混合(也称为完全分隔)，这种流体称之为宏观流体。,微观混合（I）-流入的流体按分子尺度进行分散（II）-釜内组成的分子尺度上是均一的（III）-出口流体组成与釜内组成相一致,宏观混合（I）-流入的流体按具有不同组成的流体微元尺度状态进行分散（II）-任何时间釜内组成的平均值是相同的，但各流体的微元组成是不一样的，微元间没有相互作用（III）-出口流是各种组成的流体微元的聚集,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.2反应器内流体的混合,(1)反应器内流体的混合状态从混合的对象来看a.具有相同年龄的流体微元间的混合。如间歇式反应器流体微元的混合，其流体微元在釜内的停留时间是相同的。b.不同年龄的流体微元的混合，称之为返混，或称为逆向混合。这里指的逆向主要是指的时间(time)概念上的逆向，而不是指空间（space)上的逆向。,返混是连续化操作的伴生现象，两种连续理想反应器的返混情况处于两种极端状态：a.在平推流反应器中，流体象活塞一样向前运动，不存在着任何返混b.在理想混合反应器中，物料的停留时间有长有短，这些具有不同停留时间的物料由于受搅拌的作用，其返混程度达到最大c.实际反应器流体流动的返混程度介于这两种理想反应器之间,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,(2)反应器内流体混合的成因由于液体中的分子扩散速度很慢，故流体的混合在很大程度上受主流及湍动的影响，而主要影响因素则是主流的速度。当主流为层流状态时，垂直于流动方向物料的分散只能靠扩散来进行。对于液体，特别是粘滞性液体，分子扩散的速度是很慢的，使得反应器中存在不同浓度的区域，流体呈分隔状态宏观流体。这种现象常见于发酵过程、高分子溶液配制与药物制剂过程以及工业上的层流流动反应器中。当主流以呈湍流状态时，主流流动与速度的涨落使得流体微元在各个方向扩散混合，并且主流速度越大，物料的混合和分散程度就越接近于微观混合。连续搅拌反应器中搅拌反应器中主流以呈湍流状态为多，流体的流动与混合是由进料的喷射效应以及机械搅拌所造成的，通常机械搅拌是造成混合的主要因素。,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.2反应器内流体的混合,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,(2)反应器内流体混合的成因就连续搅拌反应器中的混合而言，其混合可视为三个不同部分所组成：一是因搅拌器的旋转而造成的液体的流通或循环，称之为主流，使得整个反应器中的物料引起湍动而混合。二是在较小的范围中因搅拌器的剪切或进料的喷射而引起的湍动使物料分散成微团（或小滴）。三是分子扩散，是均匀化的最后步骤。,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.2反应器内流体的混合,一般地，混合程度随搅拌转速的增加而增加，在同样转速下，比较斜桨式、平桨式和螺旋桨式搅拌器，其混合程度则依次减弱。在一定转速下，混合将因进料速率的加大而增强。另外，进出料口的位置与搅拌器的距离也对混合有所影响，进料位置以靠近搅拌器为宜，这种物料一进入反应器立即能得到分散及混合。否则反应器中由进口至搅拌器间会存在一股高浓度的平推流区域出料口位置则应远离搅拌器和进料口，这样可以减少短路的影响，使得反应器中物料停留时间分布的离散程度较小。,（3）反应器内流体返混的成因一、由不均匀的速度分布引起，如流动过程中有死角和沟流以及粘性流体在管式反应器作层流流动时，均使流体的停留时间不同而造成返混二、由物料的流动方向相反的运动引起，如连续釜式反应器的搅拌作用和管式反应器的分子扩散、涡流扩散而引起的速度波动，以致有不均匀的速度剖面而形成返混。