（神经病学专业论文）纤溶系统与颈动脉粥样硬化关系的研究.pdf

解放军军医进修学院博士研究生毕业论文 中文摘要 未达到统计学差异( p - o 0 5 5 ) ；颈a s 组患者吸烟、高血压、糖尿病和脑 血管病史百分率显著高于对照组( p o 0 5 ) ： 2 p a i 一1 活性升高、t p a 活性降低、高h c y 血症、高胆固醇血症、吸烟、 高血压与颈a s 显著相关，o r 值分别为1 6 9 、o 2 9 、1 0 6 、1 6 6 、3 9 3 、 和2 4 2 。 3 ，吸烟者的血浆p a i 一1 活性和纤维蛋白原水平显著高于不吸烟者，t p a 活 性显著低于不吸烟者( p o 0 5 ) ；酗酒者的血浆p a i 1 活性显著高于不酗酒 者( p o 0 1 ) ；高血压者的血浆t p a 活性显著低于无高血压患者( p o 0 1 ) ： 糖尿病患者的血浆纤维蛋白原水平显著高于无糖尿病患者( p 0 0 5 ) 。颈a s 合并i c v d 组、单纯i c v d 组和单纯颈a s 组患者 的血清h c y 含量均显著高于无颈a s 和i c v d 组( p 0 0 5 ) ；颈a s 合并 i c v d 组患者的血浆t c 、l d l c 、a p o b 和纤维蛋白原含量升高和h d l c 含量降低与无颈a s 和i c v d 组有显著差异( p o 0 5 ) ；a s 合并i c v d 组 血浆t c 和h c y 水平比单纯i c v d 组升高( p 0 0 5 ) 。 6 与对照组相比，不同程度颈a s 狭窄组患者的血浆t p a 活性有所降低， 2 壁塑至至垦堂堡兰堕堡主竺塞竺堡兰 薹奎塑墨 a b s t r a c t o b j e c t i v e 3 1 t be x p l o r et h ee f i b c t so fb l o o df i b r i n o l y t i cs y s t e ma n do m e rf a c t o r so nt h e c a r o t i da s 2 t bi n v e s t i g a t et h e r e l a t i o n s h i p o fm em i 矾aa n d a n t i g e ne x p r e s s i o nof p l a s m 讯o g e na c t i v a t o r i n h i b i t o r - l ( p a i 1 ) m o n o c y t e chemoattractantp r o t e i n l ( m c p 一1 ) a n di n t e r c e l l u l a r adhesion m o l e c u l e 一1 ( i c a m 一1 ) w i t ht h ep a t h o g e n e s i so f c a r o t l da sp l a q u e materiaisa n dmethods 1 1 9 2 i n p a t i e m s f r o m d e p a n m e n t ofnellrologyi no u r h o s p i t a lw a sd i v i d e di n t o c a r o t i d a s g r o u p ( 9 4p a t i e m s ) a n d no兀rlalc a r o t i dg r o u p ( 9 8 p a t i e n t s ) b y b - m o d e u l t r a s o u n di m a g i n g m e m o d p 1 a s m a t i s s u e p l a s m i n o g e na c t i v a t o “t 一队) a n d i a i - la c t i v i t i e s w e r e measured b y c l r o m o g e n i c s u b s 仕a t e a s s a 弘f i b r i n o g e n a n dd - d i m e r concentratjonsb y i m m u n o t u r b i d i m e t r y ，h c y c o n c e n t r a t i o nb y n u o r e s c e n c e p01arization i m m u n o a s s a m f 0 1 a t e c o n c e n 仃a t i o n b y e l c c t r o c h e m i l u m i n e s c e n c e i nt h em e a n t i m e t o t a l c h 0 1 e s t e r o l ( t c ) ，m 9 1 y c e r i d e ( t g ) ，h i 曲d e n s 时1 j p o p r o t e i n c h o i e s t e r 0 1 ( h d l c ) ， l o w d e n s i 曰 lipoprotein c h 0 1 e s t e r 0 1 ( l d l c ) ，a p o l i p o p r o t e j n a 1 ( a p 0 a 1 ) a n d 印o l i p o p r o t e i n b ( a p o b ) c o n c e n t r a t i o n sw e r e m e a s u r e db y r o u t i n e m e t h o d s t h e moriovariatea n a l y s i s a n dm u l t i v 撕a t e1 0 9 i s t i cr e g r e s s i o nm o d e l w e r e u s e d t o e v a l u a t e m ee f 凳c t so fn b r i n o l y t i ca c t i v i t ya n do m e rr c l a t e df a c t o r s o n the c a r o t i da s p e a r s o nc o r r e l a t i o n a n a l y s i sw a su s e dt oa n a l y s e t h e corrclationb e t w e e n t h er i s kf a c t o r so ft h ec a r o t i das2 t h es p e c i m e n so fc a r o t i da m e r o s c l e r o t i cp l a q u e sa n dn o m l a la r t e r i a lw a l l s f r o mc a r o t j d e n d a r t e r e c t o m y ， 1 i v e r 仃a 1 1 s p l a n t a t i o n a i l d a u t o p s y w e r e 4 壁垫至呈垦垄堡堂堕堕主翌塞皇里些笙塞 茎塞垫薹 c l a s s m e da sn o h n a la r t e r i a lw a l l so rm a c r o s c 叩i c a l l yn o n n a la r e a s ( m n a s ) g m u p ( 1 2s p e c i m e n s ) ，e a r l yl e s i o n s ( e l s ) g m u p ( 8s p e c i m e n s ) a n da d v a l l c e d l e s i o n s ( a l s ) g r o u p ( 2 0s p e c i m e n s ) a n t i g e na n di n r n ao fp a i - l ，m c p 一1 a n di c a m 一1w e r em e a s u r e db yi m m u n o c ”o c h e m i s t r ya n dh y b r i d i z a t i o ni n s i mr e s p e c t i v e l y a n a l y s i so fv a r i a n c ew a su s e dt oe v a l u a t et h em i 己n aa n d a n t i g e n sc h a n g e so fp a i - l ，m c p 一1a n di c a m 一1i nt h ec a r o t j da sp l a q u e s p e a r s o nc o r r e l a t i o nw a su s e dt oe v a l u a t et h ec o r r e l a t i o nb e t v 代e np a i 一1 m c p 一1a n di c a m 1 r e s u l t s ： 1 t c ，t g il d l c ，a p o b ，h cy ，d d i m e ln b r i n o g e nc o n c e n t r a t i o n sa n dp a i 一1 a c t i v i t y i n c r e a s e ds i g n i a n t l y ，h d l - c ，a p o a lc o n c e n 廿a t i o n sa n dc - p a a c t i v i t yd e c r e a s e ds i g n i f i c a n t l yi nc a m t i da sg r o u pa sc o m