指南与研究新进展聂少平.ppt

指南与研究新进展,DepartmentofCardiology,BeijingAnzhenHospital,CapitalUniversityofMedicalSciences,Beijing,China,血小板与血栓性疾病,血小板破裂,血小板黏附,血小板激活,血小板聚集,血栓性闭塞,主要抗血小板药物,作用机制,Cilostazole,氯吡格雷为前药，需在肝脏经细胞色素P450(CYP)3A4代谢为活性产物而发挥作用氯吡格雷通过非竞争性抑制血小板Gi偶联ADP受体P2Y12而发挥抗血小板作用口服吸收迅速，不受食物和抗酸药影响半衰期8h，但由于其对血小板的不可逆抑制作用，活性可持续7-10d排泌：50%尿，46%粪,关于氯吡格雷,药理学基础,1997年，基于CAPRIE试验结果，FDA批准使用75mg/d用于ACSCAPRIE试验：与ASA相比，氯吡格雷能减少不良心血管事件由于氯吡格雷75mg/d抑制血小板聚集的作用与抵克力得250mgbid相当，因而该研究采用了75mg/d2002年，基于CURE试验结果，FDA批准300mg负荷量用于ACSCURE试验：与单用ASA相比，双联抗血小板药物能减少不良心血管事件2006年8月17日，基于以下两项研究结果，FDA批准氯吡格雷用于STEMICOMMIT/CCS-2研究：与溶栓等标准治疗结合能减少死亡、心脏事件和卒中CLARITY-TIMI28研究：溶栓治疗的患者使用氯吡格雷能改善冠脉血流2007年9月27日，FDA批准300mg片剂用于临床，以便于使用负荷量,关于氯吡格雷,FDA认证情况,2007ESC,2007AHA/ACC/SCAI,2006ESC,2005ACC/AHA/SCAI,2005ESC,2004ACC/AHA,2004ACC/AHA,2003ESC,2007ACC/AHA,?,2007AHA/ACC/SCAI,2008ESC,适应证有关问题慢性稳定型心绞痛非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS）ST段抬高心肌梗死（STEMI）经皮冠状动脉介入治疗（PCI）心血管病（CVD）早期或高危人群？用法与用量有关问题负荷量（为什么要使用负荷量？使用多大负荷量？）维持用药剂量维持用药时间有关临床问题CABG术前停药ASA与氯吡格雷过敏或无法耐受三联抗血小板治疗GPIIb/IIIa抑制剂,TableofContents,ESC稳定型心绞痛处理指南(2006)所有无特殊禁忌证（活动性消化道出血、阿司匹林过敏、曾经发生阿司匹林无法耐受）的患者均应使用75mg/d的阿司匹林（I/A）无法使用阿司匹林的稳定型心绞痛患者可以使用氯吡格雷替代（IIa/B）ACP慢性稳定型心绞痛与无症状CAD临床指南(2004)有症状的慢性稳定型心绞痛患者，应使用阿司匹林（I/A）或氯吡格雷（阿司匹林绝对禁忌时）（I/B）,慢性稳定型心绞痛需要使用吗？,氯吡格雷的适应证,ESCGuidelines.EurHeartJ,2006.345:494-502.,氯吡格雷的适应证,PCI-CURE试验,Mehta,SR.etalfortheCURETrialInvestigators.NEnglJMed.2001;345:494-502.,主要复合终点：包括30d心血管死亡、MI与紧急TVR,PCI围术期用药,氯吡格雷的适应证,ESCPCI指南(2005)稳定型CAD在PCI前至少6h（最好1天）给予300mg负荷量（I/C）STEMI直接PCI、NSTE-ACS立即PCI、稳定型CAD临时（adhoc）PCI，均应在初次医学接触后立即给予600mg负荷量（I/C）ACC/AHA/SCAIPCI指南(2005)PCI前应给负荷量（I/A），PCI前至少6h给予300mg的证据最充分（I/B）若在PCI时才使用，则加用GPIIb/IIIa抑制剂较单用氯吡格雷更有利于抑制血小板（IIa/B）ACC/AHA/SCAIPCI指南(2007)在PCI前或PCI时给予负荷量氯吡格雷，通常给予600mg。