一般说来，由反应器的形状和内部结构关系引起流体的沟流、（停滞）死角等非理想流动所引起的返混十分严重。非牛顿流体流动过程中的次生流、以及高粘性流体循环流动形成的层流都会引起返混。对固定化酶或固定化细胞（包括各类菌）生物反应器，存在因固定化结构对流体的吸附以及分子在其中的扩散作用而形成的返混。连续操作过程，各流体元的停留时间：在PFR中是相同的，在CSTR中是不相同的；实际的生化反应器中（流体是非理想流动的）是不相同的。间歇操作过程，因在一个封闭系统流动，故在BSTR中各流体元的停留时间是相同的，无返混问题。,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.2反应器内流体的混合,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.3停流时间分布,流体微元（粒子）停留时间是指流体微元（粒子）从进入反应器到离开反应器所经历的时间。在不同的流动状况下，同一时间点（瞬间）进入反应器的物料在反应器内的停留时间是各不相同的。即在该时间点进入反应器的物料离开反应器的时间点不同，于是，就形成了的停留时间的某种分布。产生这种分布的原因主要是由于流体的摩擦而产生的流速分布不均匀、分子扩散、湍流扩散和对流、以及由于搅拌而产生的强制对流、沟流和反应区内的死角等所引起的物料主流方向相反的物料运动。,反应器内各流体元的停留时间是否均一的程度可用停留时间的分布密度和分布函数来描述。,（1）停留时间分布密度函数E(t)当物料以稳定的流速流入设备而不发生化学变化时，在时间t0时于瞬间dt进入设备的流体元之中，具有停留时间为t到(tdt）之间的流体元的流出量dN占当初(t0)流入量N的分率为E(t)dt，即,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.3停流时间分布,（2）停留时间分布函数F(t)当物料以稳定的流速流入设备而不发生化学变化时，在时间0到t之间进入设备的流体元之中，具有停留时间0到t之间的流体元的流出量占流入量的分率为F(t)，即当时间无限长时，则,2-24.1,2-24.2,2-25.1,2-25.2,（3）年龄分布密度函数I(t)当物料以稳定的流速流入设备而不发生化学变化时，在时间t0时于瞬间dt进入设备的流体元之中，具有停留时间为t到(tdt）之间的流体元在设备中的存在量dN占设备内物流量N的分率为I(t)dt，即,所谓年龄是指进入设备但还没有离开的流体元，从进入设备算起，到我们所考虑的瞬时为止，在设备内一共停留的时间。所谓寿命是指流体元从进入设备算起，到离开设备为止在设备内总共停留的时间。故E(t)和F(t)均是都是寿命分布函数，I(t)是年龄分布函数。在入口处输入示踪物在出口处得到示踪响应，分为:阶梯输入得到的是F(t),脉冲输入得到的是E(t)。,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.3停流时间分布,2-26.1,2-26.2,停留时间分布的离散度用停留时间各值对平均停留时间的离差的平方的数学期望方差2来描述，即平均值的二次距。,21，理想混合型；20，理想置换型；021，非理想流动型。,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.3停流时间分布,平均停留时间（数学期望值）,（4）停留时间分布的数字特征,2-27,2-28,2-29,（5）停留时间分布的应用与改善,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.3停流时间分布,根据物料（微元）粒子在反应器内的停留时间分布，了解实际反应器内的流动状况及设备的性能，并依此判断反应器是否符合工艺要求或依此制定改进设备的方案及措施。