（化学工程专业论文）头孢菌素中间体thz合成工艺的研究.pdf

国内图书分类号： 国际图书分类号： 工程硕士学位论文 头孢菌素中间体t h z 合成工艺的研究 硕士研究生： 导师： 副导师： 申请学位级别： 学科、专业： 所在单位： 答辩日期： 授予学位单位： 李辉志 傅德才教授 郑舜卿高工 工程硕士 化学工程 河北金通医药公司 2 0 0 8 年1 2 月 河北科技大学 1 l i c l a s s i f i e di n d e x ： u d c ： d i s s e r t a t i o nf o r t h em a s t e rd e g r e ei ne n g i n e e r i n g s t u d yo nt h ep r o c e s so f c e p h a l os p o r i ni n t e r m e d i a t et h z c a n d i d a t e ： s u p e r v i s o r ： l ih u i z h i p r o f f ud e c a i a c a d e m i cd e g r e ea p p l i e df o r ：m a s t e ro f e n g i n e e r i n g s p e c i a l i t y ： d a t eo fs u b m i s s i o n ： d a t eo f0 r a ie x a m i n a t i o n ： u n i v e r s i t y ： c h e m i c a le n g i n e e r i n g d e c e m b e r ，2 0 0 8 d e c e m b e r ，2 0 0 8 h e b e iu n i v e r s i t yo fs c i e n c ea n d t e c h n o l o g y i 摘要 摘要 头孢唑肟和头孢克洛分别是重要的第三代和第二代头孢类抗生素，对大多数革 兰氏阴性菌和阳性菌有良好的抗菌活性，目前我国主要依靠进口头孢唑肟和头孢克 洛来满足国内临床需要。 头孢唑肟和头孢克洛所需药物中间体( 2 r ) 2 r o p , s r ) 3 苄基一7 一酮- 4 - 硫一2 ，6 二氮 杂双环 3 ，2 ，o 庚烷2 烯6 基 3 甲基3 丁烯酸二苯基甲酯( 简称t h z ) 的化学合 成路线比较简单，但合成过程中一些步骤操作条件不易控制，收率较低，生产成本 较高，目前国内很少有企业进行t h z 的工业化生产。因此，探索合适的合成路线， 优化工艺条件生产t h z 具有重要价值。 通过大量文献调研，综述了合成t h z 的不同方法，确立了本文的合成路线t 以 青霉素g 钾盐( p g k ) 为原料，首先和二苯甲醇进行酯化反应，生成青霉素二苯基 甲酯，然后在过氧乙酸的存在下进行氧化反应，生成青霉素亚砜二苯甲酯( g e s ) ， 最后与亚磷酸三甲酯进行缩合重排反应，生成目标产物t h z 。 本文首先研究了g e s 的收率随酯化反应物料配比、反应温度的变化曲线，找到 了最佳反应条件，发现在5 1 0 ，p g k ：二苯甲醇：甲磺酰氯= 1 ：1 1 5 ：1 2 ( 摩尔 比) 的条件下收率高，质量好，成本低。 酯化产物不经分离直接进行下一步氧化反应，经洗涤、减压蒸馏、重结晶、过 滤和真空干燥得到青霉素亚砜二苯甲酯( g e s ) 。研究了g e s 的收率随氧化反应物料 配比、反应温度和p h 值的变化曲线，发现在0 - 5 ，p g k ：过氧乙酸= 1 ：1 6 5 ( 摩 尔比) ，p h = 4 - 一5 的条件下收率最高可达9 3 ，纯度( h p l c ) 为9 8 9 6 以上，温度过低、 p h 值过高会使收率降低，温度过高、p h 值过低会使g e s 质量下降。g e s 经熔点、 i r 及1 h - n m r 表征，实测值均与文献值吻合，熔点实测值为1 4 2 - 1 4 4 。 g e s 在甲苯中与亚磷酸三甲酯进行缩合重排反应，再经减压浓缩和重结晶得到 目标产物( t h z ) ，研究了重排反应的收率随物料配比、反应时间的变化曲线以及溶 剂甲苯的套用方法，发现在1 0 1 1 0 5 ，g e s ：亚磷酸三甲酯= 1 ：1 4 ( 摩尔比) ， 反应时间6 小时的条件下收率最高可达8 7 ，纯度( h p l c ) 为9 9 以上。所得t h z 进 行了熔点、瓜及1 h - n m r 表征，实测值均与文献值吻合，熔点实测值为8 8 9 2 。 本文以青霉素g 钾盐( p g k ) 为原料，经3 步化学转化，得到了目标产物t h z ， 纯度( h p l c ) 为9 9 9 6 以上，总收率8 0 9 1 。