在12-24h以内接受过溶栓的患者，可考虑给予300mg负荷量（I/C）,PCI预治疗,氯吡格雷的适应证,ACC/AHA/SCAI有关PCI指南,PCI预治疗,氯吡格雷的适应证,ACC/AHA/SCAIPCI指南(2007)PCI术后未置入支架的STEMI患者，至少使用14d（I/B）未行再灌注治疗的STEMI患者，PCI后可考虑长期维持治疗（例如1年）（IIa/C）,STEMI患者PCI术后,氯吡格雷的适应证,ACC/AHASTEMI指南(2004)置入BMS术后至少应使用1个月（I/B）ESCPCI指南(2005)稳定性CAD置入BMS后，应在使用ASA的基础上，加用氯吡格雷3-4周（I/A），4周后无需延长使用（放疗或置入DES除外）ACC/AHA/SCAIPCI指南(2005)已接受BMS的患者，75mg/d1个月，若出血风险高，则至少使用2周（I/B）ACC/AHA/SCAIPCI指南(2007)置入BMS后至少使用1个月，最好12个月，出血风险较高则至少2周（I/B）ACC/AHAUA/NSTEMI指南(2007)置入BMS后使用75mg/d至少1个月，最好用至1年,置入BMS后,氯吡格雷的适应证,ACC/AHASTEMI指南(2004)使用DES后应使用几个月（SES后3个月，PES后6个月）若非出血风险高危患者可达12个月ESCPCI指南(2005)DES术后使用6-12个月（I/C）ACC/AHA/SCAIPCI指南(2005)置入SES和PES后至少分别使用3个月和6个月，出血风险不高的患者，最好使用12个月（I/B）ACC/AHA/SCAIPCI指南(2007)置入DES后使用75mg/d至少1年（非出血高危患者）（I/B）ACC/AHAUA/NSTEMI指南(2007)置入DES后使用75mg/d至少1年（非出血高危患者）,置入DES后,氯吡格雷的适应证,2007ACC/AHA/SCAI有关PCI指南,置入DES后,氯吡格雷的适应证,ESCPCI指南(2005)放疗术后使用氯吡格雷12个月（I/C）ACC/AHA/SCAIPCI指南Update(2005)放疗术后应长期（indefinitely）使用氯吡格雷75mg/dASA75325mg/d（IIa/C）,ESCPCIGuidelines,2005.,冠脉内放疗术后,氯吡格雷的适应证,AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA停用双联抗血小板的建议(2007)无法接受12个月的双联抗血小板治疗（DAT）的患者，应尽量避免置入DES未来12个月内可能接受侵入或手术操作者，可考虑置入BMS或必要性支架术（球囊成形术，必要时置入支架），勿常规置入DES,PCI前抗血小板评估,氯吡格雷的适应证,高危患者是否需要长期使用双联抗血小板治疗？NO！CVD高危人群接受双联治疗并不明显优于单用阿司匹林CHARISMA试验：15603例有CVD证据或多个危险因素的患者，在接受小剂量ASA（75-162mg/d）的基础上随机分为氯吡格雷75mg/d与安慰剂，平均随访28个月。初级终点MI、卒中和因心血管死亡。次级终点初级终点+因缺血事件再入院,BhattDL,etal.NEnglJMed,2006,354:1706-1717.,P=0.22NoSignificance,P=0.04BorderlineSignificance,CVD早期或高危人群,氯吡格雷的适应证,CHARISMA试验亚组分析有症状：服用氯吡格雷能预防动脉粥样硬化血栓事件存在多个危险因素：服用氯吡格雷可能有害，尽管初级终点事件增加不明显（6.6%vs5.5%，P=0.20），但将增加心血管死亡（3.9%vs2.2%，P=0.01）。既往无临床事件者服用氯吡格雷非但无益，反而可能有害Note:ASA+CLOP组严重出血有增加的趋势（1.7%vs1.3%，P=0.09）,BhattDL,etal.NEnglJMed,2006,354:1706-1717.,CVD早期或高危人群,氯吡格雷的适应证,CADpatientswithqualifyingMI(N=3846),CADpatientswithoutqualifyingMI(N=1989),有MI史的CAD,氯吡格雷的适应证,有缺血性卒中史,CVDpatientswithqualifyingIS(N=3245),CVDpatientswithqualifyingTIA(N=1233),氯吡格雷的适应证,CHARISMA试验的启示卒中或MI后：6个月内服用氯吡格雷有益Fuster：高危人群仅需单独服用ASA；ACS或支架术后应联用1年；仅在CAD和（或）再发卒中、无出血史的极高危患者联用1年以上Ferguson：针对高危患者的一级预防与针对患病人群的二级预防存在差异。