如反应器内是否存在短路或沟流，是否需要重新装填填料，是否需要增加反应管的长径比或者增设横向挡板以使流动更加趋于理想置换等。根据物料（微元）粒子在反应器内的停留时间分布，确定其在反应器内的流动模型；并通过数学期望及方差计算模型参数，预测反应结果或进行反应器体积及实际转化率的定量计算。,实际转化率是指整个物料中反应组分所能达到的平均转化率。由于物料（微元）粒子在实际的反应器中的停留时间各不相同，其反应程度也不一样，结果出口物料中各个（微元）粒子的浓度也不形同，因此需要根据停留时间的不同求得出口物料中反应组分的平均浓度进而计算出平均转化率。当然该数值还与流体的混合状态有关。,（5）停留时间分布的改善与应用,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.3停流时间分布,设反应器进口的流体中反应物A的浓度为CA0，当反应时间为时其浓度为CA()。根据反应器的停留时间分布知，停留时间在到+d间的流体粒子所占的分数为E()d，则这部分流体对反应器出口流体中A的浓度的贡献为CA()E()d，将所有的这些贡献相加即得反应器出口处A的平均浓度，即,式中：平均浓度，可解释为由于不同停留时间的流体粒子其浓度值不同，反应器出口处A的浓度实质上是一个平均的结果；CA()在时的浓度，可通过积分反应速率方程求得。由此可见，只要知道反应速率方程和反应器的停留时间分布，便可预测反应器所能达到的反应率。,2-30,（5）停留时间分布的改善与应用,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.3停流时间分布,应用式2-31.2计算需注意：（1）对不可逆反应，积分上限应为XA=1时的停留时间，不同级数的反应，其停留时间不同，也就意味着积分上限不同；（2）只适应于等温情况。对AB型返混（停留时间分布宽）是有利的。对ABC型，若要得到B，返混是有害的。返混对有机合成反应过程的自催化反应却是有利的。,根据反应转化率的定义，式2-31.1可改写成,所以,2-31.1,为了接近理想置换型：增加湍流程度以消除径向及轴向扩散而造成的停留时间分布不均的状态，或增加长径比；在设备内装设充填物，改变设备内的速度及浓度分布，而使停留时间趋于均一化；增加设备级数或加挡板；采用适当的气流分布器或调节好各组反应管的阻力使其均匀一致。,2-31.2,Chapter4制药分离工程基础与设备,中药现代化的主要研究内容包括：(1)应用现代科技方法和手段阐明中药药效的物质基础、药理、方剂配伍理论、毒副作用等，以此为基础创制具有自主知识产权的中药新药(2)应用现代科技手段实现对中药质量的有效监控(3)采用现代科技和手段，开展中药生产技术的现代化、工艺工程化和产业化研究(4)中药产业各环节国际认可的标准规范化管理(5)应用生物科学与技术(例如：细胞工程、基因工程、酶工程、发酵工程)等解决中药资源短缺等问题,1.概述,利用先进的现代科学技术手段与方法，对目前中药生产中相对落后的生产工艺和过程实施高新技术产业化改造，生产出“安全、高效、稳定、可控”的，具有强大国际竞争力的现代中药产品，实现中药现代化及国际化，是我们制药工程专业学生与制药工程学科的科技工作者面临的重要任务。中药和天然药物的萃取分离是中药现代化的工程技术关键之一,1.概述,目前，天然药物及中药材有效成分的工业分离方法仍主要是溶剂浸出萃取及其基础发展起来的新技术、新方法，包括超临界流体萃取、超声波萃取、微波萃取，以及组合工程技术（如萃取-膜分离）、生物酶法提取分离、反应萃取分离等,1.概述,2.固液萃取工程基础,中药有效成分的浸出是中药提取工艺中的重要操作单元之一。中药成分在溶剂中的溶解度直接与所选溶剂性质有关。