对酯化和氧化步骤的反应条件进行了优化， 降低了原材料消耗，提高了收率，并对缩合重排反应的溶剂套用进行了研究，使得 本合成路线具备了工业化生产的条件。 河北科技大学工程硕士学位论文 关键词青霉素g 钾盐；头孢菌素；t h z ；酯化；氧化；重排 l i a b s t r a c t a b s t r a c t c e f t i z o x i m ei s t h e “r d g e n e r a t i o n c e p h a l o s p o r i n a n dc e f a c l o r i st h e s e c o n d g e n e r a t i o nc e p h a l o s i ) o r i n ，b o t ho fw h i c hh a v ep o e mb i o l o g i c a la c t i v i t ya g a i n s t m a n ym i c r o b e so fb o t hg r a m - p o s i t i v eb a c t e r i aa n dg r a m - n e g a t i v eb a c t e r i a h o w e v e r , c h i n e s ec o m p a n yh a sn o ts u c c c s s f u u yp r o d u c e dt h e s ev a l u a b l ea n t i b i o t i c ss of a r d i p h e n y l m e t h y l ( 2 r ) 2 ( 1 l l 5 r ) 3 b e n z y l 一7 0 x o - 4 吐l i a - 2 ，6 一d i a z a b i c y c l o 3 , 2 ，0 h c p - - 2 e n 6 - y 1 - 3 - m e t h y l - 3 - b u t e n o a t e ( t h z ) i st h ek e yi n t e r m e d i a t et oc e f t i z o x i m ea n d c e f a c l o r a tp r e s e n tt h e r ei sn ol a r g e s c a l ep r o d u c t i o no ft h zi nc h i n a n l er e a s o nm i g h t b ep a r t i a l l yd u et ol o wy i e l da n de x p e n s i v ec o s t sf o ra l lk n o w ns y n t h e t i cs c h e m e s t h e r e f o r e ，i ti si m p e r a t i v et or e s e a r c he f f e c t i v es y n t h e t i cs c h e m e sa n do p t i m i z ep r o c e s so f z t od e v e l o pa ne f f i c i e n tr o u t et ot h z ，a l lk n o w nm e t h o d sf o rt h i sc o m p o u n dw e r e c o l l e c t e da n dt h o r o u g h l yc o m p a r e d i tw a sp r o p o s e da sf o l l o w 、析n lt h er e a r r a n g e m e n t r e a c t i o na st h ek e ys t e p ：t a k et h ep e n i c i l l i ng p o t a s s i u ms a l t ( p g k ) a sar a wm a t e r i a l ， f i r s tc a r r i e so nt h ee s t e r i f i c a t i o nw i t l lt h ed i p h e n y l c a b i n o l ，t h ep r o d u c t i o np e n i c i l l i n d i p h e n y lm e t h y le s t e r , t h e ne a l t i e so nt h eo x i d i z i n gr e a c t i o nu n d e rt h e e x i s t e n c eo f p e r a c e t i ca c i d ，t h ep r o d u c t i o np e n i c i l l i ns u l p