为此，高危人群不再长期使用ASA+CLOP；有使用ASA+CLOP适应证的ACS患者勿超过1年,BhattDL,etal.NEnglJMed,2006,354:1706-1717.111:2557-2559;HochholzerW:Circulation2005;111:2560-2564,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,HelftG.ArteriosclerThrombVascBiol2000;20:2316-21.,*Allpatientswithstablearterialdisease,300mg负荷量+75mg维持量与75mg维持量的比较,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,CURE试验,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,CURE试验,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,YusufS,etal.NEnglJMed,2001,345:494-502.,CURE试验,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,SteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA.2002;Vol288,No19:2411-2420.,CREDO试验,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,SteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA.2002;Vol288,No19:2411-2420.,EarlyEffectsofPre-treatmentwithClopidogrel28DayResults,PT=Pre-treatment;PP=PerProtocol*PlusASAandotherstandardtherapies,CREDO试验,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,Long-Term(1Year)BenefitsofClopidogrelinPCIPatients,SteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA.2002;Vol288,No19:2411-2420.,ITT=Intentiontotreat,CREDO试验,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,SteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA.2002;Vol288,No19:2411-2420.,Long-TermBenefitofClopidogrel:MI,Stroke,orDeathat1Year,CREDO试验,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,Gurbeletal.,GurbelPA,etal.JAmCollCardiol.2005;45:1392-1396.,氯吡格雷的适应证,使用多大负荷量,Mulleretal.,MullerI.Heart2001;85:92-3,氯吡格雷的适应证,使用多大负荷量,ARMYDA-2,使用多大负荷量,设计：入选255例稳定型CAD或NSTE-ACS患者，于PCI前4-8h给予600mg或300mg氯吡格雷。13%与20%接受2b3a和DES主要复合终点：30d死亡、MI与TVR,PattiG,etal.Circulation,2005,111:2099-2106.,ISAR-CHOICE设计：入选60例拟诊或确诊CAD拟行造影的患者，随机双盲分为300mg、600mg和900mg负荷量三组方法：给药前后分次测量血浆活性硫醇代谢产物、氯吡格雷原药、无活性羧基产物浓度结果：三种成分浓度600mg均大于300mg；与600mg相比，使用900mg后活性代谢产物与原药浓度增高均不明显,vonBeckerathN,etal.Circulation,2005,112:2946-2950.,ISAR-CHOICE,使用多大负荷量,ISAR-CHOICE给药4h后最大血小板聚集600mg负荷量抑制血小板聚集优于300mg负荷量由600mg增加至900mg后血浆浓度与血小板聚集抑制不再增强该研究显示，600mg为肠道吸收瓶颈,vonBeckerathN,etal.Circulation,2005,112:2946-2950.,ISAR-CHOICE,使用多大负荷量,ALBION设计：入选103例UA/NSTEMI患者（年龄18-85岁），随机分为300mg、600mg和900mg三组方法：给药后6h内每小时一次及24h时测定血小板聚集抑制率结果：与300mg相比，600mg与900mg的24h聚集抑制更快更高，并有减少缺血事件、减少Tn释放的趋势,EuroPCR,200?.,P0.05vs.300mgLD,P0.05vs.300mgLD,ALBION试验,使用多大负荷量,vonBeckerathN,etal.Circulation,2005,112:2946-2950.,将900mg负荷量分次两使用是否更好？