溶剂可分为水、亲水性有机溶剂和亲脂性有机溶剂,一、固液萃取过程原理萃取过程可包括简单的物理溶解和/或沉淀过程，这些过程也可通过化学反应产生。利用溶解度的不同，使混合物中的组分得到完全的或部分的分离的过程，称为萃取。萃取操作中溶质从一相转移到另一相中去，因此萃取是传质过程。,2.固液萃取工程基础,如果被处理的物料是固体，则此过程称为液固萃取（也称为提取或浸取），就是应用溶液将固体原料中的可溶组分提出来的操作。中药制药过程，重要的是利用中草药提取有效成分或有效部位做原料，浸取过程提取有效成分。,2.固液萃取工程基础,动物性药材的有效成分绝大部分是蛋白质或多肽类，分子量较大，难以透过细胞膜植物性药材的有效成份的分子量一般都比无效成分的分子量小得多，浸取时要求有效成份透过细胞膜渗出，无效成分仍留在细胞组织中以便除去。,2.固液萃取工程基础,（1）动物性药材的浸出过程动物性药材的有效成分绝大部分是蛋白质、激素、酶等，必须将细胞膜破坏。浸取常用的溶剂有稀酸、盐类溶液、乙醇、丙酮、醋酸、乙醚、甘油等。乙醇、丙酮及甘油可破坏细胞结构。浸取时应控制适当的温度和溶剂的用量，用浸渍、回流等不同方法浸取。,2.固液萃取工程基础,（2）植物性药材的浸出过程植物性药材的浸出过程是由湿润、渗透、溶解及扩散等几个相互联系的阶段所组成,2.固液萃取工程基础,溶剂将药材润湿、后在药材内部渗透,药材内部物质的润湿、可溶性物质溶解,可溶性物质在药材内部经多孔细胞壁扩散,物质从药材表面向溶液扩散,溶剂,中药及天然药物固液萃取过程示意图,目标分子将经历液泡和细胞器的膜透过、细胞浆中的扩散、细胞膜和细胞壁的透过等复杂的传质过程。若细胞壁没有破裂，浸取作用是靠细胞壁的渗透来完成的，浸取的速率很慢细胞壁被破坏后，传质阻力减小，目标产物比较容易进入到萃取液主体，并依据相似相溶原理而溶解，达到萃取的目的,2.固液萃取工程基础,二、Fick扩散定律与扩散系数中药材提取过程可用Fick定律描述这种传质过程。有效成分溶解后在组织内形成浓溶液而具有较高的渗透压，从而形成扩散点，不停地向周围扩散其溶解的成分以平衡其渗透压，这是浸取的推动力。,2.固液萃取工程基础,（1）Fick扩散定律JAT为溶质流量，mol/(cm2s)；CA为溶质浓度，mol/cm3；Z为垂直于有效扩散面积的位移，cm；D为溶质分子扩散系数，cm2/s；DE为涡流扩散系数，cm2/s；负号表示扩散方向，即药物分子扩散向浓度降低的方向进行。扩散动力是扩散方向Z上的浓度梯度dCA/dZ。适用于稳态过程，即液体中溶质的浓度不随时间改变的过程体系。非稳态过程，用Fick第二定律描述,2.固液萃取工程基础,（2）浸出的扩散通量中药材等植物药材中有效成分被浸出时，自药材颗粒单位时间通过单位面积的物质量称为扩散通量，由Fick扩散定律得：扩散通量J的因次kmol/(m2s)，上式即浸出速率方程,2.固液萃取工程基础,在浸出过程中a.溶剂在药材内部的渗透，在植物组织中有大量的毛细管型小孔，溶剂进入药材内部后，因毛细管的作用，沿毛细管渗透到植物组织中去，并将植物细胞和其间隙充满。毛细管被水充满所需时间：=1.3710-4Ah2r式中A=2(14.46-12.5)，=p0/(p0p)；r毛细管半径，m；h毛细管长度，m；p0毛细管压力，N/m2；p大气压力，N/m2,2.固液萃取工程基础,b.在固体颗粒内的溶质由向颗粒表面的传递，在扩散距离L内，有效成分浓度自C1变化至C2，则传递在有多孔固体物质中进行在多孔固体中，L为物质A的扩散距离，相当于固体颗粒尺寸,2.固液萃取工程基础,c.停留在固体颗粒表面的溶质由界面向液相主体的传质通量J，在扩散距离Z内，有效成分浓度自C2变化至C3，则K=D/Z表示组分A在液相中的传质分系数,2.固液萃取工程基础,d.总的传质通量J，由前两式得：,2.