h o x i d ed i p h e n y lm e t h y le s t e r ( o e s ) ，f i n a l l y c a r r i e so nt h er e a r r a n g e m e n tr e a c t i o nw i t ht h et r i m e t h y lp h o s p h i t e ，o b t a i nt h et a r g e t p r o d u c tt h z s t u d i e do nt h ec h a n g eo fy i e l do fg e sa l o n g 、i 吐lt h em a t e r i a lp r o p o r t i o na n dt h e r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，h a sf o u n dt h eo p t i m u mc o n d i t i o n s ，d i s c o v e r e di nc o n d i t i o no f 肛5 ，p g k ：d i p h e n e y l c a b i n o l ：m e t h a n e s u l p h o n y lc h l o r i d e = 1 ：1 15 ：1 2 ( m o l a rr a t i o ) a c h i e v e sh i g hy i e l da n dp u r i t y n l ee s t e r i f i c a t i o np r o d j d c tc a r r yo nt h en e x ts t e po x i d a t i o nd i r e c t l y ，t h e np r o d u c tw a s w a s h e d , r i e d u o e dp r e s s u r ed i s t i l l a t i o n , r e e r y s t a l l i z a t i o n , v a c u u mf i l t r a t i o na n dv a c u u m d r y i n g ，t h es - o x i d ec o m p o u n d ( g e s ) w a so b t a i n e d s t u d i e do nt h ec h a n g eo fy i e l do ft h e g e sa l o n g 谢t ht h em a t e r i a lp r o p o r t i o n , t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dp hv a l u e ， d i s c o v e r e di nc o n d i t i o n so f0 5 ，p h = 4 5 ，p g k ：p e r a c e t i ca c i d = l ：1 6 5 ( m o l a rr a t i o ) a c h i e v et h eh i g h e s tt o t a ly i e l d9 3 ，h i g h e rt e m p e r a t u r ea n dl o w e rp hv a l u ew i l lc a u s et h e r e d u c t i o no ft h ep r o d u c t i o nq u a l i t y ，b u tl o w e rt e m p e r a t u r ea n dh i g h e rp hv a l u ew i l lc a u s e t h er e d u c t i o no ft h ep r o d u c t i o ny i e l d t h ep u r i t y ( h p l c ) o ft h es o x i d ec o m p o u n d ( g e s ) o b t a i n e dt h r o u g ht h eo x i d a t i o ni sa b o v e9 8 ，t h e ng e sw a sc h a r a c t e r i z e db ym e l t i n g i i i 河北科技大学工程硕士学位论文 p o 血，i ra n d1h - n m r ，a n dt h er e s u l t sa g r e ew i t ht h el i t e r a t u r ev a l u e t h em e l t i n gp o i n t i s1 4 2 - 1 4 4 耶1 es - 0 】【i d ee