p a r e d w i t ht h o s e i nc o n t r 0 1g r o u p ( p o 0 5 ) a l t b o u g hf o l a t ec o n c e n 仃a t i o ni nc 盯o t i da s 伊o u p d e c r e a s e da sc o m p a r e dw i mt h a ti nc o n f r 0 1g r o u p ，i td i d n tr e a c ht h es t a t i s t i c s i 盟i 行c a l l c e ( p = o 0 5 5 ) t h ep e r c e n t a g e s o fp a t i e n t sw i t hm eh i s t o r yo f s m o k i n g ，h y p e r t e n s i o n ，d i a b e t e s m e l l i t u sa n dc e r e b r o v a s c u l a rd i s e a s ei n c a m t i da s 铲o u pw e r es j g n i f i c a n t l yh i 曲e r l a nt h ep e r c e n t a g e so ft h o s ei n c o n t r o lg r o u p ( p o 0 5 ) 2 h i 曲 p a i - l a c t i v 呱 l o wt - p a a c t i v 畋s m o k i n 昏h y p e r t e n s 岫 h y p e h o l e s t e f o l e m i a a n d h y p e r h o m o c y s t e i n e m i a w e r ea s s o c i a t c d w i t h c a r o t i da s t h eo d d sr a t i o sw e r e1 6 9 ，o 2 9 ，3 9 3 ，2 4 2 ，1 6 6a n d1 0 6 r e s p e c t i v e l y 3 ，p l a s m ap a i 一1 a c t i v i 哆a n df l b r i n o g e n c o n c e n t r a t i o ni n c r e a s e da n dt f ，a a c t i v i t y d e c r e a s e d s i g n i f i c a n t l y i ns m o k e r st h a nt h o s ei nn o n s m o k e r s ( p o 0 5 ) s e m mh c yc o n c e n 缸a t i o ni n c r e a s e ds i g n m c a m l yi np a t i e n t sw i ma sa n d i c v d ，w i li c v da n dw i t ha st h a n f h a cj n p a t i e n t s w i t h o u ta sa n d i c v d ( p 0 0 5 ) p l a s m at c ，l d l - c ，a p o ba n df i b r i n o g e n c o n c e n t r a t i o n s i n c r e a s e da n dh d l cc o n c e n t m t i o nd e c r e a s e ds i g n i f i c a n n yi np a t i e n t sw i t h a sa n di c v dt h a nt h o s ei np a t i e l l t sw i t h o u ta sa n di c v d ( p 5 0 者占1 3 。上述临床流行病学调查说明亚洲人颈动脉病变的 发病率呈上升趋势。不少临床研究证实颅外颈a s 与人体其它部位的a s 如 冠心病和周围a s 病变具有很强的相关性】，颅外颈动脉病变可反映全身 a s 情况。而且颅外颈动脉狭窄和局部小栓子的脱落是i c v d 发生的重要原 因，因此研究颈a s 发病机制具有重要意义。 已有临床流行病学证实冠心病、脑血管病和a s 患者存在纤溶活性的异 常，但关于这方面报道的结果尚不一致。s a l o m a a 等 6 】在研究中发现相对于 无颈a s 对照人群，颈a s 患者血浆中组织型纤溶酶原激活物( t i s s u e p l a s m i n o g e na c t i v a t o r ，t p a ) 、纤溶酶原激活抑制物- l ( p l a s m i n o g e n a c t i v a t o r j n h 而i t o r 1 ，i ) = a l 一1 ) 和d 二聚体抗原水平是增加的，但在调整了a s 传统危 险因素如年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、高胆固醇、高甘油三酯等的 影响之后，两组之间的差异就消失。