固液萃取工程基础,（3）扩散系数溶质在液相中的扩散系数DA通常在10-910-10，它不仅与物质的种类性质有关，而且与体系的温度有关，并随溶质的浓度而变。在浓溶液中溶质的扩散系数与活度有关，只有在稀释溶液中溶质的扩散系数才可视为常数。,2.固液萃取工程基础,对稀溶液大分子溶质A扩散到小分子溶剂B中时，可从理论上导出：DAB大分子溶质A扩散到小分子溶剂B中的扩散系数，m2/s；=1.3810-23(波滋漫常数)；T绝对温度，K；uA/fA单位阻力下溶质分子的运动速度，m/s。,2.固液萃取工程基础,假定将溶质分子视为球形颗粒，在连续介质中（即稳态过程，有效成分在药材固体与浸出液相主体中的浓度保持不变，C恒定值），液体在固体表面流动为层流时，溶质分子所受阻力可由Stocks公式计算：fA=6rABuAfA溶质分子在溶剂中受到的阻力，kgm/s2；uA溶质分子的运动速度，m/s；rA溶质分子A的半径，m；B溶剂分子B的黏度，kgm/s,2.固液萃取工程基础,由前两个公式得：DAB=T/6rAB对于n个分子的体积VA=n4rA3/3，于是1moln=6.0231023，VA即正常沸点下溶质的分子体积(cm3/mol)溶质的扩散系数,DAB=9.9610-5T/（BVA1/3）式中B因次cp，适用于分子量大于1000，非水合大分子溶质，其水溶液中VA为500cm3/mol,2.固液萃取工程基础,对于溶质为小分子的稀溶液，实际应用中多采用威尔盖方程进行计算：DAB=7.41012T(MB)0.5/(BVA0.6)MB溶剂分子量；B溶剂的黏度cp；溶剂的缔合参数，对于水为2.6，甲醇为1.9，乙醇为1.5，苯、乙醚、庚烷等均为1.0,2.固液萃取工程基础,由于上述方程中扩散系数等诸多参数是无确定的数据或没有特定的检测方法可用，因而多流于理论形式，但能够说明为什么。实际设计过程多采用平衡状态下的浸出作近似计算。植物药材浸出时，将浸出溶剂加到药材中并浸渍一定时间后，浸出液中浸出物质的浓度在一定时间内是逐渐增加的。,3.浸出过程计算,（一）平衡状态下浸出的计算如药材浸出时间较短、药材内部液体浓度与浸出液的浓度未达到平衡，称为非平衡状态浸出。当物质从药材中扩散到浸出液的量与物质从浸出液扩散回到药材的量相等时，浸出液的浓度恒定，即为平衡浓度，则称为平衡状态的浸出。此时药材内部的液体的浓度等于药材外部浸出液的浓度,3.浸出过程计算,G,G,g,g,G-药材中所含待浸出物质量平衡时：G-浸出后所放出的溶剂量g-浸出后留在药材中的溶剂量g-浸出后留在药材中的待浸出物质量,G+g,G/(G+g)=g/gg=Gg/(G+g)=G/(+1)=G/g对一定量的溶剂，大，即溶剂损失小,1单级浸取,二次浸取第一次浸取分离出浸取液（G+G-g）后，药材中的尚有待浸出物质量g和留在其中的溶剂量g,若补入新鲜溶剂的量G2第二次浸出后残留在药材中待提取物质量g2，停留在药材中的溶剂量g2g/(G2+g2)=g2/g2g2=g/(G2/g)+1当G2=G，g2=g有g2=g/（+1）即g2=G/（+1）2对于n次浸取后残留在药材中待提取物质量gn=G/（+1）n,3.浸出过程计算,天然药物或中药的浸出过程，要求浸出率和效率达到和谐的统一，工程上只要达到一定的浸出率即可，不是100%。天然药物或中药的浸出率浸出后所放出的浸出液或滤液中所含浸出物质量与原药材中所含浸出物质总量的比值。若浸渍后药材中所含溶剂量为1，总溶剂量为M，放出的溶剂M-1。则,平衡条件下浸取一次的浸出率,3.浸出过程计算,重复浸取第一次浸取后药材中余下的待浸出物质的分率1-E1,第二次,第n次,总浸出率,一般地，n=45。若M=4，E5=？,3.浸出过程计算,2.多级逆流浸取,gi任一级浸出器浸渍后排出的溶液中所含溶质量Si进入任一级浸出器中固药材内所含溶质量i=1时Si-1=X,3.