（化学工程专业论文）克拉维酸提取新工艺的应用研究.pdf

摘要 摘要 自4 0 年代使用第一个伊内酰胺类抗生素青霉素以来，由于其广谱性和安全性，已 被广泛地应用于临床，治疗各科感染。然而，细菌对这些广泛应用的抗生素产生的耐药 性，已成为临床治疗的一大威胁。多年来，人们试图从多方面寻找解决细菌产酶耐药问 题，其中伊内酰胺酶抑制剂的作用机制是与细菌产生的酶结合，使之灭活。伊内酰胺酶 抑制剂与卢内酰胺类抗生素联合应用，充分发挥了原有抗生素的抗菌作用，是提高卢 内酰胺类抗生素疗效的重要手段。 克拉维酸钾( c l a v u l a n a t ep o t a s s i u m ) 阿莫西林( a m o x i c i l l i n ) 是由伊内酰胺酶抑制剂克 拉维酸钾与半合成青霉素阿奠西林( 阿奠西林三水合物) 组成的复方制剂。该复方制剂 是由世界著名制药公司葛兰史克研究开发，1 9 8 1 年在国外上市，1 9 8 4 年8 月6 日获f d a 批准上市，英文商标名为a u g m e n t i n ( 奥格门丁) 。该药在国外市场虽然已经十分成 熟，但仍然处于成长期阶段，市场潜在需求量非常大。国内目前生产阿莫西林克拉维酸 制剂所需用的原料药，基本上全部从国外进口，价格昂贵，产量没有达到其应有的水平。 国内众多制剂生产厂家早已看好克拉维酸钾市场这块蛋糕，未来克拉维酸钾原料药走俏 势在必然。 国内自己研制生产的克拉维酸钾是由福建微生物研究所和江西制药厂首先联合研 制成功。由于克拉维酸在生产工艺技术有较大难度，工艺条件要求高，产品极不稳定， 使得其工业化技术水平低，远远低于国外的生产技术水平，缺乏市场竞争能力，无法满 足国内市场需求，现几乎已停产。与此同时，未来阿莫西林克拉维酸钾制剂市场潜在需 求量非常大，国内市场又急需。所以，广东新北江制药股份有限公司经过多方面的论证 研究，决定从国外直接引进克拉维酸生产技术，并快速进行技术消化和提高，尽快实现 原料药国产化，利用成本优势，抢占现有的国内外市场。 本研究主要通过对过滤工艺和萃取工艺的两项革新研究，即采用国际先进的膜分离 技术与萃取分离技术相结合。一方面，采用u f 膜和n f 膜技术代替传统的板框过滤， 来进行发酵液的预处理，并除去可溶性的蛋白质，以改善料液萃取前的滤液质量，从根 本上解决了抗生素萃取过程的乳化问题，提高分离效果，减少后工序的分离设备投资； 另一方面，采用德国先进的液液磲片分离机，实施两次二级逆流萃取工艺来代替一次四 级逆流萃取工艺，以减少设备投资，提高了分离效率，减少了挥发性有机物的逸散和物 料损失。 华南理工大学硕士学位论文 改进后的克拉维酸提取生产工艺技术有以下优点：1 ) 工艺简明；2 ) 成本降低；3 ) 质量稳定；4 ) 收率提高；5 ) 可操作性强：6 ) 效益显著，并达到国际先进水平。该工 艺技术完全适合于工业化生产，提高了生产水平和产品质量，达到了用最少的投资来实 现最大经济效益的目的。 关键词：克拉维酸；提取工艺；应用研究 a b s t r a e t a b s t r a c t a n t i b i o t i c sh a v eb e e nw i d e l ya p p l y i n gi nc l i n i cf o rt h et r e a t m e n to fv a r i o u si n f e c t i o n s d u et ot h e i rb r o a ds p e c t r u ma n ds a f e t y ，s i n c ep e n i c i l l i n , t h ef i r s to n eo f 伊l a c t a ma n t i b i o t i c s ， w a sa p p l i e di n1 9 4 0 s d r u gr e s i s t a n c eo f b a c t e r i at ot h e s ew i d e l ya p p l i e da n t i b i o t i c s ，h o w e v e r , h a v eb p 圯o m eo n eo f t h eg r e a tt h r e a t sa g a i n s tc l i n i c a lt r e a t m e n t i t sb e e ny e a r ss i n c ep e o p l e a t t e m p tt of i n do u tt h ea n s w e rt ot h ep r o b l e mo f d r u gr e s i s t a n c ec a u s e db yt h ee n z y m ed e r i v e d f r o mb a c t e r i a , a m o n gw h i c ht h ea c t i v em e c h a n i s mo f f l - l a c t a me n z y m ei n h i b i t o ri st oc o m b i n e t h ee n z y m ei n h i b i t o rw i t ht h ee n z y m ed e r i v e df r o