一项动脉疾病研究表明无论是单变量分 析还是多变量分析都没有发现t - p a 及d 一二聚体含量与颈动脉内膜- 中膜厚度 ( i n t i m a m e d i at h i c l ( 1 1 e s s ，i m t ) 之间的相关性 7 j ，提示颈a s 患者t p a 和d 一 二聚体抗原水平升高是传统危险因素致a s 的后果，传统危险因素可能通过 8 解放军军医进修学院博士研究生毕业论文 第一部分 影响机体纤溶活性损伤血管而导致a s ，或者是传统危险因素损伤血管而引 起的继发的纤溶活性异常。但也有不少学者在研究中发现p a i 一1 与冠心病及 a s 的相关性。有人研究了4 0 名a s 闭塞性疾病和4 0 名糖尿病大动脉病变患 者及3 0 名对照者纤溶活性的变化，结果显示相对于对照组，a s 闭塞性疾病 组和糖尿病大动脉病变组患者t p a 、p a i 1 和纤维蛋白原含量均明显升高 8 。 一项前瞻性调查研究也证实心肌梗死复发患者在复发前血浆中的纤维蛋白 原、t p a 抗原和p a i 1 活性较无心肌梗死复发患者及健康对照人群高，首次 心肌梗死患者在发病前的上述纤溶因子含量亦较健康对照人群高，提示纤溶 活性降低可能是心脑血管病和a s 的危险因子，并且纤溶活性降低可以预测 急性心肌梗死的发作和复发【9 】。上述研究结果表明纤溶活性与a s 的关系尚 不明确。目前国内也有少量的关于纤溶活性与a s 的报道，但往往存在样本 量少，分析时没有考虑到a s 的其他危险因素。因此有必要进一步研究它们 之间的关系。 本研究临床收集了1 9 2 例住院患者，按颈动脉血管超声结果分为颈a s 组和无颈a s 的对照组，分别测定血浆纤溶凝血因子、血浆同型半胱氨酸 ( h o m o c v s t e i n e ，h c v ) 、血脂水平分析其与颈a s 的关系。并探讨血浆纤 溶凝血因子与颈a s 常见危险因素之间的相关性。 资料与方法 1 病例来源和分组 2 0 0 2 年5 月2 0 0 3 年8 月我院神经内科住院患者1 9 2 例，男1 3 5 例，女 5 7 例，年龄3 1 8 7 岁，平均年龄6 6 1 2 岁。排除标准：严重心、肺、肝、肾 疾病患者。所有患者按颈动脉超声结果分为颈a s 组和无颈a s 的对照组。 颈a s 组9 8 例，男6 4 例，女3 4 例，年龄3 1 8 7 岁，平均年龄6 6 5 6 岁；对 照组9 4 例，男7 l 例，女2 3 例，年龄3 6 8 7 岁，平均年龄6 5 5 0 岁。再根据 9 解放军军医进修学院博士研究生毕业论文 第一部分 颈动脉狭窄程度把颈动脉狭窄分为4 级：( 1 ) o 4 9 为i 级；( 2 ) 5 0 一6 9 为i i 级；( 3 ) 7 0 一9 9 为i i i 级；( 4 ) 血管闭塞为级。 2 方法 2 1 所有入选病例均根据统一调查表格记录病史：包括性别、年龄、吸 烟史、酗酒史、高血压史、糖尿病史、冠心病史和脑血管病史。吸烟分为吸 烟( 包括既往和目前吸烟) 和不吸烟；酗酒史分为酗酒( 既往和目前酗酒) 和不酗酒，酗酒指饮酒 5 0 目，因人肝脏消化酒精的正常最大量为3 0 9 ，曰 左右 1 0 】。 2 2 颈动脉的超声检查 2 2 1 仪器设备：颈部动脉多普勒超声检测仪为美国a l t 公司生产的 h d l 5 0 0 0 型双功超声检测仪，探头频率为5 一1 2 m h z 。 2 2 2 颈动脉颅外段检查方法：受检查者仰卧位，颈后垫一低枕。头略后 扬，偏向检查者的对侧。探头置于胸锁乳突肌前缘，从颈动脉起始处开始， 逐阶段地从前、侧、后三个方向观察两侧颈总动脉、分叉部和颈内动脉颅外 段。一侧颅外颈动脉检查三个位点，即颈总动脉远端1 c m 处，在血管比较平 直的部位：颈内动脉起始1 c m 一1 5 c m 的部位和颈动脉分叉处。测量各部位的 内膜厚度和管腔狭窄程度。 2 2 3 检查颈动脉观察指标及诊断标准：( 1 ) 内径( d ) ，测量方法从一侧 内膜表面至对侧内膜表面。( 2 ) i m t ：指血管管腔内膜界面的前缘到中膜一外 膜界面的前缘的垂直距离。( 3 ) 斑块，指突向管腔内的局灶性动脉壁增厚， 需在纵轴和横轴图像的同一部位均可见到。( 4 ) 管腔直径狭窄百分比，计算 公式( d d ) d 1 0 0 ，式中d 和d 分别为原管腔直径和狭窄处剩余管腔直 径，若同一血管存在多处斑块或狭窄，分析时仅考虑狭窄最严重韶位的颈动 脉管腔。 2 3 生化指标的检测 1 0 解放军军医进修学院博士研究生毕业论文 第部分 2 3 1 标本收集：抽取受检者清晨空腹血7 m 1 ，其中2 m 1 送检脂质，2 m 1 送检血清h c y 和叶酸，3 m le d t a 抗凝血用于检测纤溶凝血系统成分。 