o m p o u n d ( g e s ) c a r r i e so nt h er e a r r a n g e m e n tr e a c t i o ni nt h et o l u e n e w i t ht h et r i r n e t h y lp h o s p h a t e ，t h e nt h et a r g e tp r o d u c t ( t h z ) w a so b t a i n e dt h r o u g hr e d u c e d p r e s s u r ec o n c e n t r a t i o na n dr e c r y s t a l l i z a t i o n , s t u d i e do nt h ec h a n g eo fy i e l do ft h e r e a r r a n g e m e mr e a c t i o na l o n gw i t ht h ep r o p o r t i o no fm a t e r i a la n dt h er e a c t i o nt i m ea sw e l l a st h er e c l a i mp r o c e s st ot h er e s o l v e n to ft o l u e n e r e s u l t ss h o w e dt h a tw h e nt e m p e r a t u r ei s 1 0 1 1 0 5 c ，g e s ：t r i m e t h y lp h o s p h i t e = 1 ：1 4 ( m o l a rr a t i o ) a n dt h er e a c t i o nt i m ei s6 h o u r s ，t h eh i g h e s ty i e l dr e a c h8 7 ，p u r i t y ( h p l c ) o ft h zi sa b o v e9 9 f i n a l l y ，t h z w a sc h a r a c t e r i z e db ym e l t i n gp o 缸，i ra n d1h - n m r ，a n dt h er e s u l t sa g r e ew i mt h e l i t e r a t u r ev a l u e 1 1 1 em e l t i n gp o 缸i s8 8 - 9 2 c 眦sa r t i c l et a k et h ep e n i c i l l i ng p o t a s s i u ms a l t ( p o k ) 嬲ar a wm a t e r i a l ，a f t e r3s t e p c h e m i c a lc o n v e r s i o n s ，o b t a i n e dt a r g e tp r o d u c tt h z ，p u r i t y ( i - ：i p l c ) i sa b o v e9 9 ，g r o s s y i e l di s8 0 91 h a sc a r r i e d o nt h eo p t i m i z a u o nt or e a c t i o ne o n d i t i o mo ft h ee s t e r i f i c a t i o n a n do x i d a t i o ns t e p s ，r e d u c e dl a wm a t e r i a lc o n s u m p t i o n , e n h a n c e dp r o d u c ty i e l d ，a n dt h e r e c l a i mp r o c e s st ot h er e s o l v e n to f r e a r r a n g e m e n tr e a c t i o nh a sb e e nr e s e a r c h e d ，s ot h a tt h e p r e p a r a t i o np r o c e d u r ec a n m e e tt h ei n d u s t r i a l - r e q u i r e m e n t k e yw o r d sp o t a s s i u mp e n i c i l l i ng ；c e p h a ! o s p o r i n ；n z ；e s t e r i f i c a t i o n ；o x i d a t i o n ； r e a r r a n g e m e n tr e a c t i o n i v 目录 目录 摘要：i a b s t r a c t j ；】i 第1 章绪论：1 1 1概j 苤1 1 21 3 内酰胺类抗生素2 1 2 1 b 内酰胺类抗生素的结构特点一2 1 2 2 1 3 内酰胺类抗生素的作用机理和耐药性3 1 3 头孢菌素3 1 - 3 1 头孢菌素的发展历史3 1 3 2 头孢菌素的研究发展现状4 1 3 3头孢菌素的展望5 1 3 4 头孢菌素类药物的构效关系6 第2 章选题及合成路线设计8 2 1 选题的意义8 2 2 合成路线设计1o 2 2 1青霉素亚砜二苯甲酯( g e s ) 的合成路线设计1 0 2 2 2目标产物( t h z ) 的合成路线设计。