mb a c t e r i a , f u r t h e rt oi n a c t i v a t et h ee n z y r n e t h ej o i n ta p p l i c a t i o no ft h e s ee n z y m ei n h i b i t o ra n d8 - l a c t a ma n t i b i o t i c s ，m a k et h em o s to f i n h e r ea n t i b a c t e r i a la c t i o no ft h ea n t i b i o t i c s i t sa l li m p o r t a n tw a yt oe n h a n c et h ec u r a t i v e e f f e c to f p l a c t a ma n t i b i o t i c s c l a v u l a n a t ep o t a s s i u m a m o x i c i l l i ni sac o m p o t m dp r e p a r a t i o nc o n s i s t i n go f c l a v u l a n a t e p o t a s s i u m ，a ，- l a c t a me n z y m ei n h i b i t o r , a n da m o x i c i u i n , as e m i s y n t h e t i cp e n i c i l l i n ( t r i h y d r a t eo fa m o x i c i l l i n , ) i t sr e s e a r c h e da n dd e v e l o p e db yg l a x o s m i t h k l i n e ，a w o r l d k n o w np h a r m a c e u t i c a lc o m p a n y i tc a m ei n t ot h em a r k e ta b r o a di n1 9 8 1a n dw a s a p p r o v e dt oc o m e i n t ot h eu sm a r k e tb yf d ao na u g 6 ，1 9 8 4 a n di t se n g l i s ht r a d en a n l ei s a u g m e n t i n t h ed r u gh a v ea l r e a d yh a dam a t u r eo v e r s e a sm a r k e t , b u ti t ss t i l la tt h e s t a g eo fg r o w t h ，h a v i n gag r e a tp o t e n t i a lm a r k e td e m a n d t h er a wm a t e r i a lf o rp r o d u c t i o no f c l a v u l a n a t ep o t a s s i u m & a r n o x i c i l l i nc o m p o u n dp r e p a r a t i o na r eb a s i c a l l ya l li m p o r t e d o v e r s e a sa tac o m p a r a t i v e l yh i g hp r i c ep r e s e n t l y , 勰r e s u l t si nt h ed e f i c i e n c yi nt h ed u eo u t p u t o f t h ep r e p a r a t i o n m a n yd o m e s t i cp r e p a r a t i o np r o d u c e r sh a v et h o u g h tm u c ho f t h em a r k e tf o r c l a v u l a n a t ep o t a s s i u mf o rl o n gt i m e a n dc e r t a i n l yc l a v u l a n a t ep o t a s s i u m aa p im u s tb ei n g r e a td e m a n d i nt h en e a rf u t u r e i nv i e wo ft h eh o m e m a d ec l a v u l a n a t ep o t a s s i u m , w h i c hi s f i r s t l ys u c c e s s f u l l y r e s e a r c h e da n dd e v e l o p e dj o i n t l yb yr e s e a r c hi n s t i t u t i o no fm i c r o b i o l o g y ( f u j i a n ) a n d j i a n g x ip h a r m a c e