浸出过程计算,现设：加到第一级浸出器的溶剂量G，其中所含溶质C=0从第一级浸出器排出药渣内所含的溶质量X浸出器所放出溶剂量与药材中所含溶剂量之比=G/g=gi/Si-11=g1/X对第一级浸出器作物料衡算：S1=1X+X=X（1+1）对第二级g2=2/S1对第一和第二级浸出器作物料衡算：S2=g2+X对第n级gn=n/Sn-1对第一到第n级浸出器作物料衡算：Sn=gn+X药材中所不能被浸出的溶质分率（浸余率）为F=X/Sn,3.浸出过程计算,（二）浸出时间的计算浸出曲线有两种表示方式：浸出物质在药材中剩余qi/q0与时间的关系曲线药材浸出率m=(q0-qi)/q0对时间的关系曲线,3.浸出过程计算,区域I为快速浸出的阶段区域为慢速阶段,3.浸出过程计算,将区域的曲线延长纵轴分别交于A、B点；则直线AA，和BB分别表示理想的情况下，不破坏药材细胞时的浸出过程,3.浸出过程计算,半经验的超临界提取数学方程,超临界CO2流体提取五味子中的五味子甲素，描述提取曲线半经验方程：y是提取到时刻的累积提取率，ymax为该条件下的最大提取率，k是温度和压力的函数；压力25.3MPa:40k=19.7h-1,80k=31.7h-160k=33.8h-1,ymax=0.54%,流量2mL/min,提取0.5h,y=0.492%.刘本，JohnRDean,中国医药工业杂志，2000,31(3):101-103,(三)多次浸取的计算,多次浸取的第一次提取完全用前述的浸取方程。但其后几次浸取应考虑到倾出后剩余在药渣内及药渣间的液体中浸出物质的影响。浸取成平衡时，药材内部浸出物质浓度与倾出液中浓度相同。但非平衡浸取时，药材内部浸出物浓度高于倾出液浓度。,3.浸出过程计算,(1)提取器容积依据要浸取药材的重量G来选取提取器容器积V（L）：V=8.3410.67G(2)药材的颗粒直径,4.提取过程常规因素及作用,(3)溶剂量溶剂量增大时，可增大浸出过程的传质系数，因为溶剂量增加；使药材外部的溶浓度降低，故药材内外部浓度差增大，增加了浸出的推动力；在溶剂量较大的情况下，可洗脱较多的浸出物质。(4)温度浸出物质在浸出过程中扩散系数与温度有关，因为温度升高扩散加快。,4.提取过程常规因素及作用,(五)压力加压可以使湿浸过程加速、因为它使药材内部毛细管充满溶剂，从而缩短了总的浸出时间实验证明汉防已、益母草、大黄、黄岑、甘草、穿心莲等中药在0.8kg/cm2压力115条件下浸出70分钟，所得提取物中主要有效成分与常压下3.5小时煎煮效果相同。,4.提取过程常规因素及作用,中药成分的溶解性与其结构相关苷类的分子中结合有糖分子，羟基数目多，能表现出强亲水性，而苷类则属于亲脂性化合物。生物碱是亲脂性化合物，而生物碱盐能够离子化，加大了极性，就变成了亲水性化合物。鞣质是多羟基衍生物，视为亲水性化合物，油脂、挥发油、蜡、脂溶性色素都是强亲脂性成分等。,5.浸出方法与设备,在中药的提取液中，存在着复杂的混合物，各成分的相互影响。有时会产生增溶现象，增大了欲提取成分的溶解度；有时又可能相互生成难溶性化合物而难以提取。,5.浸出方法与设备,复方中药中不溶现象突出含生物碱的中药与甘草配伍时，生物碱与甘草酸产生沉淀，生物碱提取率将大幅度下降。黄连等所含的小檗碱与黄芩苷产生沉淀，生物碱与银花中的绿原酸发生沉淀，大黄鞣质与栀子、茵陈之间也有沉淀产生。有的成分因其他成分的存在，溶解度有较大的改变，如油脂类杂质的存在下以使不溶于石油醚的香豆素溶解，含麻黄的方剂中如有葛根则麻黄碱的含量增加等等。,5.浸出方法与设备,常用的方法：1静态浸出间歇式包括：(1)单级浸取一湿渍法、煎煮法(2)单级多次提取一重复浸取法(3)多级逆流2、动态浸出间歇式(1)单态浸取一渗漉法(2)多级逆流一连续式由于植物药材浸出过程有许多因素影响其过程与设备，所以上述的分类，还有许多变型,5.