1 2 第3 章青霉素亚砜二苯甲酯的合成工艺研究15 3 1实验部分1 6 3 1 1 主要实验仪器与试剂1 6 3 1 2 实验过程1 6 3 2 实验结果与讨论17 3 2 1酯化反应投料比例对g e s 收率的影响。1 7 3 2 2 酯化反应温度对g e s 收率的影响1 8 3 2 3 酯化溶剂对g e s 收率的影响1 8 3 2 4 氧化反应过氧乙酸投入量对g e s 收率和纯度的影响1 8 3 2 5 氧化反应温度对g e s 收率的影响1 9 3 2 6 氧化反应p h 值对g e s 收率的影响2 0 3 3 g e s 性质的表征2 0 3 3 1 熔点的测定2 0 3 3 2 液相含量的测定2 0 v 河北科技大学工程硕士学位论文 ； 3 3 3 红外光谱( 承) 的分析o 。2 1 3 3 4 核磁共振谱( 1 h - n m r ) 的分析2 1 3 4 小结2 1 第4 章t h z 的合成工艺研究o 2 2 4 1 实验部分一2 2 4 1 1 主要实验仪器与试剂：2 2 4 1 2 实验过程2 2 4 2 实验结果与讨论2 3 4 2 1亚磷酸三甲酯用量对t h z 收率的影响2 3 4 2 2 反应时间对t h z 收率的影响。2 3 4 2 3 操作条件对n 挖收率的影响2 4 4 2 4 溶剂质量对t h z 收率的影响2 4 4 2 5 回收溶剂的检测和处理方法2 4 4 31 l z 性质的表征2 5 4 3 1 熔点的测定2 5 4 3 2 液相含量的测定2 5 4 3 3 红外光谱( m ) 的分析2 5 4 3 4 核磁共振谱( 1 h - n m r ) 的分析2 5 4 4 d 、结j 。2 6 结论2 7 p 付录：2 8 附录ag e s 的高效液相色谱图j 2 8 附录bt h z 的高效液相色谱图2 9 附录cg e s 的红外光谱( 墩) 图：3 0 附录dt h z 的红外光谱( u 图3 l 附录e g e s 的核磁共振谱( 1 h - n m r ) 图：3 2 附录ft h z 的核磁共振谱( 1 h - n m r ) 匿 3 3 参考文献3 4 致谢i 。3 6 个人简历。3 7 v i 第1 章绪论 第1 章绪论 1 1 概述 抗生素是指在低浓度下对各种病原微生物有选择性的杀灭或抑制作用而对宿主 不产生严重毒性的药物。这些病原微生物包括：金球菌、流血性链球菌、肺炎球菌、 白喉杆菌、破伤风杆菌等。这些病原菌可引起败血症、脑膜炎、伤寒、菌痢、心内 膜炎等多种疾病。抗生素的作用除抗细菌感染外，还具有抗肿瘤、抗立克次体、抗 病毒及免疫抑制和刺激植物生长等作用。 目前所用的抗生素大多数是从微生物培养液中提取的，有些抗生素已能人工合 成。抗生素的种类繁多，病原菌对抗生素有不同的敏感性，因此它们对微生物的作 用机制也各不相同，有些抑制蛋白质的合成，有些抑制核酸的合成，有些则抑制细 胞壁的合成。 抗生素虽然能有效地防治人类的疾病，但在临床使用上还存在着微生物对抗生 素的耐药性问题以及有些用药者对抗生素产生过敏反应的问题。近年来，由于细菌 对抗生素耐药性的增加，特别是耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌的耐药性己成为 当代临床急待解决的问题。 抗生素 喹诺 i 其他类8 内酰胺类大环内酯类四环类氨基糖苷类 iii - 素青霉素类头孢菌素类 非典型b 内酰胺类 图1 - 1 抗生素的分类 f i g u r o l - i t h ec l a s so f a n t i b i o t i c s 1 9 4 1 年青霉素g 开始广泛应用于临床，揭开了抗生素研究的序幕。自1 9 4 9 年 河北科技大学工程硕士学位论文 首次完成对氯霉素的全合成开始，新的全合成、半合成的抗生素被陆续推上临床。 目前，抗生素已经成为临床使用的一类重要的化学药品，在抗感染药物中用量居首 位，新品种的开发愈益受到人们的重视，9 0 年代上市的头孢菌素类抗生素就有1 4 种。 按照其化学结构，可以将抗生素分为五类，如图1 1 。我们主要研究的是1 3 内酰胺 类抗生素。 