u t i c a lf a c t o r y ，h a sl a r g ed i f f i c u l t i e so fe x i g e n tc o n d i t i o n so ft e c h n i c sa n d u n s t a b l ep r o d u c ti np r o d u c t i o nt e c h n o l o g y ，w h i c hr e s u l ti nal o w - l e v e li n d u s t r i a l i z a t i o nt h a ti s f a ru n d e rt h el e v e lo f o v e r s e a sp r o d u c t i o nt e c h n o l o g y t h ep r o d u c ti sa l m o s tc l o s et os t o p p i n g p r o d u c t i o nf o rl a c ko fc o m p e t i t i v es t r e n g t ha n du n a b l et os a t i s f yt h ed e m a n do fd o m e s t i c m a r k e t w h i l et h eo n w a r dd e m a n df o ra m o x i c i l l i n c l a v u l a n a t ep o t a s s i u mc o m p o u n d p r e p a r a t i o na r ep o t e n t i a l l yl a r g e ，a n di t si nd i r en e e di nd o m e s t i cm a r k e t ，t o o t a k i n ga l l t h i n g si n t oc o n s i d e r a t i o n , o u rc o m p a n y ，t h e r e f o r e ，d e c i d et ob r i n gi nt h ep r o d u c t i o n i 华南理工大学硕士学位论文 t e c h n o l o g yf o rc l a v u l a n i ca c i dd i r e c t l yf r o mf o r e i g np a r t s ，t od i g e s t a n di m p r o v et h e t e c h n o l o g ys o o na n dt om a k et h i sa p is u c c e s s f u l l yh o m e - m a d ea sq u i c ka sp o s s i b l ei no r d e r t oo c c u p yt h em a r k e t sa th o m ea n da b r o a db ym a k i n gu 船o f c o s ta d v a n t a g e t h em e t h o df o rt h i ss t u d yi sm a i n l yb a s e do nt h er e n o v a t i o no ff i l t r a t i o nt e c h n i c sa n d e x t r a c t i o nt e c h n i c s t h a ti st oc o m b i n et h ew o r l d a d v a n c e dt e c h n o l o g i e sr e v e r s eo s m o s i s i s o l m i o na n de x t r a c t i v ei s o l a t i o n o nt h eo n eh a n d ，u l t r a f i l t r a t i o nm e m b r a n es u p p l i e db yi t a l y s t e a mf i l mc o r p a n dn ff i l ma l ei np l a c eo ft h et r a d i t i o n a lf i l t e rp r e s st o p r e t r e a t f e r m e n t a t i o nb r o t ha n dr e m o v es o l u b l ep r o t e i n , i no r d e rt oi m p r o v et h eq u a l i t yo ft h ef i l t r a t e p r i o rt oe x t r a c t i o n , s o l v i n gt h ep r o b l e mo f e m u l s i f i c a t i o ni ne x t r a c t i o nf o ra n t i b i o t i c sr a d i c a l l y ， e l e v a t i n gt h ee f f e c to fi s o l m i o ni ns u b s e q u e n th a n d l i n ga n dr e d u c i n gt h ei n v e s t m e n to n i s o l a t i o ne q u i p m e n tf o rs u b s e q u e n th a n d l i n gu s e o nt h eo t h e rh a n d , t o g e t h e rw i t ht h e a d v a n c e dg e r m a n y - m a d e ( 1 i q u i d 。