分次服用可能有利于完全吸收，但血小板抑制作用仍与600mg相当作为PCI前预治疗的实用性有限！,负荷量是否需要分次给予？,SteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA.2002;Vol288,No19:2411-2420.,EffectofTimingofLoadingDose:28DayEndpoint-Death,MI,UTVR,PT=Pre-treatment*PlusASAandotherstandardtherapies,CURE试验,提前多久给予负荷量,CREDO试验,提前多久给予负荷量,设计1762例患者于PCI前3-24h随机接受氯吡格雷与安慰剂主要复合终点28d死亡、MI与紧急TVR结果24h分界点最为明显，300mg负荷量理想给药时间应为约24h与PCI时75mg/d相比，PCI前12h以内使用300mg负荷量并无额外获益,JAmCollCardiol,2006,47:93943.,ARMYDA-5试验,DiSciascioetal.TCT,2007.,提前多久给予负荷量,ARMYDA-5试验,DiSciascioetal.TCT,2007.,提前多久给予负荷量,主要复合终点（30d死亡MITVR）,次级终点（术后标记物超过URL）,ARMYDA-5试验,DiSciascioetal.TCT,2007.,提前多久给予负荷量,次级终点（大出血与小出血）,血小板聚集度测定,与提前6h给予负荷量相比，在导管室给予600mg负荷量并无不良影响尽管提前6h给予600mg负荷量血小板聚集抑制更强，但未见临床得益,长期使用氯吡格雷的患者PCI时是否需要使用负荷量？YES！在75mg/d的基础上使用600mg负荷量能进一步抑制血小板聚集初次使用和长期使用两组，氯吡格雷均能显著抑制ADP诱导的GPIIb/IIIa和P-选择素受体表达在长期使用75mg/d的基础上，600mg负荷量能使ADP诱导的聚集率由5214%降至3312%(P18years)whohaveundergonesuccessful,uncomplicatedplacementofanintracoronarystent(baremetalstent)inanativecoronaryartery.PlaceboControlled.Randomized.Blinded.,AspirinClopidogrel75mgfor30daysCilostazol100mgfor6monthsn=354,AspirinClopidogrel75mgfor30daysPlacebon=351,CRESTStudy,DouglasJJr,etal.Circulation2006;112:2826-2832.,三联抗血小板治疗,常见临床问题,CRESTStudy,DouglasJJr,etal.Circulation2006;112:2826-2832.,三联抗血小板治疗,常见临床问题,CRESTStudy,DouglasJJr,etal.Circulation2006;112:2826-2832.,三联抗血小板治疗,常见临床问题,CRESTStudy,ParkSW.TCT2008.,三联抗血小板治疗,常见临床问题,在DAPT基础上加用Cilostazole能否获益？YES！与DAPT相比，三联治疗能降低DES术后12个月支架血栓与MI风险，且不增加大/小出血DECREASE注册将1656例接受双联抗血小板治疗（DAPT）的患者与1443例接受三联治疗（ASA+氯吡格雷+西诺他唑）的患者进行比较。主要终点：死亡、MI和支架血栓西诺他唑使用时间：1个月32.5%，1-3个月40.2%,已使用负荷量的患者加用阿昔单抗能否进一步获益？NO！低至中危择期PCI患者，若在至少2h前使用600mg负荷量，加用阿昔单抗并无额外得益ISAR-REACT试验：2159例接受PCI的患者在使用ASA的基础上，至少2h前使用600mg负荷量，分别使用阿昔单抗（N=1079）和安慰剂（N=1080）。主要复合终点：30d死亡、MI和紧急TVR,KastratiA,etal.NEnglJMed,2004,350:232-238.,GPIIb/IIIa抑制剂,常见临床问题,已使用负荷量的糖尿病患者加用阿昔单抗能否进一步获益？NO！接受PCI的糖尿病患者，若在至少2h前使用600mg负荷量，加用阿昔单抗并不能减少死亡与心肌梗死研究设计：701例接受