2 3 2 检测方法：( 1 ) 血浆总月日固醇( t o t a lc h o l e s t e r o l ，t c ) 和甘油三酯 仰9 1 y c e f i d e ，t g ) 含量测定采用过氧化酶法( 日立7 6 0 0 全自动生化分析仪， 罗氏公司试剂盒) ；( 2 ) 高密度脂蛋白胆固醇( h i 曲d e n s 毋1 i p o p r o t e i n c h o l e s t e r o l ，h d l c ) 、低密度脂蛋白胆固酵( 1 0 wd e n s 毋1 i p o p r o t e i nc h o l e s t e r 0 1 ， l d l ，c ) 、载脂蛋白a 1 ( 印o l i p o p r o t e i na 1 ，a p o a l ) 和载脂蛋白b ( a p 0 1 i p o p r o t e i n b ，a p o b ) 采用免疫抑制法( 目立7 6 0 0 全自动生化分析仪，利德曼公司试剂 盒) ；( 3 ) t p a 、p a i 一1 活性测定采用产色法( 法国s t a g 0 一r 型自动化分析仪， 法国) ；( 4 ) d 一二聚体采用免疫比浊法( 法国s t a g o - r 型自动化分析仪，法 国) ；( 5 ) 纤维蛋白原采用免疫比浊法( 法国s p r 自动化分析仪，法国s p r 公司试剂盒) ：( 6 ) h c y 采用荧光偏振光法( 美国a b b o t t a x s y m 自动化分析 仪，罗氏公司试剂盒) ：( 7 ) 叶酸采用电化学发光法( 目立e 1 7 0 自动化分析 仪，罗氏公司试剂盒) 。 3 统计分析 采用s t a t a 软件分析，两个率之间的比较采用卡方检验，两样本均数比较 采用t 检验，多个样本均数的比较采用单因素方差分析，对于非正态分布的 变量经对数转换后再进行t 检验和方差分析；因素之间的相关性采用p e a r s o n 相关性分析；多因素对颈a s 的影响采用多元l o g i s t i c 回归分析。 结果 1 a s 组和对照组的一般临床资料比较 表1 1 提示：a s 组和对照组性别比例和年龄均数无统计学差异( p o 0 5 ) 。 颈a s 组患者的吸烟、高血压、糖尿病和脑血管病史的百分率显著高于对照 组( p o0 5 ) 。 表l l ：颈a s 组和对照组的。一般临床资料 2 颈a s 组和对照组的纤溶因子等生化指标比较 表1 2 提示：颈a s 组的血液t c 、t g 、l d l - c 、印o b 、h c ”d d i m e r 、 纤维蛋白原含量和p a i 1 活性均较对照组显著升高( p o 0 5 ) ；颈a s 组的血 液h d l c 、a p o a l 含量和t p a 活性较对照组显著降低( p o 0 5 ) 。颈a s 组的 血清叶酸也高于对照组，但未达到显著性( p = 0 0 5 5 ) 。 表1 2 ：颈a s 组和对照组生化指标比较( x s ) 1 2 解放军军医进修学院博士研究生毕业论文第部分 3 相关因素对颈a s 影响的多元l o g i s t i c 回归分析结果 多元l o g i s t i c 回归分析显示( 表1 3 ) ：吸烟、高血压是颈a s 的主要的 独立危险因素，o r 值分别为3 9 2 和2 4 2 ：血t c 和h c y 含量升高、p a i 1 活性升高以及t p a 活性降低也是颈a s 的独立危险因素。o r 值分别为j 6 6 、 1 0 6 、1 ，6 9 和o 2 9 。 表1 3 ：相关因素对颈a s 影响的多元l o g i s t i c 回归分析结果 变量o r s t d e r rzp9 5 o n i n 把r v a l 吸烟 i ) a i 1 高血压 t p a t c 3 9 2 9 1 6 8 8 2 4 1 5 o 2 8 9 1 6 5 8 15 2 l3 5 4o 0 0 0l8 4 083 8 9 0 2 8 l3 1 5o 0 0 2 1 2 1 92 3 3 8 09 0 023 7o0 1 81 1 6 350 1 3 o 1 0 833 3o o o lo 1 3 9o 5 9 9 o 3 0 227 80 0 0 61 1 6 0 2 _ 3 6 9 旦! ! ：堕! ! ：! ! ! ：! ! ：! 塑! ：! 丝! ：塑 4 a s 危险因素对纤溶凝血因子的影响 表1 4 提示：吸烟者的血浆t p a 、p m 一1 活性和纤维蛋白原水平显著高 于不吸烟者( p 0 0 5 ) ；酗酒者的血浆p a i 一1 活性显著高于不酗酒者( p o 0 1 ) ； 高血压者的血浆t p a 活性显著低于无高血压患者( p o 0 1 ) ；糖尿病患者的血 浆纤维蛋白原水平显著高于无糖尿病患者( p o 0 1 ) 。 