l i q u i d ) d i s c - t y p e s e p a r a t o r , d o u b l es e c o n d a r y e o u n t e r c u r r e n te x t r a c t i o nt e c h n i c sa r ea p p l i e di ns t e a do fs i n g l eq u a r t e r n a r yc o t m t e r c u r r e n t e x t r a c t i o nt e c h n i c ss oa st or e d u c ee q u i p m e n ti n v e s t m e n t ，i n c r e a s ei s o l a t i o ne f f i c i e n c y ， d e c r e a s e t h e v a p o r i z a t i o n o f v o l a t i l e o r g a n i cc o m p o u n d s a n d t h e l o s s i n g o f m a t e r i a l t h ee x t r a c t i o nt e c h n o l o g yf o rc l a v u l a n i ca c i da f t e ri m p r o v e m e n th a st h e s ea d v a n t a g e s a s f o l l o w s ：1 ) c o n c i s e t e c h n o l o g y ；2 ) l o w c o s t ；3 ) s t a b l eq u a l i t y ；4 ) h i g hy i e l d ；5 ) n o t a b l e b e n e f i t ；6 ) s t r o n gm a n e u v e r a b i l i t y a l lg e tt ot h ea d v a n c e dw o r l ds t a n d a r d t h i st e c h n o l o g yi s c o m p l e t e l ys u i t a b l ef o ri n d u s t r i a l i z e dp r o d u c t i o n , i m p r o v i n gp r o d u c t i o nl e v e la n dp r o d u c t q u a l i t y , a c h i e v i n gt h eo b j e c tt og e tt h el a r g e s te c o n o m i cb e n e f i tw i t l lt h el e a s tf i n a n c i a l i n v e s t m e n t k e yw o r d s ：c l a v u l a n i ca c i d ：e x t r a c t i o nt e c h n o l o g y ：a p p l i c a t i o ns t u d y 1 v 华南理工大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所 敢褥的磷究成果。除7 文孛特剃翻以舔注弓| 震的内容外，本论文不包含铥 何其他个人或集体已经发表戚撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡 献的个人和集体，均已在文巾以明确方式标明。本人完全意识到本声明的 法律菇采叁本人承整。 作者签名：日期：矽年r 2 月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关傈留、使用学位论文的规定，即： 研究擞在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属华南理工大学。学校 骞权傺存并寇国家有关部门域机构送交论文豹复印镣j 罄电子版，允许学健 论文被查阅( 除在保密期内的保密论文夕 ；学校可以公布学位论文的全 部或部分内容，w 以允许采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编学使 论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容耜一致。 本学位论文满予： 口保密，在年解密后适用本授权书。 