1 2 1 3 一内酰胺类抗生素 1 2 11 3 一内酰胺类抗生素的结构特点 1 3 内酰胺类抗生素是指分子结构中具有1 3 内酰胺环结构的抗生素，包括青霉素 类( p e n i e i l l i n s ) 、头孢菌素类( e c p h a l o s p o r i n s ) 、非典型b 内酰胺类抗生素，如碳青 霉烯类( e a r b a p e n e m s ) 、头霉素类( o x a c e p h e m s ) 及单环1 3 内酰胺类( m o n o b a c t a m s ) 等。其分子结构如图1 2 所示： c h x 青霉素樊 圈1 2 1 3 - 内酰胺类抗生素 f i g u r c l 2t h eb - l a c t a ma n t i b i o t i c s 1 3 内酰胺类抗生素的化学结构具有以下特点：( 1 ) 分子内都具有一个四元的1 3 内酰胺环。除了单环1 3 内酰胺外，1 3 内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第 二个杂环相稠合。( 2 ) 与n 相邻的c 原子上( 2 位或3 位) 连有一个羧基。( 3 ) b - 内酰 胺环羰基邻位c 原子上有一个酰胺基侧链。( 4 ) 这些稠环化合物均不共平面，在青霉 素类和头孢类中，稠环分别沿n l c 5 轴，或n l c 6 轴折叠。( 5 ) 抗生素母核上均有 手性碳原子，其绝对构型青霉素为：2 s 、5 r 、6 r ，头孢菌素为：6 r 、7 r 。 其中，头孢菌素类和青霉素类是目前临床应用最为广泛的抗生素，碳青霉烯类 和单环6 内酰胺类抗生素由于分别具有突出的广谱抗菌作用、无过敏反应和耐酶特 性，对某些耐药、重症感染的治疗有重大意义。 2 第1 章绪论 1 2 21 3 一内酰胺类抗生素的作用机理及耐药性 一、作用机理： 1 3 内酰胺类抗生素通过抑制粘肽转肽酶( p e p t i d o g l y e i n t r a n s p e p t i d a s e ) ，使n 一 乙酰葡萄糖胺和n - 一乙酰壁氨酸交替组成的线状聚糖链短肽，不能在粘肽转肽酶的 催化作用下进行转肽反应，转变成交链结构，从而阻止细菌细胞壁的形成，导致细 胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌，造成细菌死亡。由于哺乳动物和 人体细胞没有细胞壁，药物对组织细胞不起作用，具有很大的选择性。 二、耐药性： 细菌的耐药机制有两种：1 、某些耐药的细菌能产生一种1 3 内酰胺酶( 1 3 1 a e t a m a s e ) ，这些酶能使1 3 内酰胺环开环降解，失去抗菌活性。2 、青霉素结合蛋白 ( p b p s ) 介导的细菌对1 3 内酰胺类抗生素的耐药性与p b p s 的改变有关，细菌改变 抗生素的作用靶点，可能是必要的p b p s 含量变化或缺失，或与抗生素的亲和力降低 等均是细菌对1 3 内酰胺类抗生素产生耐药性的主要原因。 1 3头孢菌素 1 3 1头孢菌素的发展历史 头孢菌素( e e p h a l o s p o r i n ) 是人类自1 9 2 9 年英国医生f l e m i n g 偶然发现青霉素 以来找到的又一类1 3 内酰胺类抗生素，天然的头孢菌素有三种，即头孢菌素c 、头 孢菌素n 和头孢菌素p 。1 9 4 5 年b r o t z u 发现了头孢菌素。1 9 5 5 年分离得到了头孢菌 素c 。但直到1 9 6 1 年经深入研究才确定了头孢菌素c 的化学结构，其母核为7 - a c a ， 与1 3 内酰胺环并连的是双氢噻嗪环，具有极大的结构修饰潜力。1 9 6 2 年制得第一个 半合成头孢菌素头孢噻吩，从此开始进入了半合成抗生素时代眩3 。由于青霉素 在使用过程中，逐渐暴露出过敏反应、不稳定性、耐药性以及抗菌谱窄等缺点，对 新型半合成抗生素的研制引起了人们极大的关注，半合成头孢菌素类成为发展最快 的一类抗生素。迄今为止，头孢菌素类抗生素已发展到第四代，上市品种多达5 0 余 种。 。 由于头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐1 3 内酰胺酶、 毒副作用小等特点，目前已成为临床效果好、居世界药市首位的抗生素品种。常用 的头孢菌素类抗生素约有3 0 种，按其发明年代的先后和抗茵性能的不同而分为一、 二、三、四代。 第一代头孢菌素是6 0 年代初上市的。从抗菌性能上来说，主要对革兰阳性球菌， 包括链球菌、产青霉素酶葡萄球菌有很高活性。对肠球菌、脆弱类杆菌、铜绿假单 胞菌、粘质沙雷菌通常无效，但对革兰阴性肠道菌珠如大肠埃希菌、克雷白菌属、 变形杆菌通常敏感。但缺点是不耐1 3 内酰胺酶。