表1 - 4 ：a s 危险因素对纤溶凝血因子影响( x s ) 奎量 ! ：坠坚婴坠! ：! ! ! 婴堑丝堡鱼堕! ! ! 咝1 2 1 ：三垦堡! ! 塑! ! 有 o 9 9 o5 4 3 1 2 i 2 3 + 3 2 l6 l l l l 。2 5 + +2 2 3 l4 8 吸烟 无 12 5 0 6 3 27 3 l1 72 9 l6 2 7 38 01 9 0 1 5 4 有12 l 06 4 33 3 1 2 9 + +3 l o7 6 9 98 0 2 3 3 l6 7 酗酒 无1 0 7 05 8 27 5 11 43 0 4 1 3 9 27 6 19 5 l4 4 有 o9 9 o5 5 + +28 0 1 0 4 3 1 5 7 8 1 0 27 2 l9 0 l3 4 。葡血胜 哥】2 6 圳23 0 6 蜘72 9 4 6 7 搬3 2 22 3 1 6 8 无 12 6 o6 23 0 6 1 3 7 2 9 4 6 7 8 3 ，3 2 2 口士l - 0 8 有 0 9 8 0 5 42 9 4 11 4 3 3 86 4 1 0 7 7 6 + + 19 6 1 _ 3 1 糖尿病 无 l1 5 o 6 i2 吼l2 3 2 9 6 ，8 5 8 8 8 0 2 0 8 1 5 7 一一 ：p o 0 5 ： ：p o o l 1 3 解放军军医进修学院博士研究生毕业论文第一部分 5 生化指标的p e a r s o n 相关性分析 p e a r s o n 相关分析显示( 表1 5 ) ：t p a 分别与l d l c 、p a i 一1 和d 二聚 体呈负相关，相关系数分别为o 2 1 2 、一o 4 1 3 和一o 1 6 1 ；p a i 1 分别与纤维蛋 白原和d 一二聚体呈正相关，而与t p a 呈负相关，相关系数分别为0 1 5 8 、o 3 4 8 和o 4 1 3 ：h c v 与t c 呈正相关，而与叶酸呈负相关，相关系数为o 1 5 9 和 一0 1 9 4 ：纤维蛋白原分别与t c 、l d l c 、a p o b 、p a i 1 呈正相关，而与a p o a l 呈负相关，相关系数分别为o 1 6 8 、o 1 9 4 、o 1 9 7 、o 1 5 8 、一o 1 5 5 ：d 一二聚体 与p u 1 呈正相关，相关系数为o 3 4 8 。 表l ，5 ：生化指标的p e a r s o n 相关分析 蛮量t p a p a i 1 h c y 叶酸纤维蛋白原 d 二聚体 t c0 1 1 7 o 0 6 lo1 5 9 +0 0 0 6 o 1 6 8 +o 0 5 2 t g o 0 3 9o 0 6 0o0 0 9 0 0 8 50 0 4 5 一o 0 0 4 h d l c 0 0 8 300 5 601 4 7o0 5 5 - o 0 0 7 一o0 3 0 l d l c o2 1 2 +o 0 6 0o 1 0 4 o 1 2 5o 1 9 4 4 + - o 1 3 8 a o o a l 00 1 9一o 0 4 9o 1 2 4 o 0 7 70 1 5 5 + 一0 0 0 9 a d o b 一0 1 3 7一o 0 1 601 3 0 o 0 5 7o 1 9 7 + + 一o 0 0 8 t p a 1 0 0 0一0 4 1 3 ”一o 0 1 8 o 0 9 l一0 0 4 l 0 1 6 1 p a i 。1 一o 4 1 3 。+1 0 0 00 0 4 4 o 0 0 5o 1 5 8 + 03 4 8 + + h c vo0 1 8 o 0 4 41 0 0 0o 1 9 4 + + o 0 6 70 0 4 9 叶酸 o 0 9 1o 0 0 5 o1 9 4 + +lo o o - o 0 5 9o 0 3 7 纤维蛋白原 o ，0 4 lo ，1 5 8 +0 0 6 7 0 0 5 91 o o o o 0 1 5 望：三鐾堡 塑：! 鱼! ：! 塑! ! ! ：! ! !旦：竺! ! ：! ：! ! ! j 尘塑一 十：p 0 0 5 ：+ + ：p o 0 5 ) 。颈 a s 合并l c v d 组、单纯i c v d 组和单纯颈a s 组患者的血清h c y 含量均显 著高于无颈a s 和i c v d 组( p o 0 5 ) ；颈a s 合并i c v d 组患者的血浆t c 、 l d l c 、a d o b 和纤维蛋白原含量升高和h d l c 含量降低与无颈a s 和i c v d 组有显著差异f p 0 0 5 ) ；a s 合并i c v d 组血浆t c 和h c y 水平比单纯i c v d 组升高( p o 。0 5 ) 。 