浸出方法与设备,(一)浸取法浸取法是用液体来提取与分离固体药材和方法，广泛应用于中草药的浸取中。一般先把药物粉碎，再加入一定量溶剂浸溃一定时间后，加以过滤去渣而得提取液。依加热的温度可分为：常温-冷(室温)浸法；沸点以下的加热-温浸法；沸点加热-煎煮法、热回流提取法。浸取法比较简单，生产酊剂、酒剂中多采用。,5.浸出方法与设备,气动装置,带滤板的活底,料叉,加料口,搅拌,可用于中草药煎煮、减压浓缩和真空蒸馏等,适合于药材较轻、易于搅拌的浸取,泵加压和惰性气体加压0.30.6MPa,用于罐盖的升降,蒸汽或惰性气体加压,罐体可倾斜125度故进行上口出渣，适合块大、品种杂的中草药,除了上述结构的浸取器外，还有：管式逆流浸取器逆流超声波浸取器U形螺旋式提取器螺旋推进式提取器肯尼迪式连续逆流提取器平转式连续提取器等,5.浸出方法与设备,（二）渗漉法将药粉置于渗漉器中，溶剂连续地从上部加入，渗漉液不断从底部流出，从而提取药物的有效成分。渗漉罐一般为圆筒设备。底部为锥形并装有筛板、筛网或滤布等以支撑药粉。,5.浸出方法与设备,（三）提取天然产物的新技术1.超临界（流体）萃取2.微波提取技术3.酶制剂或酶工程法,5.浸出方法与设备,分离的任务通常要分几步才能完成。首先要对每步分离选择出合适的设备，然后将这些分离设备组成一个完整的流程。天然药物和中药的固液萃取过程中的分离是非均相混合物的分离，通常采用过滤或离心分离，或经沉降分离加过滤。,6.浸取液的分离,液体中悬浮的固体在重力作用下沉降并形成-清液层和-固体浓浆层的过程称为沉降。过滤介质或为天然纤维或为合成纤维或为多孔非金属或多孔金属。滤饼的纯度不重要，故可加入多孔固体颗粒即助滤剂。,6.浸取液的分离,7.固相萃取,固相萃取(SolidPhaseExtraction，SPE)技术是基于液相色谱理论的一种分离、纯化方法。具有高效性、高选择性、高可靠性、高自动化程度以及低耗性等特点。,SPE就是利用固体吸附剂吸附液体样品中的目标物，使目标物与样品的基体和干扰化合物分离，然后再用洗脱液洗脱或加热解吸附，达到分离和富集目标物的目的。,固相萃取过程可分为吸附和洗脱两个部分。在吸附过程中，当溶液通过吸附剂床时，由于吸附剂对目标物质的吸附力大于溶剂的吸附力，因此目标物质被选择性地吸附在吸附床上进行了富集。“洗脱”是一种使保留在吸附剂上的物质从吸附剂上去除的过程，通过加入一种对分离物的吸引大于吸附剂的物质来完成。,7.固相萃取,固相萃取的优点：克服了乳化现象的发生，保证了样品中痕量目标物质的回收；萃取精度高、范围广。固相萃取可应用于包括生物样本中的痕量物质检测在内的多个领域中的痕量检验；操作条件温和，适应的pH范围广；操作简单易行，周期短，节省试剂，回收率高；效率高。,7.固相萃取,8.其它分离技术与设备,结晶分离结晶是从蒸汽、溶液或熔融物中以晶体状态析出固体物质的过程，是一个同时有热量和质量传递的过程。结晶包括3个过程：（1）形成过饱和溶液；（2）晶核形成；（3）晶体生长。,对结晶过程进行控制常用物系介稳区宽度进行表达。在稳定区(不饱和)内，不发生结晶现象；在不稳定区内，结晶能自发进行；在介稳区内，结晶不能自动进行，但加入晶种后，晶种会生长。,介稳区宽度的表达方法c浓度T温度cmax介稳区宽度Tmax介稳区宽度,对于一定的系统，溶解度曲线的位置是固定的，而超溶解度曲线的位置是不固定的。冷却或蒸发的速度越慢、晶种越小、机械搅拌越激烈，超溶解度曲线越向溶解度曲线靠近。介稳区宽度是选择合适结晶过饱和度的依据。,冷却速率及加晶种对结晶操作的影响,结晶控制,图A表示不加晶种而迅速冷却图B表示不加晶种而缓慢冷却图C表示加有晶种而迅速冷却图D表示加有晶种而缓慢冷却,结晶分离方法,冷却剂直接接触冷却结晶法反应结晶法借助于化学反应产生难溶或不溶固相物质蒸馏-结晶耦合法蒸馏和熔融结晶这两种分离方法有机地结合在一起氧化还原-结晶液膜法利用模拟生物膜的选择透过性特点来实现分离作用萃取结晶法,超临界流体结晶法:在高度湍流的超临界流体中，溶剂和超临界流体(一般为CO2)快速混合，CO2的溶解使有机溶剂发生膨胀，内聚能降低，溶解能力下降，从而使药物的过饱和度增加，促进药物晶体的形成。