常用的品种有：头孢噻吩( 先锋 河北科技大学工程硕士学位论文 i ，c e f a l o t h i n ) ，头孢噻啶( 先锋i i ，c e f a l o r i d i n e ) ，头孢来星( 先锋i i i ，e e f a l o g l y c i n ) ， 头孢唑啉( 先锋v ，c e f a z o l i n ) ，头孢匹啉( 先锋，e e p h a p i r i n ) ；头孢氨苄( 先锋， c e f a l e x i n ) ，头孢拉定( 先锋，c e f r a d i n e ) ，头孢羟氨苄( c e f a d r o x i l ) ，头孢替唑( c e f t e z o l e ) ， 头孢乙腈( 先锋v i i ，c e f a c e t r i l e ) ，头孢西酮( c e f a z e d o n e ) ，头孢氮氟( c e f a z a f l u r ) ，头 孢硫脒( c e f a t h i a m i d i n e ) ，头孢曲秦( c e f a t r i z i n e ) ，头孢沙定( c e l 臣o x a d i n e ) 。 第二代头孢菌素的特点是对多数1 3 内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰 氏阴性菌的作用较第一代强，对革兰氏阳性菌的作用较第一代弱。对溶血性流感杆 菌、肠杆菌属、变形杆菌、肺炎杆菌有很好的活性，但对铜绿假单胞菌的抗菌活性 仍差。常用的品种有：头孢丙烯( c e f p r o z i l ) ，头孢呋辛( c e f u r o x i m e ) ，头孢孟多 ( c e f a m a n d o l e ) ，头孢克洛( c e f a c l o r ) ，头孢尼西( c e f o n i c i d ) ，头孢雷特( c e f o r a u i d e ) ， 头孢替安( c e f o t i a r n ) ，头孢呋辛酯( c e f u r o x i m ea x e d ) ，氯碳头孢( 1 0 r a c a b e f ) 。 第三代头孢菌素对1 3 内酰胺酶更稳定，抗菌谱更广，对绝大多数革兰氏阴性菌 有强大杀菌作用，包括对铜绿假单胞菌，沙雷氏菌和脆弱拟杆菌均有一定活性。穿 透脑脊液的活力增高，已成为治疗细菌性脑膜炎的重要药物，但对革兰氏阳性菌的 活性不如第一代，对肠球菌仍无效。常用品种有：头孢唑肟( c e f l i z o x i m e ) ，头孢布 烯( c e f t i b u t e n ) ，头孢噻肟( c e f o t a x i m e ) ，头孢曲松( c e f t r i a x o n e ) ，头孢甲肟( c e f m e n o x i m e ) ， 头孢地嗪( c e f o d i z i m e ) ，头孢哌酮( c e f o p e r a z o n e ) ，头孢他美酯( c e f e t a m e tp i v o x i l ) ， 头孢克肟( c e f i x i m e ) ，头孢地尼( c e f d i n i r ) ，头孢磺啶( c e f t a z i d i m e ) ，头孢他啶 ( c e f t a z i d i m e ) ，头孢咪唑( c e f p i m i z o l e ) ，头孢特仑酯( c e f t e r a mp i v o x i l ) 。 第四代头孢菌素的抗菌谱广，对金葡菌等革兰阳性球菌活性较第三代强，与第 二代头孢相似。对革兰氏阴性菌的作用与第三代头孢相当或更强。对广谱1 3 内酰胺 酶稳定，与酶的亲和性更低，对细菌细胞膜的穿透力更强。主要药物有：头孢吡肟 ( c e f e p i m e ) ，头孢匹罗( c e f p i r o m e ) ，头孢克定( c e f c l i d i n ) ，头孢噻利( c e f o s e l i s ) ， 头孢唑南( c e f u z o n a m ) 。 1 3 2 头孢菌素的研究发展现状 临床上广泛使用的1 3 内酰胺类抗生素绝大多数是通过分离得到天然的先导化合 物，然后对其进行化学修饰、化学转化来制取的；还有一部分是通过全合成的途径 来生产的。1 9 6 6 年著名化学家w o o d w a r d 首次在实验室全合成了头孢菌素c 和先锋 霉素1 号e 3 3 0 迄今为止，合成的少数几个头孢菌素结构简单，产率较低，不适于大 规模生产。由于青霉素的生产水平高，生产能力大，因此将廉价的青霉素转化为更 具重要价值的头孢菌素类药物己成为人们普遍关注的研究课题。 目前临床上应用的头孢菌素类抗生素全部由半合成法制备，即对一些由微生物 产生的抗生素进行改造，采用酰氯或酸酐和头孢母核发生酰化反应制备出活性更高 的化合物。