表1 6 ：无颈a s 和i c v d 组、单纯i c v d 组、单纯颈a s 组和颈a s 合并i c v d 组生化指标的比较( z s ) 变量无颈a s 和l c v d 单纯i c v d 组单纯颈a s 组颈a s 合并i c v d 组( 4 l 例1 ( 5 7 例)( 7 例)组( 8 7 例) t c “n m 0 1 l 145 8 09 6 48 0 o9 95 2 5 1 9 2 54 l 1 一0 4 + t g ( m m o l i 。) 16 6 i0 81 7 8 0 9 6 19 6 l5 821 6 l5 0 h d l c ( m m 0 1 l 1 13 5 o4 412 3 o 2 7 14 1 06 21 1 3 0 2 5 l d l c n n m 。l ，l 1 21 7 o 6 322 3 o6 8 23 7 1 0 42 - 5 0 06 0 + a p o a l ( l ) 1 1 4 o2 2 i1 8 o 2 61 0 5 o2 2 1 l o o2 6 a p o b ( 毋l ) o9 7 o2 6 o9 9 02 8 l1 5 o4 7 11 1 o2 4 + h c y ( um 。l ，l ) l l9 6 87 51 8 0 2 1 22 5 + 1 9 一l o 43 3 +2 34 0 93 2 4 # 叶酸( ug ，l ) 84 9 4 0 9 66 3 30 167 l 34 4 57 2 4 0 5 t _ p a f i u l 1 2 4 o + 5 9 i2 5 06 91 1 9 o 5 4 09 9 06 2 p a i 1 f l u l 26 5 1 3 327 7 11 5 33 7 1 4 831 0 l1 5 d 二：聚体( u n n ) 20 2 1 5 11 7 0 12 3 28 7 1 8 422 4 16 3 堑堡堡鱼堕! 竺g ! ! 1 21 1 1 ：兰主竺! ! ! ! ! ：塑圭! ! ：! ! ! ! ! ：! ! 圭! ! ：! ! ! ! ! ：! 型兰堕翌一 十：与无颈a s 和i c v d 组相比，p o 0 5 ；# ：与单纯i c v d 组相比，p 0 0 5 ) ；a si 级 组患者的血浆t c 、a p o b 、h c y 和纤维蛋白原水平显著高于对照组( p 0 0 5 ) 。 1 5 解放军军医进修学院博士研究生毕业论文 第一部分 表1 - 7 ：不同程度颈动脉狭窄生化指标的比较( ；s ) + ：与对照组相比，p o0 5 讨论 目前对a s 的检测手段较多，包括数字减影血管造影( d i g i t a l s u b 仃a c t i o n a n g i o g r a p hy d s a ) 、核磁共振血管造影( r n a g n e t i cr e s o n a n c ea n g i o g r a p h y m r a ) 和计算机断层血管造影( c o m p u t e r i z e dt o m o 笋叩h i ca j l g i o g r a p h y ，c t a ) 等，它们均能精确检测a s 的程度且不受检查部位的限制，但也存在有创性、 操作繁琐、经费高等缺陷。血管超声具有操作简便、无创性、价格低廉等优 势，而且目前高分辨率血管超声能够较准确测定血管病变。因此本研究主要 采用b 超来评估颈a s 程度。 1 纤溶因子与颈a s 纤溶系统主要包括纤溶酶原、t p a 和p a i 一1 三种成分，纤溶酶原在t - p a 的作用下可转变为纤溶酶，纤溶酶能使纤维蛋白原、纤维蛋白单体和交联纤 维蛋白降解为多种纤维蛋白降解产物。在正常血管中，t p a 和p a i 1 由血管 内皮细胞产生，而a s 血管内皮细胞、平滑肌细胞和单核一巨噬细胞均能表达 1 6 解放军军医进修学院博士研究生毕业论文 第一部分 t p a 和p _ a i l 。血浆中t p a 的含量升高提示纤溶活性降低，而t - p a 活性升高 提示纤溶活性增加，血浆中p a i 一1 抗原含量和活性的增加均提示机体纤溶活 性的降低【0 j 。 本研究结果单变量分析显示颈a s 组患者血浆中t p a 活性较对照组患者 低，p a l 一1 活性较对照组高，提示相对于对照组，颈a s 组患者存在纤溶活 性的异常，主要表现为纤溶活性的降低。虽然与无颈a s 和i c v d 组相比， 单纯颈a s 组患者血浆纤溶活性变化未达到统计学差异，但也有所降低。多 元统计分析进一步表明纤溶活性异常与颈a s 相关，t p a 活性降低、p a i ，l 活性升高可能是颈a s 的独立危险因素。我们试图进一步探讨纤溶活性与颈 动脉粥样硬化程度的相关性，但没有发现纤溶活性随颈动脉狭窄加重而有降 低的趋势，这恐怕主要与中、重度颈动脉狭窄病例很少有关。以往已有不少 关于纤溶系统与a s 关系的报道，但研究结果存在分歧。