翻不保密。 学位论文全文电子舨提交后： 回同意在校园网上发布，供校内师生和与学校有共享协议的单位浏 览。( 请在以上相j 血方框内打“”) 作者签名 指导教师 日期：占2 4 - 醐：伽6 ，1 2 。丫 第一章绪论 第一章绪论 1 1 克拉维酸的产品简介 克拉维酸( c l a v u l a n i ca c i d ，又名棒酸) 是英国b e e c h a m 公司b r o w n 等人于1 9 7 6 年从棒状链霉菌中发现的第一个含氧非典型天然，- 内酰胺抗生素“1 。克拉维酸是第一 个具有临床价值的伊内酰胺酶抑制剂。虽然克拉维酸本身的抗菌活性很弱，但它是强力、 广谱且不可逆的伊内酰胺酶抑制剂，不论在体外或体内都能同耐药的革兰氏阳性菌和革 兰氏阴性菌，尤其是同金黄色葡萄球菌、肺炎杆菌和奇异变形杆菌所产生的伊内酰胺酶 生成牢固不可逆的结合物，从而抑制耐药性细菌对伊内酰胺类抗生素的分解作用，恢复 青霉素类及头孢菌素类抗生素对许多产生伊内酰胺酶的耐药菌的抗菌活性阶1 。 棒酸的化学分子式为c 3 h g n 0 5 ，分子量：1 9 9 。化学结构为一个稠合双环伊内酰胺 结构( 图1 1 ) 。它以氧原子取代了青霉素类及头孢菌素类噻唑环中的硫原子，具有作 为俨内酰胺酶抑制剂所必须的3 r ，5 r 立体化学结构“1 。 图1 - 1 棒酸的化学结构式 克拉维酸钾( c l a v u l a n a t ep o t a s s i u m ) 阿莫西林( a m o x i c i l l i n ) 是由伊内酰胺酶抑制剂克 拉维酸钾与半合成青霉素阿莫西林( 阿莫西林三水合物) 组成的复方制剂m 。产品可供 注射和口服。阿莫西林系杀菌性广谱抗生素，克拉维酸系不可逆的广谱伊内酰胺酶抑制 剂，可有效地抑制耐药菌产生的伊内酰胺酶。临床上已经取得了满意的疗效。克拉维酸 可使阿莫西林的抗菌活性增强2 0 4 8 倍之多。 克拉维酸钾阿莫西林复方制剂是一个疗效好、副反应小的成熟品种。在国外市场虽 然已经十分成熟，但仍然处于成长期阶段，市场需求量非常大。到目前为止，阿莫西林 克拉维酸钾的复方制剂在国际市场上销势一直很好，已连续十多年保持世界畅销药的地 位，居世界抗感染药的首位。 华南理工大学硕+ 学位论文 1 2 本研究课题的背景及意义 近年来，国内滥用抗生素情况现象十分严重，而阿莫西林更是典型，如病毒性感冒、 发烧头痛都用它，似乎它可以包治百病，而事实上阿莫西林虽为广谱半合成青霉素，也 只能有效抑制和杀灭某些敏感菌，一些病人长期使用后对它产生了耐药性，即使加大剂 量使用也无济于事，影响到了临床使用。这就使得阿奠西林必须开发新产品，如与克拉 维酸混合后制成阿莫西林克拉维酸复方制剂，以解决耐药性，延长产品生命期。 从国内的阿莫西林市场情况来看，2 0 0 5 年用量已达约4 5 0 0 吨，鉴于国内对抗生素 的滥用较世界上更为严重，细菌的抗药性问题也显得更为突出，目前医生主要依靠单纯 的加大剂量来解决，其最终的解决必须通过混合伊内酰胺酶抑制剂，对肛内酰胺酶的活 性进行抑制来解决抗药性问题，这就为克拉维酸打开巨大的市场。国内的众多制剂生产 厂家早已看好克拉维酸钾市场这块蛋糕，未来克拉维酸钾原料药走俏势在必然。 克拉维酸在生产工艺技术有较大难度，工艺条件要求高，及其生产技术水平的限制， 因此，克拉维酸钾原料药国产化进程很慢。2 0 0 2 年以前，只有江西制药有限公司生产克 拉维酸钾原料药，由于生产工艺方面和产品极不稳定的问题，使得其工业化技术水平低， 远远低于国外的生产技术水平，缺乏市场竞争能力，无法满足国内市场需求，其他生产 制剂的厂家都基本上是从国外进口原料，这也从其种程度上制约了国内制剂的发展壮 大，使其产量没有达到其应有的水平。 加入w t o ，给中国原料药工业带来了巨大发展空间，丽珠集团希望在已有的合成 类原料药的基础上，在发酵类原料药生产领域能有较大的拓展，建立发酵类原料药生产 基地。基于以上发展战略，丽珠集团于2 0 0 1 年底收购了广东新北江制药股份有限公司， 通过这次收购行动，获得了新北江制药现有的工业基础与技术力量，极大增强集团原料 药产业的竞争力，为集团发展原料药工业打下了良好的基础，也为新北江制药制定了“引 进新品种调整产品结构，提高企业盈利能力”的经营方针。 丽珠集团经过充分的市场调研和可行性分析，考虑丽珠集团合成厂已有的阿莫西林 生产能力，广东新北江制药股份有限公司存在产品结构单调，严重依赖国际市场，企业 在市场竞争中的主动性较差，产品其盈利能力较低等问题，公司董事会于2 0 0 2 年1 2 月 通过决议：决定投资6 0 0 0 多万元，引进克拉维酸品种，筹建克拉维酸的生产车间。其 成品主要将在同阿莫西林混合成复合制剂进行销售，利用成本优势抢占现有的国内市 场，以改变国内克拉维酸原料长期依赖进口的局面，解决阿莫西林在长期临床使用中的 耐药性，使阿莫西林克拉维酸钾复方制剂能得到较为广泛的应用，也为新北江制药的可 2 第一章绪论 持续发展增加一个新的赢利产品。本研究课题就是在上述背景下产生的。本课题主要是 对克拉维酸盐的制造方法进行深入的研究，对过滤工艺和萃取工艺进行革新，即采用国 际先进的膜分离技术与萃取分离技术相结合，确保该项目的产业化，使其产生应有的实 际应用价值。 