磁处理结晶法:利用元素或组分磁敏感性的差异，借助外磁场将物质进行磁场处理，从而达到强化分离。,结晶分离设备,结晶器是结晶分离的关键设备，结晶分离技术的研究重点集中在结晶器的结构设计及结晶工艺流程的设计。,溶液结晶装置：MSMPR型结晶器DTB型结晶器StandardMesso湍动结晶器带有机械搅拌的蒸发结晶器,工业熔融结晶装置：Brodie提纯器KCP结晶装置Phillips结晶装置MWB结晶装置CCCC结晶系统,过滤Filtration,过滤是将料液通过固体支持或者过滤介质时，使得固体物质从溶液中分离，对于好的定形的晶体，这是一种最直接的步骤。,滤饼,传统的过滤,cake,Conventionalfiltration,APretreatment预处理,1、Heating2、Coagulationandflocculation3、Adsorptiononfilteraids,1、Heating,最简单、最经济的预处理方法是加热，加热不仅可以增加料液的操作特性，也可以对其进行灭菌。但加热变性的方法只适合于对热稳定性的产物。,2、Coagulationandflocculation,第二种预处理方法是通过电解质的加入促进原始溶液的凝聚和絮凝，试剂有简单的电解质、酸、碱、合成的聚合电解质。,0,0,200,400,600,6,12,18,pH4.6,pH4.2,pH3.8,pH2.8,FiltrateVolume,cm,3,Time(minutes),Fig2.1TheeffectonfiltratevolumeofpHandfilteraid,图2.1pH值与助滤剂对过滤体积的影响,(a)Effectoffiltervolume,(b)Effectoffilteraid,1%filteraidinfeed,2%,3%,5%,Time,minutes,0,0,100,400,600,6,12,18,FiltrateVolume,cm,3,Fig2.1TheeffectonfiltratevolumeofpHandfilteraid,图2.1pH值与助滤剂对过滤体积的影响（续）,Simpleacidsandbases（简单的酸或碱）Alum（明矾）Ferricchloridecrystals（三氯化铁）,预处理时加入合成聚合电解质既能降低排斥电位，又吸附了周围的微粒，形成桥架作用，促使胶粒形成粗大，密度低的絮凝团。这些絮凝团很容易被过滤得到。,Polyacrylamides（聚丙烯酰胺）Polyehylenimines（聚苯乙烯）Polyaminederivatives（多聚胺衍生物）,（1）Diatomaceousearths硅藻土（2）Perlites珍珠岩,3、AdsorptiononFilterAids,Table2.1.TypicalpropertiesofFilterAids,B.GeneralTheoryforFiltration,Darcy方程fluidmechanicsforfiltrationDarcyslaw：1.forincompressiblecake,simplestcase适用于不可压缩和简单的可压缩滤饼2.forcompressiblecake,commonforbio-separations适用于可压缩滤饼，普遍使用于生物分离过程,Darcyslaw（达西定律）,Darcy定律把流速与通过固体多孔床产生的压降联系起来。V=kP/L(2.1)流速正比于压降流速反比于阻力L/k,V流体流速K比例常数,通常叫达西方程参数P通过厚