这些化合物虽然多种多样，但基本分为两大类：一类是7 - a d c a 系列衍 4 第1 章绪论 生物，另一类是7 - a c a 系列衍生物及其c 3 和c 7 功能化系列衍生物，其中包括各 种新型的头孢母核如7 - a n c a 、7 一a c c a 等。 国外头孢菌素的研究近几年有所减缓：一、上市的品种明显减少，1 9 9 1 年至2 0 0 0 年共首次上市新产品1 2 种，其中1 9 9 1 至1 9 9 5 年间上市了1 0 种，1 9 9 6 年以后仅上 市2 种。二、临床研究开发的品种明显减少，1 9 9 3 年在临床试验的品种有1 8 种，而 2 0 0 0 年仅有4 种o 。 近年来世界抗生素市场的平均年增长率约为8 ，世界抗感染药物市场销售额为 4 0 0 亿美元，约占全球治疗性药物市场的1 0 。头孢菌素类在世界抗感染药物市场中 占较大比重，目前其销售额约占抗感染药销售额的4 0 ，有的国家如美国头孢菌素 的销售额占抗感染药销售额的4 5 。据预测，世界头孢菌素需求量将稳步上升。其 中头孢克洛在2 0 0 5 - - 2 0 1 0 年年均产量增长预测为2 。 我国头孢菌素的发展起步较晚，由于受母核中间体合成技术的限制，长期以来 一直进口7 - a c a 或原料药来满足国内市场需求。目前国内已有1 5 种头孢原料药实 现国产化，头孢类原料药生产企业有3 1 家。但从7 - a n c a 、g c l e 等新型母核制备 各类头孢菌素抗生素的工艺技术在国内尚属起步，与国外技术相比仍有较大差距。 如头孢唑肟母核中间体7 a n c a 和头孢克洛母核中间体7 - a c c a ，由于生产技术难 度大其原料药少有生产，急需进口，目前只有浙江天台药业有限公司等厂家进行小 量生产。据有关资料统计，2 0 0 7 年一季度国内头孢克洛原料药的进口数量及金额分。 别为1 2 7 吨和5 3 6 万美元，同比增长率分别达到1 2 5 3 9 和8 6 1 2 ，增长率位列头 孢类抗生素首位。可以预见，随着国内b 内酰胺类抗生素产品结构的不断更新，以 及国内7 - a n c a 、g c l e 等母核的规模化生产，国内头孢菌素生产规模也将逐年扩大， 减缓随着市场需求量的不断增大头孢类药物的进口增长趋势。 1 3 3 头孢菌素的展望 目前头孢菌素已发展到第四代，已上市品种5 6 种，其中注射剂3 6 种，口服制 剂1 8 种，还有2 种既可以口服也可注射巧 ，为人类治疗各种病原菌引起的感染起着 极为重要的作用。但是发展到今天，较好的第四代头孢菌素也还不够理想，加之细 菌耐药性不断发展，除了研究开发对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有活性的广谱强效 或窄谱特效的头孢菌素外，还应加强对耐药菌有效的头孢菌素的研究。因此当前头 孢类抗生素的研究主要集中在两个方面：一、发展广谱、高效、耐酸、耐酶的品种， 增强抗革兰阳性菌，特别是抗耐药菌的活性，增强抗绿脓杆菌和其他难控制菌的活 性，方法有对头孢菌素母核的改造、对7 位侧链的改造和对3 位侧链的改造。例如 对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有良好活性的新头孢菌素有头孢丽丁、c p - 6 6 7 9 、 d q 2 5 5 6 、f k 5 1 8 等。二是大力发展开发长效、1 3 服头孢菌素，寻找具有良好口服 吸收性能的化合物。通过对3 位侧链的改造，提高蛋白结合率，使血浆半衰期长而 5 。 河北科技大学工程硕士学位论文 具长效作用；或将2 位羧基制成酯，改善口服吸收，提高生物利用度，延长药物作 用时间。 头孢类抗生素作为临床的一线用药，从国内医院用药分析看，我国药品国产化 潜力较大的品种有头孢地嗪、头孢布烯、头孢唑肟及头孢替唑等。总之，随着我国 人民生活水平的不断提高，对医药产品的需求也会越来越强烈，所以我国的头孢菌 素市场潜力巨大，具有十分广阔的发展前景。 1 3 4 头孢菌素类药物的构效关系 头孢菌素类的母核结构如图1 3 所示。 r c o h n c o o h 豳1 3 头孢蔺索母核结构 f i g u r e l - 3t h es t r u c t u r eo f p a r o n tn u c l e u so f c c p h a l o s p o r i n s 大量研究结果表明：头孢菌素生物活性和c 3 ，c 7 部位的结构修饰之间存在着 一定的关系。除此之外，环中的硫原子也是可改变部位。因此归纳起来头孢菌素可 供改造的部位有四个，即不酰胺基部分，7 氢原子，环中的硫原子以及3 一位取代基u 6 1 0 。 o 3 位取代基 3 位取代基影响抗生素抗菌效力和药物代谢动力学性质 1 头孢菌素的c