s a l o m a a 等陋j 在研究 中发现相对于无颈a s 对照人群，颈a s 患者血浆中t p a 、p a i - 1 和d 一二聚 体抗原水平是增加的，但在调整了a s 传统危险因素如年龄、性别、吸烟、 高血压、糖尿病、高胆固醇、高甘油三酯等的影响之后，两组之间的差异就 消失。l e e 等7 1 在一项动脉疾病研究中表明无论是单变量分析还是多变量分 析都没有发现t p a 及d 二聚体含量与颈动脉i m t 之间的相关性。提示颈 a s 组t p a 、p a i 一1 和d 二聚体抗原水平升高是传统危险因素致a s 的后果 传统危险因素可能通过影响机体纤溶活性损伤血管，从而导致a s ，或者是 传统危险因素损伤血管而引起的继发的纤溶活性异常。但也有不少学者在研 究中发现p a i i 与冠心病及a s 的相关性。有人研究了4 0 名a s 闭塞性疾病 和4 0 名糖尿病大动脉病变患者及3 0 名对照者纤溶活性的变化。结果显示相 对于对照组，a s 闭塞性疾病组和糖尿病大动脉病变组患者t p a 、p a i 一1 、纤 维蛋白原含量均明显升高嘲。一项前瞻性调查研究也表明心肌梗死复发患者 在复发前血浆中的纤维蛋白原、t - p a 抗原和p a j - 1 活性较无心肌梗死复发患 1 7 解放军军医进修学院博士研究生毕业论文 第一部分 者及健康对照人群高，首次心肌梗死患者在发病前的上述纤溶因子亦较健康 对照人群高，提示纤溶活性降低可能是心脑血管病和a s 的危险因子，还可 以预测急性心肌梗死的发作和复发【9 】。为进一步精确研究纤溶活性与冠状a s 的关系n e w b y 等采用血管内超声直接测量冠状动脉斑块大小和心脏导管采 集冠状动脉窦局部的血样行纤溶因子等生化指标检测，并应用血管舒张药硝 普钠注射于冠状动脉，观察药物注射后局部纤溶活性的变化，结果显示；冠 状动脉处c - p a 和p a i 一1 含量与冠状动脉斑块大小呈正相关，“a 活性与斑块 大小呈负相关。在冠状动脉注射硝普钠后，局部t p a 活性增加与冠状动脉病 变程度呈负相关，但局部p a i l 含量在用药前后无明显变化。该研究在活体 内证实了冠状a s 局部纤溶活性的减低。一些分子生物学研究也显示a s 病 变局部纤溶活性的减低，s c l n e i d e n l l a l l 等【l l 】应用n o n h e m 杂交和原位杂交技 术检测1 1 个严重a s 和5 个相对正常动脉p a j 一1 信使核糖核酸( m e s s e n g e r r i b o n u c l e i ca c nn 1 r n a ) 表达情况，结果显示：相对于正常动脉，严重粥样硬 化动脉p a i 一1 m r n a 表达量明显增加。且p a i _ 1 m r n a 表达量的多少与粥样 硬化的严重程度呈正相关。原位杂交显示相对正常动脉p a i l n l r n a 表达主 要分布在内皮细胞，在严重的粥样硬化血管，p a i 一1 m r n a 阳性表达主要分 布在增厚的内膜和外膜小血管的内皮。在斑块基底部和周边有许多成团的 p a i 一1 m r n a 表达明显的阳性细胞，在斑块坏死物和纤维中也有少数散在的 阳性细胞。p a d r 6 等坨1 进一步证实相对于正常动脉和斑块附近正常区域，粥 样斑块中p a i 1 不仅含量明显增加，其活性也明显增加，远超过t p a 的活性。 我们在颈动脉粥样斑块的免疫组化和原位杂交结果亦显示颈动脉斑块局部 p a i 1 表达是增加的，与s c h n e i d e r m a n 、p a d r 6 等人的研究结果一致。但也有 研究显示虽然a s 病变内p a i 1 的含量是增加的，但大多数是以无活性形式 存在的。s a l a m e 等采用原位杂交和免疫组化定位t p a 、u p a 、p a i 一1 和 u p a r m r n a 和抗原在粥样硬化病变中的分布，免疫分析法和免疫活性分析 1 8 解放军军医进修学院博士研究生毕业论文 第一部分 法分别测定t p a 、u p a 和p a j 一1 抗原活性和含量，定量r t p c r 法定量分析 p a i 一1 和u - p a m r n a 含量。结果表明：相对于正常动脉，粥样斑块内t - p a 、 u p a 、p a i l 、u - p a r m r n a 和蛋白表达均增加，p a i 1 活性是降低的。他们 认为动脉壁内t p a 活性占优势，而p a i 1 抑制作用减弱可使细胞外基质蛋白 分解增强，有利于t p a 诱导的平滑肌细胞迁移入内膜并增殖，促进a s 。p a d r 6 等在冠状动脉粥样病变中也发现尽管总的p a i l 抗原含量随粥样硬化病变程 度加重而稳步增加，但没有检测到p a i 。l 抗原活性。在严重粥样硬化病变中， 游离p _ a i l 水平和t 一刚p = a i 。l 复合物均明显增加，但游离p m 1 水平是 t 刚p a i l 复合物中p a l 一1 水平的2 3 倍。上述结果提示严重病变中p ：a i 一