1 3 文献综述 克拉维酸盐的工艺制造方法得到了国内外学者的广泛研究。棒酸发酵液的提取生产 工艺，一般采用离子交换法和溶剂萃取法i s 。离子交换法生产周期较长，生产过程中容 易使棒酸失活。由于棒酸是一种不稳定的化合物，生产周期愈短愈好，故离子交换法不 能令人满意。 关于溶剂萃取法提取棒酸的文献报道不多，所涉及的萃取剂有乙酸乙酯、醋酸丁酯、 丁醇等1 9 1 ，其中丁醇最佳，但由于丁醇与水的互溶性大，在萃取过程中带入的杂质较多， 因此，只能得到粗品。 在欧洲专利1 0 1 中叙述了由一种克拉维酸的中间体( 叔丁胺盐) 制造克拉维酸钾的方 法。根据这个方法，粗的克拉维酸用乙酸乙酯提取并加入同体积的丙酮作为共溶剂，然 后向其中加入叔丁胺以使克拉维酸叔丁胺盐结晶出来，作为中间体。此方法需要大量的 溶剂，而且使用的叔丁胺存在严重缺陷：具有高毒性在工业化规模使用时对工人身体有 较大伤害；同时叔丁胺在任何比例下都是水溶性的，该废水溶液中难于回收它，可能引 起环境污染问题。 在英国专利号2 2 6 4 9 4 4 中叙述了由叔辛胺盐制造克拉维酸钾的另一方法，这种胺盐 具有相对低的毒性。但此法仍旧是复杂的，需要形成克拉维酸胺盐这一中间步骤，且溶 剂的回收不容易进行。 在中国专利u 1 中叙述了一种浓缩克拉维酸盐水溶液的工艺。此方法采用浓缩液直接 冻干，成本太高。工业化的规模生产难以实现。 传统提取工艺中一般采用板框过滤机对棒酸发酵液进行过滤分离，除去菌丝体及其 它固形物，但会造成溶媒萃取时乳化现象严重，后处理工艺难度加大，工艺路线加长等。 国内首家生产的克拉维酸钾是由福建微生物研究所和江西制药厂联合研制成功，但 其克拉维酸生产工艺技术水平低，远远低于国外的生产技术水平。 综上所述，克拉维酸盐提取制造工艺方法，目前主要存在的缺点是： 一是传统的板框过滤方法，对后续的溶媒萃取工艺会造成严重的乳化现象，后处理 华南理工大学硕士学位论文 工艺难度加大，使克拉维酸大大失活。 二是通过形成克拉维酸胺盐作为中间体来制造克拉维酸钾的制造方法复杂；不同工 艺路线的克拉维酸胺盐具有不同的毒性，大量的溶媒均可能引起安全问题和环境的问 题。 三是通过离子交换法来制造克拉维酸钾的制造方法周期长，过程中容易产生较多的 降解物，最终成品纯度较低；另外，部分工艺采用浓缩液直接冻干来制造克拉维酸钾， 其生产成本太高，不符合实际工业化的设计要求。 针对上述存在的技术缺陷，寻找一种新的克拉维酸钾的制造方法，以进一步简单化 目前复杂的提取工艺路线、克服现有技术上的缺点、不需要形成克拉维酸胺盐的克拉维 酸钾的制造方法，仍然是学者们需要深入研究的课题。 1 4 主要研究目标、内容及拟解决的关键问题 1 4 1 主要研究目标、内容 本项目主要通过对过滤工艺和萃取工艺的两项革新研究，即采用国际先进的膜分离 技术与萃取分离技术相结合。改进后的克拉维酸提取生产工艺，将达n - 1 ) 工艺简明； 2 ) 成本降低；3 ) 质量稳定；4 ) 收率提高；5 ) 效益显著；6 ) 可操作性强，并达到国 际先进水平。该工艺技术完全适合于工业化生产，提高生产水平和产品质量，达到用最 少的投资来实现最大经济效益的目的。 为了尽可能减少公司的投资风险和改进该项目的提取工艺技术，本论文研究的主要 内容如下： a 研究采用意大利水汽膜公司的u f 膜和n f 膜设备技术代替传统的板框过滤，来 进行发酵液的预处理，并除去可溶性的蛋白质，以改善料液萃取前的滤液质量，从根本 上解决了抗生素萃取过程的乳化问题，提高了后工序的分离效果，减少了后工序的分离 设备投资。 b 研究采用德国先进的液液碟片分离机，实施两次二级逆流萃取工艺来代替一次 四级逆流萃取工艺，以减少设备投资，来提高分离效率，减少挥发性有机物的逸散和物 料损失。 c 研究通过提高克拉维酸水溶液的质量，同时选择混合溶剂代替单一溶剂进行液 液萃取分离，提高萃取能力和萃取效果，摸索出不需形成克拉维酸胺盐这一纯化步骤， 以合理缩短制造克拉维酸钾的工艺路线。 4 第一章绪论 1 4 2 拟解决的关键问题 本项目克拉维酸生产工艺技术是从意大利某公司引进的，需要解决的问题是：该项 目主要提炼工艺设备是国外进口，价格相当昂贵，约占整个投资额的7 0 ，若完全按照 国夕f z j i 进技术的流程进行项目设计，则项目投资将超过l 亿元，我们必须设法优化工艺 设计来减少提炼工艺设备的投资。同时，该项目提取工艺技术仍然需要形成克拉维酸胺 盐作为中间体，需要进一步改进。 肇需理t 大学硕士学谴论文 第二章膜分离与溶剂萃取技术的基本原理及应用 2 。 膜分离技术的基本原理“2 霹 2 1 1 膜分离技术 膜分离( m e m b r a n es e p a r a t i n g ) 是利用天然藏人工制餐的具有选择透过性膜，以外 赛麓鬃或纯学位蓑为推动力对双缀分或多缀分的溶质帮溶麓进行分离、分级、援缝和浓 缩的方法。膜分离拽术是在2 0 世纪初出现，2 0 世纪6 0 年代后迅速崛起的一门分离新技 术。 朕分离技术垂f 予兼有分离、浓缩、纯证秘精裁酶功戆，又有高效、帮麓、环保、分 子级过滤，以及过滤过程简单、易于控制等特征，因此，随着国民经济的迅速发展，膜 分离技术的应用领域不但会越来越广泛，尽翦已r - 泛应用予食品、医药、生物、环保、 亿工、冶金、麓深、石油、承处遴、电子、仿象等领域，产象了巨大静经济效益和社会 效益，已成为当今分离科学中最瀵要的手段之一。 2 。2 膜分蔫技术特点 膜分离过程是一个高效、环僳的分离过稷，膜分离技术是多学科交叉的高新技术， 它在物理、化学和嫩物性质上可魑现出各种各样的特性，具有较多的优势。与传统的分 离技零稳魄，貘分离技本具有戮下将点； 高效的分离过程 低能耗 接近室瀑熬麓谬漫度 品质稳定饿好 连续化操作 灵活性强 纯物理过稷 环保 2 。 3 常用的膜努鬻过程 反渗透：以压力为推动力，能除去料液中的绝大部分有机物和大部分无机物，可用 于抗擞索、氨基酸嚣低分子量物质的浓缩。 怒滤：戳匿力麓推动力。秘鞠寓分子薄貘选择渗透性，农常溢下依纛定静医蓑秘 流速，使小于膜孔径的低分子量物质透过膜而使高分子量物质被截留。寓现物料的分离 6 第二章膜分离与溶剂萃取技术的基本原理及应用 和提纯。截留分子范围为1 0 0 0 1 0 0 万左右。 纳滤：以低压力为推动力，介于反渗透和超滤之间的一种膜。表面层孔径处于纳米 级范围( 1 0 ) ，分离对象主要为粒径为l n m 左右的物质，分离的分子量范围为1 5 0 - - 5 0 0 左右，部分无机盐透过。 一般抗生素的分子量为2 0 0 - - 1 0 0 0 之间。而发酵液中的可溶性白质分子量一般为几 万至几十万，发酵液中的悬浮物和发酵副产物的粒径也较大，可采用膜分离进行分离和 提炼。同时能除去料液中部分无机盐。不同的膜分离过程在制药生产中有不同的应用见 表2 - l 所示。 表2 1 制药生产中的膜分离过程 2 2 膜分离技术在制药工业中的应用”r 膜分离技术在制药工业中的应用包括生物发酵制药、中药生产和现代生物技术等。 膜分离技术在抗生素、半合成抗生素、维生素和氨基酸生产中尤其常见。随着膜材料、 膜组件和膜设备的不断改进，膜分离技术在制药工业中将扮演越来越重要角色。 2 2 1 生物发酵液的特点 制药工业中抗生素、维生素和氨基酸的生产主要采用生物发酵法。而发酵液中目的 产物浓度很低( 一般在发酵液中的体积分数仅为o 1 5 左右，有些更低) ，还含有大量 的其他杂质，如菌丝体、残存可溶底物、中间代谢产物、发酵液预处理过程中加入的物 质等。这些杂质在发酵液中的浓度往往超过目的产物浓度的百倍、千倍、甚至万倍，而 且其中很多代谢产物的物化性能和目的产物又非常接近，甚至化学组成和目的产物相 7 华南理工大学硕士学位论文 同，仅立体构型不同。此外，目的产物的耐热、耐p h 和耐有机溶剂性差，在机械剪切 力作用易变性失活。因此要从发酵液中去掉这些杂质，制取高纯度的合乎药典规定的制 药产品，发酵液的提取及精制是很重要的一个环节。 2 ，2 2 应用膜分离组合技术处理生物发酵液 应用膜分离技术处理生物发酵液时，通常直接采用一级微滤或一级超滤对发酵液进 行固液分离来去除大分子物质，如菌丝、蛋白质、病毒、热原等，而小分子代谢产物( 包 括目的产物) 、盐和水则1 0 0 透过微滤或超滤膜。由于微滤和超滤透过液的质量对后续 操作至关重要，所以在一些工业应用中，有必要对一级微滤或超滤的透过液进行二级超 滤。超滤过程一般都要加水进行透滤( d i a f l t r a t i o n ) 来提高收率。根据具体的分离体系，透 滤可以从间歇式、连续式或逆流式透滤操作中选择最佳的操作方式。由于经过透滤后的 超滤液中目的产物的浓度较低，因此，为了节省后续工艺中所用的溶媒及能耗，同时提 高收率和产品质量，在溶剂萃取或者蒸发干燥之前有必要采用一级或多级纳滤或反渗透 进行浓缩。 生物发酵液是一种非常复杂的溶液体系，发酵液体系中的各种化合物对膜的分离性 能都有影响。因此将膜分离技术进行工业应用时，进行小试和中试试验来选择合适的膜 是非常关键的一步。 2 2 3 膜分离组合技术与传统工艺的应用比较 抗生素的生产工艺大体分为发酵、过滤、浓缩和干燥四个过程。目前膜技术主要用 于抗生素发酵液的澄清、产品的浓缩和脱盐以及废液中抗生素的浓缩。传统方法采用溶 剂萃取从发酵液中加以分离，再对萃取液进行真空蒸发即得抗生素。但此法纯化和浓缩 抗生素存在有机溶剂用量大，蒸发浓缩能耗高，操作环境差等缺点。纳滤膜可用两种途 径回收和纯化抗生素：一种是先用溶剂萃取，再用纳滤膜浓缩，这一过程由于溶剂可循 环利用，可节约8 0 的成本；另一种是先用膜浓缩再用溶剂萃取，这一方法可大大提高 萃取设备的生产能力，降低溶剂的用量。在抗生素的后处理过程中除纳滤膜用的较多外， 超滤和反渗透也有较多应用。 两种工艺路线比较如下： 8 第二章膜分离与溶剂萃取技术的基本原理及应用 原工艺： 发酵液 酸化板框过滤 酸化滤液 碱化板框过滤 溶剂提取液 碱化滤液 溶剂提取 新工艺： 两种工艺路线相比，膜分离技术的优点： ( 1 ) 大大简化了工艺，一次性投资少、维护、操作简单，运行费用低，节省了大量人 力资源和物力资源。 ( 2 ) 膜分离技术运行无相变，浓缩倍数高，使冷盐水、蒸汽，电、真空等能源大大节 省，且分离效率高；不破坏产品的结构；能较彻底除去料液中的固体颗粒、可溶性蛋白、 多肽、细菌、热原；还有大部分色素等。由于能实现全封闭运行，减少了系统的二次污 染。使料液更加透明，效价更高，并提高产品的收率和品质。 ( 3 ) 溶媒不需要或用量大大减少，脱色中活性炭的更换周期延长几倍。 ( 4 ) 因收率和药效价同时提高，溶媒的量大大减少，废水更易处理( 有的甚至可以直 接排放) 。废水处理的投资和运行费用将大大降低，对环保很有利。 9 孥辫理工大学联士学位论文 2 3 溶剂萃取技术的基本原理乜旷2 羽 2 。3 。1 溶割萃取技术 溶剂萃取技术爨一种在2 0 婕纪得到迅速发展的分离技术。它利用溶璇在两种互不 相溶或部分互溶的液相之间分配系数不同的性质来实现液体混合物的分离或提纯。萃取 过程戆零壤裁是将扬壤由亲拳性转纯为蘧承控。 该技术在抗生素提取中的应用，其基本原瑷是抗生素在不同p h 条件下是以不同化 学状态存在，不同化学状态的抗擞索在水相与肖机溶媒相中的分配系数不同，因此通过 酸纯或皴纯可爱抗囊素奁零攘与鸯凝相孛反复转移，簸瑟达到浓续窝提缝鹣毽熬。受7 在有限时间内完成萃取过程，一般设多级萃取和多级反萃取。以此增加被分离物质在有 机相中的富集比并摁高传质速率。 萃毅j 窭程褥到豹囊集了拳程枣菜穗貔凄或尼耱凌蒺缒枣壤稳霹萃取液。经过萃取分 离出菜种物质或几种物质的水相日q 翠余液。通过反萃取将萃取相的被萃取物分离出去才 能使有机相循环使用。 摹联戆操接方式分擎缀萃取霹多缀摹取。 单级萃取工艺只能括一个混和器和一个分离器( 见图2 - 1 所示) 。 s 图2 一l 单级萃取正艺示意图 料液f 和溶剂s 加入混和器中经接触达到平衡后，用分离器分离得到翠取液l 和帮 余液r ，经过萃取盾一萃取因素e 为溶质在萃取相与萃余相中数量( 重量或克分子) 之 毙篷，鼯； e ；彭( 2 - 1 ) 比 式巾：k 鸯分酝系数；v f 失瓣泼弱嚣辍，菇；溶媒鹃髂羧为v s ，蠢。 由e 可求得某一温度和p h 下来被萃取的分率： t o 第二章膜分离与溶剂萃取技术的基本原理及应用 巾= 三一 ( 2 - 2 ) e+1 。 因此，理论收率为： 1 - 巾= 南( 2 - 3 ) 萃取收率不仅与分配系数有关，也与乳化有关，故实际收得率比理论收率低。 在萃取过程中，分配系数k 是极为重要的参数，其定义为二相经混合，溶质达到分 配平衡后，萃取相浓度与萃余相浓度之比即 足：拿(2-4) c 式中：c l 为萃取相浓度；c 2 为萃余相浓度 分配系数k 与起始料液浓度无关，真正的分配系数k 指萃取相浓度与萃余相浓度 之比，但必须符合以下三个条件：( 1 ) 必须是稀溶液。( 2 ) 溶质对溶剂之互浓度没有影响。 ( 3 ) 必须是同一种分子类型，即不发生缔合或离解。 使用单级萃取操作方式，当分配系数相同而萃取剂用量减少时，其理论收得率也相 应降低些。 多级萃取又分为错流萃取和逆流萃取。其中； 多级错流萃取工艺( 见图2 2 所示) 。 s 1l 1s 2l 2 s 3l 3 图2 - 2 多级错流萃取工艺示意图 多级错流萃取：溶剂消耗量大，得到的萃取液平均浓度较稀，但萃取较完全。 其理论收得率= 1 石五面1 石i 而( 2 - 5 ) 华南理工大学硕十学位论文 多级逆流萃取工艺( 见图2 3 所示) 。 卜匕fi 竺i 图2 - 3 多级逆流萃取工艺示意图 多级逆流萃取：溶剂消耗量较少，得到的萃取液浓度较高，而且萃取较完全。 其理论收得率= e e i q + + l 一一e 1 ( 2 - 6 ) 其理论收得率= 。+ ， 2 3 2 溶剂萃取技术特点 由于可以根据分离对象和要求选择适当的萃取剂和流程。因而溶剂萃取技术具有选 择性高，分离效果好和适应性强等特点。溶剂萃取通常在常温或较低温度下进行，能耗 低，特别适用于热敏性物质的分离，而且易于实现大规模连续化的生产。但是，溶剂萃 取技术对设备要求高，且需一整套的溶媒回收装置和相应的防爆、防火等措施。 在抗生素萃取时，常发生乳化。乳化是液体分散在另一不相混和的液体中的分散体 系。产生乳化后会使有机溶媒相和水相分层困难，即使采用离心分离机也往往不能将两 相分离完全，发酵液废液中如夹带溶媒微滴，就意味着发酵单位的损失，溶媒相中夹带 发酵液微滴，会给以后的精制造成困难。 常用破坏乳浊液的方法： 过滤和离心分散：当乳化不严重时，可用过滤或离心分离的方法。分散相在重 力或离心力场中运动时，常可引起碰撞而聚沉。在实验室中，用玻棒轻轻搅动乳浊液也 可促使其破坏。 加热：加热能使粘度降低，易促使乳浊液破坏。在实验室中，如抗生素对热稳 定可考虑采用此法。 稀释法：在乳浊液中，加入连续相，可使乳化剂浓度降低而减轻乳化。在实验 室化学分析中有时用此法比较方便。 第二章膜分离与溶剂萃取技术的基本原理及应用 加电解质：离子型乳化剂所成乳浊液常因分散相带电荷而稳定，这些可加入电 解质，以中和其电性而促使聚沉。常用的电解质有n a c i 、n a o h 、h c i 及高价离子，如 铝离子等。 吸附法：例如碳酸钙易为水所润湿，但不能为有机溶媒所润湿，故将乳浊液通 入碳酸钙层时，其中水分被吸附。 顶替法：加入表面活性更大，但不能形成坚固保护膜的物质，将原先的乳化剂 从界面上顶替出来，但它本身由于不能形成坚固保护膜，因而不能形成乳浊液。常用的 顶替剂是戌醇，它的表面活性很大，但碳氢链很短，不能形成坚固的薄膜。同样，在 w o 型乳浊液中，加入亲水性乳化剂，也会使乳浊液破坏。 常用的去乳化剂有：一种是阳离子表面活性剂：溴代十五烷基吡啶。另一种是阴离 子表面活性剂：十二烷基磺酸钠。 萃取用溶剂的选择方法：除对抗生素有较大的溶解度，还应有良